ASCO，25款国产ADC成功“坐上餐桌”

2024-06-06

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ASCO会议抗体药物偶联物临床1期细胞疗法免疫疗法

近年来，政府、企业与资本的三端协同发力之下，中国创新药产业俨然迎来翻天覆地的变化：一方面是越来越多创新药成功出海，并获得FDA批准上市；另一方面则是，新药BD交易数量与金额逐年上涨，交易金额逐渐成为biotech主要的资金来源，更是拓宽了创新药出海之路。毋庸置疑，中国创新药的国际地位正在迅速上升，已接近了爆发的临界点。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，大会在线公布了本届入选的摘要标题，68家本土创新药企业将亮相该国际舞台，将在会上公布他们的重磅在研产品的研究成果，共探国际最前沿的临床肿瘤学科研成就。数据上来看，本届ASCO大会，国内创新药的报告数量相较之前有着明显上涨，仅口头报告数量就同比增长了近100%，达到了40项，再创历史新高，更有超100个创新药的129个适应症临床进展将在大会上以不同的形式亮相！其中，不仅包含多项“首次”公布的国内研究发现和临床试验成果，更在ADC、CAR-T等前沿领域中大放异彩。数据来源：公开数据整理 ADC 国内创新药主战场据ASCO大会公布的摘要详情数据显示，在129项待公布国产创新药临床研究中，ADC（包括双抗ADC）是目前国内创新药产业最集中披露的领域，届时将有25款产品的33项相关研究成果公布，其中口头报道有9项，墙报报告有14项，仅发布研究结果也有10项；其次，双抗、单抗与CAR-T（包括异体）也是国内创新药企较集中的领域范围。表1：ASCO大会上的国产ADC 公司 ASCO报告形式药名靶点阶段适应症科伦博泰口头 SKB264 TROP2 III期 TNBC II期 NSCLC 恒瑞医药墙报 SHR-A1912 CD79b I期 B-NHL 仅发布 SHR-A1811 HER2 - 脑转移HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌荣昌生物墙报 RC88 MSLN I/II 期卵巢癌、nsq-NSCLC,宫颈癌口头 RC48 HER2 II期 HER2过表达G/GEJ 仅发布 - HER2阳性MIBC 仅发布 - HER2过表达NMIBC 仅发布 II期 UC 乐普生物口头 MRG004A TF I/II期实体瘤 MRG003 EGFR I/II期 EGFR阳性实体瘤 EGFR阳性实体瘤明慧医药口头 MHB088C B7H3 I/II期实体瘤仅发布 MHB036C TROP2 I/II期实体瘤礼新医药墙报 LM-302 CLDN18.2 I/II期 G/GEJ 仅发布 - CLDN18.2+胆管癌信达生物墙报 IBI343 CLDN18.2 I期胰腺癌和胆道癌 I期胰腺癌输森制药墙报 HS-20093 HS-20093 B7H3 Ia/b期 SCLC 口头 II期 RR骨肉瘤启德医药仅发布 GQ1001 HER2 Ib期 HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌复星医药仅发布 FS-1502 HER2 II期 G/GEJ 复旦张江仅发布 F0024 TROP2 I期实体瘤诗健生物仅发布 ESG401 TROP2 - 一线TNBC 基石药业墙报 CS5001 ROR1 Ia/b期实体瘤和淋巴瘤百力司康墙报 BB-1701 HER2 - HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌百奥泰墙报 BAT8006 FRa I期实体瘤浙江医药口头 ARX788 HER2 II/III期 HER2+乳腺瘤 HER2+乳腺瘤迈威生物口头 9MW2821 Nectin-4 I期实体瘤康宁杰瑞墙报 JSKN003 HER2 I/II 期实体瘤（国内） I期实体瘤（澳大利亚）宜联生物墙报 YL202 HER3 I期 NSCLC、乳腺癌特瑞思墙报 TRS005 CD20 I期 CD20阳性B-NHL 石药集团墙报 SYS6002 Nectin-4 - 尿路上皮癌宫颈癌数据来源：ASCO大会图1：ASCO大会国内新药的药物类型数据来源：ASCO大会官网结合最近一段时间国产ADC领域多项BD交易的集中爆发，足见国内ADC领域在全球创新药产业中的重要地位，并且这个趋势预计还将在未来多年内继续延续。 Claudin18.2 国产ADC的重要发力点从靶点上看，ADC领域的33个适应症下的25款产品中，HER2是目前国内ADC领域最集中的靶点方向，共有7款ADC涉及，荣昌生物与浙江医药的RC48与ARX788将在ASCO大会上进行详细的口头报告；百力司康与康宁杰瑞的BB-1701与JSKN003将以墙报的形式展示；恒瑞医药、启德医药与复星医药的SHR-A1811、GQ1001与FS-1502则仅发布研究结果。其次，TROP2、B7H3、CLDN18.2与Nectin-4等其余几个靶点的涉及项目也不在少数，展现了国内ADC领域百花齐放的重要趋势。图2：ASCO大会国产ADC的靶点趋势数据来源：ASCO大会官网并且，由于不同技术路线，因为机制不同，所针对的主要适应症不同，原则上众多ADC产品间并不完全构成竞争。而随着2024年安斯泰来的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）IgG1单克隆抗体Zolbetuximab获日本厚生劳动省（MHLW）批准，也使得Claudin18.2这个全新的靶点的关注度越来越高。更关键的是，由于Claudin 18.2 在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达到 74.4%，远高于 HER2 的阳性率，因此其被认为是继 HER2 之后胃癌治疗的关键靶点，成为全球药企必争之地。本届ASCO大会上，国内ADC药企针对Claudin 18.2也带来了两款新药的关键数据公布，其分别是礼新医药的LM-302与信达生物的IBI343，前者主要针对胃与胃食管结合部腺癌，后者则是选择了胰腺癌和胆道癌。均为国内，甚至是全球该靶点领域排名居前的产品，值得期待。横向对比信达、礼新、康诺亚与石药四款Claudin18.2 ADC Claudin18.2 ADC的关键性数据，即将在ASCO大会上公布的两款新药，似乎也将给群雄逐鹿的Claudin 18.2江湖带来新的波澜。表2：部分Claudin 18.2 ADC临床数据对比研发企业信达生物礼新 /Turning Point 康诺亚 /阿斯利康石药/ElevationOncology 产品 IBI343 LM-302 CMG901/AZD0901 SYSA1801 A D C 策略 Topi,DAR4 VCMMAE,DAR6 VCMMAE,DAR4 VCMMAE,DAR2 最高研发阶段临床III期临床III期临床III期临床I期时间 ASCO 2024 ASCO 2024 ASCO 2023 ASCO 2023 人数 35 135 113 33 ORR 38.50% 30.60% 33% 47.10% DCR 84.60% 75% 70% 64.70% mPFS - 7.16月 4.8月 - 数据来源：公开资料整理礼新医药-LM-302 LM-302 是目前同类分子中拥有最优潜力的靶向Claudin18.2的ADC产品，于2022年5月5日授权与美国Turning Point （已被美国BMS公司收购）公司，达成总价值11亿美元的License Out交易，拉开了国内Claudin18.2相关生物创新药出海的序幕，目前正在中美澳三地同时开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究； LM-302是由重组人源化抗Claudin18.2 IgG1单克隆抗体（LM-102)、可裂解连接子以及细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，偶联方法仍是传统的巯基与马来酰亚胺的迈克加成反应。在临床前研究中，临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强；体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。其于2021年被FDA授予三项孤儿药资格，并于去年被CDE认定为突破性疗法，此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，有望使其在全球领域的知名度进一步提升。信达生物-IBI343 IBI343作为信达生物首款ADC产品，其采取差异化设计，Glycan介导的顶点偶联，DAR=4，采用高内吞活性的抗体，进行了Fc Silence突变，体内活性比DAR=8的DXd-ADC更强，亲水性更好、PK更好，原则上具有更强的旁观者效应。据信达生物资料显示，IBI343能够展现出潜在比Dxd（DAR8）更强效的抗肿瘤活性，并且在临床前试验中观察到更宽的安全性边际。同时，本届大会上信达生物并未选择Claudin 18.2更集中的胃癌与胃食管癌，而是转而重点针对胰腺癌，由于该领域更迫切的临床需求，更稀少的临床用药，且如DS-8201 DS-8201等老牌ADC的疗效甚微，有望形成更有意义的差异化竞争。图3：IBI343结构图片来源：信达生物并且，信达生物作为CLDN18.2 的坚定布局者，除ADC之外，还涉及双抗，单抗与CAR-T等创新疗法，或许CLDN18.2或将在未来带领信达更上一个台阶。三阴乳腺癌国产ADC的“破局”之路从ASCO大会上国产ADC项目的适应症上看，除实体瘤外集中度较高外，多数ADC管线的适应症由于表达基因的影响，重复性并不高，存在较明显的差异化竞争（如HER2阳性乳腺瘤 HER2阳性乳腺瘤、CLDN18.2阳性胆管癌 CLDN18.2阳性胆管癌等），但若不考虑表达基因的影响，仅按照适应症大类统计，除实体瘤适应症之外，乳腺癌是国内ADC产业相对集中的领域，会上共有7款乳腺癌ADC产品将公布最新研究进度。其次是肺癌、胰腺癌/胆管癌、G/GEJ、淋巴瘤各有4款ADC；膀胱癌与宫颈癌则各有2款；RR骨肉瘤与UC（溃疡性结肠炎）各有1款（如下图）。图4：ASCO大会国产ADC的适应症分布数据来源：ASCO大会官网而从上会的ADC管线临床进度上看，25款产品中的33个适应症下，临床I期的项目最多，占比近30%；临床Ⅲ期的ADC项目最少，仅有科伦博泰的SKB264的TNBC（三阴性乳腺癌）适应症一项，也是所有ADC项目中最值得期待的国产ADC产品。图5：ASCO大会国产ADC的临床阶段分布数据来源：ASCO大会官网科伦博泰-SKB264 此次大会上，科伦博泰 Trop2 ADC新药SKB264的两项临床研究数据将在会上做口头报告。一者，是用于经治局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床OptiTROP-Breast01的最新数据；二者，是SKB264联合KL-A167一线治疗晚期非小细胞肺癌的二期临床OptiTROP-Lung01最新数据。就该ADC产品而言，科伦博泰的SKB264具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具有强效抗肿瘤作用。从三阴乳腺癌适应症来看，科伦博泰的SKB264对比Trodelvy和Dato-DXd（第一三共）的相关数据，取得了更好的缓解率和生存获益数据，虽不是头对头数据，但其治疗潜力无疑巨大，有望让更多患者在治疗中获益。表3 SKB264与部分ADC产品的历史数据横向对比情况（非头对头）产品分类 Trodelvy Dato-DXd SKB264 原研企业吉利德第一三共/阿斯利康科伦博泰/默沙东临床试验 III期（2022 ASCO） I期（SABCS 2023） III期（2024 ASCO）例数 529 44 130 基线接受过紫杉醇和至少2种化疗平均接受过3种以上治疗方案接受过3种以上治疗方案 mPFS 5.6 月 4.4 月 5.7月 ORR 35% 32% 43.80% mOS 12.1 个月 13.5 个月 NR 数据来源：公开数据整理从非小细胞肺癌适应症来看，2022年5月，科伦博泰将SKB264的海外权益以超14亿美元授予默沙东，目前两者各自已围绕SKB264启动了多项临床试验，包括联合PD-1治疗多种实体瘤的试验。而本次ASCO大会上科伦博泰也将SKB264在肺癌领域取得率先突破的希望，寄托给了与自身KL-A167（泰特利单抗注射液）的联用上，以期望在现阶段ADC技术下让更多病人获得前线获益。表4 SKB264 非小细胞肺癌Ⅱ期临床数据分类 1A 1B 入组患者 40 63 中位年龄 63 63 ORR 48.60% 77.60% DCR 94.60% 100% mPFS 15.4个月 nr 6月PFS 69.20% 84.60% 数据来源：公开数据整理小结有目共睹，随着近年来多款国产ADC成功出海，让中国biotech的研发实力得到了国际认可，也让我国biotech不再游走于创新药的边缘，转而与全球制药企业同战线竞争。并且，由于ADC技术的组合创新属性，使得国内各领域的公司与人才得以协同共进，开发出越来越多差异化产品，找到了创新药的重要突破方向。为了能在ADC蓝海市场竞争中取得优势，各大药企前仆后继地亮相于各大全球性会议，目的就是为了展示出目前中国ADC药物研发新高地的情况，使得更多国内药企能借ADC之势在更多技术领域能“坐上餐桌”。国产ADC，或许是目前中国创新药走向世界的“最佳机会”，而ASCO大会上的诸位正是此战毫无疑问的“先锋军”。参考来源： 1.2024 ASCO之ADC药物篇，国产ADC势如破竹，CCMTV肿瘤之音，2024-05-23 2.2024 ASCO：国产明星ADC汇总，医学联络官，2024-05-05 3.SKB264：奏响三阴乳腺癌疗效最强音，医药笔记， 2023-12-07 4.科伦博泰 SKB264 三阴性乳腺癌Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO，慧医养，2024-05-27 5.2024 ASCO| 默沙东/科伦 TROP2 ADC、信达、礼新 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC数据公布，药研网，2024-05-24 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦