Merck Sharp & Dohme Corp.

作者｜大道至简2025年3月默沙东宣布，帕博利珠单抗（可瑞达®，Keytruda®， K药）皮下注射版预计于今年10月获批。这是继去年年底，2024年12月百时美施贵宝的皮下型纳武利尤单抗（欧狄沃®，Opdivo Qvantig®，O药）后，全球第二款上市的PD-1单抗皮下注射剂。通过皮下给药的方式，单抗的单次治疗时间从数小时压缩至几分钟，患者治疗时间缩短90%以上。然而，皮下注射面临严苛的“不可能三角”：高浓度（保证药效）、低体积（≤2mL）、低刺激性（耐受性良好），三者难以同时满足。本文将从这一技术困局展开探讨，剖析行业突破路径，解读其面临的未来挑战。  01  技术瓶颈皮下单抗的“先天枷锁”静脉注射单抗的局限性长期困扰着医患双方。以PD-1抑制剂为例，单次静脉输注平均给药时间约0.5-2小时，患者每月需多次往返医院，输液过程中护士需全程监控输液反应，占用大量医疗资源。此外，与静脉注射相关的不良反应（如静脉炎、过敏反应）等，降低了患者依从性；部分患者需植入输液港，治疗体验差且易引发感染。因此，如何缩短治疗时间、优化资源分配，改善患者体验成为当务之急。1.1 大分子与皮下组织限制大分子单抗体积大，由于皮下细胞外基质（ECM）的3D网状结构，难以穿透皮肤组织，药物扩散受到限制。而且传统生物制剂在皮下的注射体积需控制在2ml以内，若超过这个范围会出现疼痛、鼓包等现象。1.2 剂量与体积的“生死博弈”单抗药物的治疗剂量通常在数百毫克级别，而皮下注射的体积在2mL以内。以纳武利尤单抗为例，常规静脉制剂的规格为10mg/mL，每两周用量为480mg，若直接改为皮下注射，要达到同样用量，2ml的皮下制剂的规格至少要提升至240mg/mL，是静脉给药的24倍。1.3 高浓度制剂的“陷阱”高浓度的制剂粘度高，注射时可能产生注射疼痛和组织损伤。此外，药物浓度过高会导致聚集、降低疗效，并引发免疫原性。  02  破局之道从配方优化到递送革命2.1 透明质酸酶——突破皮肤“防线”的钥匙重组人透明质酸酶（rHuPH20）成为突破皮下屏障的"破壁者"。它作为一种糖苷内切酶，可暂时降解透明质酸，通过局部皮下注射，改变皮下组织通透性，使药物能够快速扩散至血液循环系统，避免传统皮下注射的体积限制，提升注射容积上限，而且这种降解是暂时性的，通常在24-48小时内恢复，不影响皮下原有结构和功能。目前，这项Enhanze®给药技术的所有者——Halozyme公司，已将其授权给罗氏、强生、辉瑞等，产品开发涵盖肿瘤、罕见病、传染性疾病等多个领域。临床研究显示，罗氏使用该技术将皮下注射型曲妥珠单抗注射液（Herceptin Hylecta®）注射时间从1小时缩短至2至5分钟，药代动力学特征和静脉注射相似。强生的达雷妥尤单抗（Darzalex Faspro®）皮下注射剂2020年上市后，美国市场静脉注射向皮下制剂的转换率高达85%，而且近几年销售快速增长。根据强生最新2024年的财报，达雷妥尤单抗年销售额首次突破百亿美元，达到116.7亿美元。2.2 多抗复方制剂：剂量分摊的“巧思”在赫赛汀®皮下制剂成功的基础上，2020年罗氏又推出了多抗复方制剂——Phesgo®（赫捷康®），将帕妥珠单抗（Perjeta）与曲妥珠单抗（Herceptin）复配，通过共享rHuPH20载体，实现两种单抗同步皮下注射。一项关键临床III期研究（FeDerIca）数据显示，Phesgo®在疗效和安全性方面与静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相当。此外，由于缩短了给药时间，在患者偏好调查中，85%的患者更喜欢使用Phesgo®。2.3 抗体工程的“精准改造”罗氏靶向IL-6的萨特利珠单抗(satralizumab，Enspryng®，安适平)采用“再循环抗体技术”，通过改造Fc段增强与新生儿Fc受体（FcRn）结合，使抗体在细胞内循环利用，减少靶点介导的清除，提升血药浓度稳定性。该药于2020年首次上市，规格为1ml:120 mg，以皮下注射的方式给药，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2021年11月，全球首个皮下注射的PD-L1“纳米抗体”——恩沃利单抗（Envafolimab，恩维达®）获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者。这款由康宁杰瑞自主研发的PD-L1单抗，采用单域抗体（sdAb）融合人可结晶片段（Fc）的结构设计，具有分子量小、免疫原性低、毒性低的特点，而且组织穿透力和稳定性高；采用皮下注射方式，在30秒内完成给药，提高了患者依从性和便利性。2.4 递送设备创新：让注射更“无感”随着皮下预充注射笔、微针贴片、可穿戴设备等的出现，让患者可以在家中、社区，乃至其他任何环境中，灵活、便捷地自行治疗，进一步缩短注射时间、降低疼痛程度，实现无痛注射给药。2021年8月，信达生物的皮下注射产品阿达木单抗注射液（苏立信®）在中国获批上市，其为预充针剂型，采用BD Hypak™针头技术和组氨酸缓冲体系减轻注射疼痛，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等治疗。2022年，赛诺菲与Enable Injection合作，采用其enFuse可穿戴药物递送系统开发CD38抗体Isatuximab（Sarclisa®）的皮下注射剂型，以改善多发性骨髓瘤患者的治疗体验，目前尚处在临床研究早期阶段。接下来，我们对全球代表性的皮下单抗产品做一个简单梳理，如下表。（*：暂未批准，此为默沙东预计时间。）从表中可以看出，从罗氏Herceptin Hylecta®到近期默沙东Keytruda SC®，皮下单抗技术经历了从"依赖外源辅助"到"自主结构优化"演进，同时注射时间从分钟级迈入秒级时代，最终实现"浓度-体积-耐受性"三角平衡的技术跃迁。  03  未来挑战从技术到生态不容忽视的风险3.1 免疫原性：皮下注射的“隐形地雷”皮下单次和重复给药后可能增加产生抗药抗体（ADA）的风险，ADA可加速药物清除、降低血药浓度，影响治疗蛋白的药代动力学和药效学，从而削弱疗效。例如，阿达木单抗皮下给药后28%患者产生ADA，而曲妥珠单抗皮下制剂的ADA发生率（16%）也高于静脉制剂。3.2 稳定性：高浓度药物的难题高浓度单抗制剂最突出的挑战是在制造、运输和储存过程中的稳定性问题，可能导致聚集、降解和变性。因此，如何保持制剂的长期稳定性，并确保其在不同条件下的有效性是一个关键问题。3.3 成本与高定价的矛盾皮下注射单抗涉及复杂制剂工艺，与常规静脉制剂相比研发、生产成本高15%-20%。尽管可以通过纳入医保提升可及性，但皮下制剂的高定价在一定程度上会限制基层推广。  写在最后  从“静脉”到“皮下”，这场分秒必争的革命，我们看到皮下单抗的“不可能三角”正被逐一击破。当皮下注射技术将癌症治疗，从医院逐步向家庭与社区延伸，我们看到的不仅是给药方式的革新，更是医疗本质的回归——让技术服务于人。然而，医药开发者需始终牢记：任何技术创新都不能以牺牲安全性为代价。唯有在浓度、体积与耐受性间找到最佳平衡点，才能真正实现“患者获益最大化”的终极目标。参考资料1. Opdivo Qvantig®.BMS.2024年12月.2.ENHANZE®drug delivery technology.halozyme.com.3.Phesgo®.Roche.2020年6月.4.Enspryng®.Roche.2020年8月.5.恩沃利单抗（恩维达®）.康宁杰瑞.6.官网或其他公开资料.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

正文共： 2046字 3图预计阅读时间： 6分钟（图片来源：Pharma Dive）不久前，全球知名媒体Pharma Dive基于2024年年度销售额数据更新了全球Top50重磅药物名单，药时代团队对这份名单进行了较为系统、细致的梳理和有趣的分析。目前里面没有中国公司的产品，本来我们相信，用不了多久，中国公司的产品将榜上有名。可分析之后发现，原来中国公司已经具备上榜的实力了！现在开始逐步分享，希望对广大中国企业和朋友们有点滴参考价值。欢迎批评指正！多谢！销售额合计3718.5亿美元，平均每款74.37亿美元既然上面提到目前排行榜上没有中国药企及其产品，那么就要知道标准是什么，目前的差距有多大。50款重磅药物2024年的年度销售额合计3718.5亿美元，所以平均每款74.37亿美元，中位数59.15亿美元。全球年度销售额排行榜的最高是来自默沙东的新晋药王Keytruda（K药），为294.8亿美元，最低的是来自艾伯维的治疗慢性淋巴细胞白血病的小分子BCL-2抑制剂唯可来（维奈克拉），为25.8亿美元。所以，这份排行榜的门槛就是25.8亿美元。现在，我们基于搜索到的信息来看看中国药企的实力和上榜的可能性。百济神州研发的针对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等一系列适应症的BTK抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：Brukinsa）是首个在美国获批的中国抗癌药，凭借优于伊布替尼的疗效数据快速放量。根据2024年百济神州全年业绩公告，其核心产品泽布替尼（商品名百悦泽）的全球销售额为‌26.44亿美元‌（约合人民币188.59亿元），同比增长105%，占公司总营收的69.3%。如果采用26.44亿美元这个数据，那么百济神州的泽布替尼不仅可以上榜，而且可以位居第49名，取代阿斯利康的C5补体蛋白产品舒立瑞，因为后者2024年的销售额是25.9亿美元，这也意味着，艾伯维的唯可来（维奈克拉）将被挤出TOP50排行榜。百济神州的另一款重磅产品，治疗非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（Tislelizumab，商品名：百泽安）通过与诺华合作拓展欧美市场，2024年全球销售额约6.21亿美元。另一款来自中国的PD-1抑制剂则是信达生物的信迪利单抗（Sintilimab，商品名：达伯舒）。信达负责大中华区市场，海外授权礼来共同开发，虽然美国上市受阻，但东南亚市场增长。2024年全球销售额：约5.26亿美元。有实力冲击排行榜的后备军包括：恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，商品名：艾瑞卡）获批的适应症主要包括肝癌、食管癌，面临的挑战包括国内集采降价压力，海外布局取得新进展很关键。复星医药的复必泰（mRNA新冠疫苗，与BioNTech合作），2024年全球销售额因疫情需求减少较2023年下降，市场主要在中国港澳台及东南亚地区。恒瑞医药的吡咯替尼（Pyrotinib，商品名：艾瑞妮），针对HER2阳性乳腺癌，是中国首个原创HER2靶向药，东南亚市场表现亮眼。康方生物的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗，AK104），作为全球首个PD-1/CTLA-4双抗，定价优势显著。信达生物的PCSK9抑制剂信必乐（IBI306），中国首个自主研发的PCSK9抑制剂，2023年8月获批上市，主打适应症高胆固醇血症，定价更低（年治疗费用约2万元人民币，仅为进口药的1/3）。中国新药全球化的挑战与机遇“不出海，就出局。要上榜，先出海！”现在，中国制药界已经达成以上共识。中国创新药全球化面临专利布局、市场竞争和政策环境的多重考验，加速海外临床和商业化进程仍是关键挑战；在PD-1、GLP-1、ADC、TCE等拥挤赛道中，差异化布局成为突破口。国内集采政策倒逼药企转向创新与国际化，而欧美市场之外其它国家和地区的准入则是下一步发展的核心。药时代将持续跟踪报道，欢迎广大朋友们关注、批评指正！参考资料：Pharma Dive官网38笔！596亿美元！跨国药企2025年重磅交易达成，中国公司贡献很大关税阴云下，大型药企并购热情不减，哪些中国药企可能被收购？2024年制药行业并购TOP1028.4亿美元！4月中国创新药出海汇总其它公开资料图片来源：微信订阅号AI38笔！596亿美元！跨国药企2025年重磅交易达成，中国公司贡献很大2025-05-02【直击现场】「星起点」宣讲会直播：50万资金+专家辅导，寻找下一个代谢病创新药突破者！2025-04-30百济神州索托克拉冲刺上市，引领BCL2抑制剂新纪元！2025-04-30版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!

导读THECAPITAL价格战下，没有赢家本文2469字，约3.5分钟来源 | MedTrend医趋势默沙东应该急了。4月24日，默沙东公布2025 Q1业绩，总体营收小幅下锉，主要原因是两大支柱产品全球药王K药和HPV疫苗佳达修（Gardasil/Gardasil 9）都未及销售预期。另外两个数字则惨烈得多——佳达修Q1销售额仅为13.27亿美元，同比大幅下滑41%；其中，默沙东中国区收入同比下滑62%至6.68亿美元，在默沙东全球的业务份额降至不足5%，跌幅远超公司平均水平。默沙东2025Q1部分区域营收今年2月，默沙东在公布2024年报之时，就宣布暂停向中国供应佳达修，主要原因是帮助渠道商智飞生物去库存。不过目前看来，这一举措不仅去库存效果有限，更是带崩了智飞生物的业绩，其“困境”十分具体。就在3天前（4月22日），智飞生物发布2024年报及2025一季报，数据显示：2024年，公司营收260.7亿元，同比-50.74%；实现归属净利润20.18亿元，同比-74.99%。到了今年Q1，情况并未好转，营收同比下滑79.16%；净利润更是直接亏损3.05亿元，创上市以来首次单季亏损。这种级别的崩盘，已经远远不是库存积压可以解释的，而是需求的断崖下跌，市场信心的溃败以及无止境的内卷......多重逻辑绞杀之下，所有参与者都在无序竞争中“失血”，无论是默沙东还是智飞生物，都只是HPV疫苗生态链中一个小小的缩影。而对于曾经跨国药企在华的NO.1，默沙东一直被认为是制药企业中的优等生，依靠K药和佳达修也缔造了快速增长的市场传奇，为什么会突然面临下跌62%这样的业绩快报？业内人士分析认为：默沙东业绩下滑是多种因素综合作用的结果，包括产品市场竞争加剧、核心产品销售下滑、关税政策影响以及公司战略调整效果不及预期等。而另一方面，默沙东在不断尝试开拓新的业务增长点，如押注肥胖症和心血管疾病的新型疗法，引进恒瑞的口服Lp（a）抑制剂HRS-5346等，但这些新药和疗法的研发和上市需要时间，短期内难以对业绩产生显著贡献。断供能消化佳达修的库存吗？HPV疫苗是默沙东除K药之外的第二大增长动力，大部分国际市场增长都来自中国。事实上，自2024年第二季度开始，默沙东HPV疫苗在华销售就开始大幅放缓，直接拖垮了该产品全球业绩表现：2024全年，Gardasil/Gardasil 9全球销售额下滑3%至85.83亿美元。今年一季度，更是大幅下滑41%至13.27亿美元。默沙东2025年Q1部分产品营收数据在默沙东去年Q2财报电话会议上，管理层已经注意到了佳达修的问题。首席财务官 Caroline Litchfield 表示，其在中国的分销商的出货量“大幅下降”，导致佳达修的库存“高于正常水平”。第三季度，默沙东电话会中再提：中国区销售的下降抵消了几乎所有其他地区的两位数增长。直到今年二月份，默沙东全球高管终于给出了“解决方案”——暂停向中国市场供应GARDASIL HPV疫苗，至少持续至2025年年中。那么问题来了，断供有助于消化库存吗？批签发证明是疫苗产品的“交易许可证”，2024年，智飞生物代理的默沙东疫苗的批签发量均出现下降。其中：默沙东四价HPV疫苗全年批签发量为46.6万支，同比-95.49%，几乎是断崖式下跌；九价HPV疫苗全年批签发量为3114.08万支，同比-14.8%，往日“爆款”风采不再。截图自智飞生物2024年财报对比来看，2024年，智飞生物虽然整体库存量同比降低了13%，但仍有3653.7万剂需要消耗，与同期销售量相差无几。这条去库存之路，显然任重道远。另一方面，对于默沙东来说，中国合作伙伴的“消化不畅”同样让其难受。2024年，HPV疫苗就拖累了默沙东中国区增长，使其滑下MNC中国区营收冠军的宝座，让位阿斯利康。而今，2025年中国区下滑62%的开局，让默沙东今年的业绩再度蒙上一层阴影。价格战持续三年，没有赢家“没有任何一个赛道能逃过中国的内卷。”这句话在HPV疫苗市场中得到了充分体现。众所周知，默沙东九价疫苗在中国一度是现象级的爆款单品，摇号、预约，甚至“配货”的紧俏场景彷佛就在昨天。自2018年，默沙东九价疫苗在中国获批以来，销量连续增长。直到2022-2023年，该产品还连续实现了超过20%的高增长。不过，随着接种量的增长，接种人群逐步饱和，供需关系发生转变，增量与存量市场都在快速萎缩。这一现象在“入门款”二价HPV疫苗方面表现的尤为明显。中国是最先实现二价HPV疫苗仿制的国家，目前在售的国产二价疫苗企业包括万泰生物、沃森生物。然而，正是这一竞争并不十分激烈的赛道上，却生生在2年内将产品打到了“白菜价”。2022年5月，在南京地区的二价HPV疫苗采购中，沃森生物率先突破最低定价，以246元/支报价中标，打响了国产二价HPV疫苗价格战的第一枪。自此，伴随着多个省市宣布免费为适龄女生接种二价HPV疫苗的市场契机，HPV疫苗的价格战一发不可收拾：2024年3月，万泰生物二价以86元/支在江苏中标。4月，沃森生物旗下泽润生物以63元/支在海南中标；接着又继续创下最低，以27.5元/支的价格中标山东省的采购项目。值得注意的是，这其中有个关键要素——2022年8月，默沙东宣布旗下的九价HPV疫苗年龄群自16-26岁拓展至9-45岁，这与二价HPV疫苗年龄群完全重合。失去人群优势的国产二价HPV疫苗，想要继续抢占国内市场，就得拼命争抢政府的采购订单。换句话说，这场二价HPV疫苗价格战的起因离不开默沙东九价HPV疫苗扩龄的“助推”。历史经验证明，无论何种原因引起的价格战，最终结果往往是相关方被逐一反噬，或多或少。财报显示，2024年，万泰生物疫苗收入继续下降，同比-84.69%（6.06亿元），毛利率大幅降低21.17个百分点至70.43%。与此同时，公司疫苗生产量为1059.32万支，同比-64.66%；销售量为904.92万支，同比-42.4%。沃森生物情况类似，其2024年财报显示，2024年营收28.21亿元，同比-31.41%；扣非后归母净利润为1.08亿元，同比-81.10%。多项指标同样连续两年下滑。必须寻找增量市场了。默沙东作为行业领头羊，又率先一步开辟了男性接种“新战场”。今年1月，默沙东适用于男性的四价HPV疫苗获批上市；4月，其九价HPV疫苗又获批用于16~26岁男性接种。这也是中国境内首个且目前唯一获批、可适用于男性的HPV疫苗。不过，男性接种量仍需要时间兑现。仅从其刚刚发布的Q1财报中，尚未看出业绩兑现的成果。此外，国产后来者亦步亦趋。比如2024年8月，万泰生物九价在国内申报，目前仍在审批环节；博唯生物、瑞科生物的九价HPV疫苗男性适应症也正在临床试验进行中。# 线索爆料 # rzcj@thecapital.com.cn融中官方粉丝群在这里，你可以获取丰富的股权投资行业资讯、热点报道；前沿行业报告、重点课题研究、最新业内动态。链接资本，连接市场，联结资源，共同打造创投交流新平台、合作共赢朋友圈。END开白/线上咨询：irongzhong媒体合作：010-84464881商务合作：010-84467811