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作者｜与安7月9日，默沙东宣布与Verona Pharma（下称“Verona”）达成协议，将通过子公司以每股107美元的价格收购Verona的美国存托股票（ADS），较其在纳斯达克前一交易日收盘价溢价23%，较60日成交量加权平均价溢价39%，交易预计今年第四季度完成，总价值约达100亿美元。金额之高，一举成为今年生物医药领域第二大并购案，仅次于此前强生146亿美元收购Intra-Cellular。通过此次收购，默沙东将获得Verona的重磅呼吸病新药Ohtuvayre（ensifentrine，恩司芬群）。这是一款针对磷酸二酯酶3和4（PDE3和PDE4）的first-in-class选择性双重抑制剂，可作为单药或与现有类固醇疗法联用，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD，俗称“烟肺”），也是二十多年来首款新药，自上市以来市场表现十分强劲，目前预计年销售峰值已达数十亿美元，其独特的双重机制和强大的市场潜力为本次重磅交易提供了强力支撑。图1 默沙东宣布收购Verona  01   百亿买局默沙东瞄准“神药第二”默沙东近年的重大交易基本以隔年一次的节奏推进。2021年以115亿美元收购Acceleron及其肺动脉高压（PAH）治疗药物Winrevair，2023年则以108亿美元纳入Prometheus及其晚期肠道疾病候选药物PRA023，而本次收购同样延续了这种步调，以百亿美金的成交金额创下了自2023年以来最大手笔。如此连番豪掷，远不仅是以优势标的对自家管线做强力扩充，更是默沙东面对已然逼近的专利悬崖和增长停摆，为摆脱对王牌产品的过度依赖所做出的关键抉择和战略举措。短期来看，本次交易将为默沙东带来直接有力的营收增长。未来5年，生物医药领域将迎来新一波专利悬崖到期潮，其中不乏多款常年销冠和主力选手，如此形势下，各大药企争相瞄准拥有商业化产品的biotech，以更低风险和即时收益填补专利到期造成的营收鸿沟。现有增长主力中，占据默沙东营收近半壁江山的全球药王Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）即将于2028年迎来专利到期，美国政府预计将在2026年根据IRA对该产品实施谈判，一旦仿制药上市，K药销售额预计暴跌30%-50%，默沙东或将面临近150亿美元的收入缺口。与此同时，第二大畅销产品HPV疫苗Gardasil则直面来自中国国产疫苗的激烈竞争，万泰生物的首款国产疫苗定价499元，相较Gardasil9的1331元直接打了6折。至今年一季度，Gardasil中国市场销售额暴跌约11亿元，其余市场虽整体实现了14％的增长，该药总销售额仍然下降了41％。随着支柱性产品相继面临不确定性，挖掘新的增长主力迫在眉睫。此时这款加速商业化的新药的加入，就显得格外关键。Ohtuvayre自2024年6月底获批上市，市场表现一路走高，至年底便已实现4230万美元销售额，截至今年一季度，更是成倍飙升至7100万美元，环比增长95%，开出处方量已达25000张，新患者启动量环比增长超过25%，且其中60%的处方为续方，表明患者依从性和满意度较高。而自去年8月至今，其商业化甚至还未满一年，市场渗透力可谓惊人。根据SeekingAlpha预测，Ensifentrine的年峰值销售额已达21~36亿美元。如此强劲的市场表现，对默沙东的后续业绩可以说是一针尤为适时的强心剂，有望成为其新的核心增长引擎。图2 PDE3/PDE4双重抑制剂Ohtuvayre而长期考量，Ohtuvayre则将显著丰富默沙东的呼吸系统疾病管线，凭借出色的临床价值和应用前景，与PAH药物Winrevair、呼吸道合胞病毒（RSV）预防药物Enflonsia形成有效协同，推动构建一个多元化、多机制的产品矩阵，推动呼吸管线向第三战略支柱发展，打造更为坚固的竞争壁垒。关于未来交易，默沙东首席执行官Robert Davis此前公开表示，“将会持续寻求10-150亿美元的交易”，这位积极布局管线并购重构的CEO明确表示，“对并购交易持开放态度”，只要目标合适，更大规模的交易仍有可能。  02  全球首创单独给药实现双重疗效根据权威指南《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD 2025）介绍，COPD是一种异质性、持续性肺部疾病，其特征是由气道和/或肺泡异常导致的慢性呼吸道症状以及持续性、渐进性的气流受限，居全球死因前列，致病机理复杂，主要与吸烟和长期暴露于空气污染有关，俗称“烟肺”。当前治疗手段以3种吸入制剂为主，主要是扩张支气管的长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）和长效β2受体激动剂支气管扩张剂（LABA），以及吸入性糖皮质激素。作为首个用于COPD治疗的新型吸入式机制药物，Ohtuvayre是一款PDE3/PDE4小分子抑制剂，可同时作用于气道平滑肌、炎症细胞、支气管上皮细胞，由此形成其兼具支气管扩张和非甾体抗炎的独特双重机制：•支气管扩张：通过选择性抑制在平滑肌上表达较多的PDE3，舒张气道平滑肌，使呼吸更加顺畅•非甾体抗炎：通过抑制和炎症反应高度相关的PDE4，减轻呼吸道慢性炎症这就直接弥补了当前COPD治疗模式的一大缺陷，即通常绕不开的双联、三联用药，患者需要同时服用不同药物类别的、具有多种作用机制的药物（如支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇），才能达到类似效果。通过在单一分子中融合双重疗效，Ohtuvayre由此形成了显著的差异化优势，其通过标准喷射雾化器直接递送至肺部的给药方式，基于相对简化的给药操作，最大化药物在肺部的暴露量、最小化与口服PDE抑制剂相关的全身性副作用，在疗效和安全性之间取得了更好平衡。图3 Ohtuvayre作用机制具体到临床数据上，Ohtuvayre在肺功能方面的出色疗效主要体现于两项关键Ⅲ期临床试验ENHANCE-1和ENHANCE-2。这两项随机、双盲、安慰剂对照多中心试验分别评估了该药作为单一疗法或作为LAMA或LABA的附加药物在40 岁至 80 岁的中重度 COPD 患者中的疗效和安全性。图4 Ohtuvayre两项Ⅲ期试验核心数据结果显示，两项试验中Ohtuvayre均达到主要终点，受试者的肺功能得到显著改善。与安慰剂相比，Ohtuvayre在24周内将COPD急性加重率降低36％-43％，恶化风险降低38%-42%，症状控制情况更加良好，在整个试验过程中表现出良好的耐受性。此外，体外研究表明，Ohtuvayre还能刺激囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR），或将有助于改善黏液纤毛清除功能并降低黏液粘度。对于伴有慢性支气管炎的患者而言，这一特性可能带来额外的临床获益。目前，Verona Pharma还在探索Ohtuvayre用于治疗非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化和哮喘等适应症，并开发了Ensifentrine+LAMA（Nebulizer）固定剂量组合疗法，以及ensifentrine吸入粉雾剂（DPI）和定量吸入气雾剂（MDI），进一步加强其临床应用布局的拓展与深化。  03   百亿市场拥抱COPD的广阔前景与挑战由于吸烟率攀高，加之人口老龄化增加患病率，据Research Nester预测，2025年COPD市场预计达到235.4亿美元，2024年全球市场规模超227亿美元，年复合增长率约为4.6％，到2037年将超过407.3亿美元。市场虽然广阔，前路却不好走。过往数十年，其治疗鲜少实现作用机制上的真正突破性，大多数“新药”只是将现有药物类别进行组合，上演一场新瓶装旧酒。但广泛需求却早已明确形成。在使用最大剂量的LAMA/LABA/ICS三联疗法后，仍有相当一部分患者的症状依然持续。以我国情况为例，现有方案治疗下，COPD患者得到有效控制的比例甚至不足5%。重点还是在于研发难度大。对默沙东来说，这也不是其在COPD领域的第一次尝试了，早年放弃开发的Setileuton、MK0873、SCH 351591等都是该适应症药物，最终未能破局。如今引入Ohtuvayre，也意味着该司在COPD领域正式落下一子。如今，各家药企也已先后实现突破，新晋入场的竞争对手包括赛诺菲2024年9月获批的IL-4R单抗度普利尤单抗和GSK今年5月获批的IL-5单抗美泊利珠单抗，蓄力抢占蓝海份额。而国内在研的PDE3/4抑制剂中，则有三款已进入临床阶段，分别是正大天晴的TQC3721、海思科的HSK39004和恒瑞医药的HRS-9821。其中，正大天晴的吸入混悬液剂型TQC3721是国内研发进度最快的国产PDE3/4抑制剂，用于治疗中重度慢性阻塞性肺病，目前位于全球进度第二。其IIa期临床数据显示其有同类最优的潜力，预计2025年启动治疗慢阻肺病（COPD）的Ⅲ期临床。其吸入粉雾剂剂型也已处于治疗COPD的1期临床阶段。海思科的HSK39004同样开发了吸入混悬液和吸入粉雾剂两种剂型，目前已登记Ⅱ期临床研究。恒瑞医药的HRS-9821吸入混悬液则已在去年获批临床试验默示，用于COPD维持治疗。值得一提的是，优锐医药（Nuance Pharma）于2021年获得了Ensifentrine在大中华区临床开发与商业化的独家权利，目前在中国开展的COPDⅢ期临床试验（ENHANCE-CHINA）也已达成主要终点，实现了肺功能显著改善，预计将在今年下半年向NMPA提交新药申请。  结语  一年不到，已达数十亿美元估值。默沙东大手一挥，再入重磅管线。面对将遇蚕食的市场份额，多方押注的默沙东能否突破重围？背靠巨头的研发和商业化能力，这枚机制独特的商业新星又能否续写K药神话？我们期待后续表现。但无论如何，可以肯定的是，各家药企争相加速推进的临床进展正在打破COPD治疗僵局，为患者带来更为有效的新选择。 主要参考文献 1. https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/merck-to-acquire-verona-pharma-expanding-its-portfolio-to-include-ohtuvayre-ensifentrine-a-first-in-class-copd-maintenance-treatment-for-adults-and-expected-to-drive-growth-into-the-next-dec/2.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.3.https://www.researchnester.com/cn/reports/chronic-obstructive-pulmonary-disease-market/70514.https://www.fiercepharma.com/pharma/merck-sweetens-its-portfolio-10b-acquisition-verona-and-potential-copd-blockbuster-ohtuvayre5.https://www.fiercepharma.com/pharma/pressuring-mercks-gardasil-china-home-made-9-valent-hpv-vaccine-priced-60-discount6.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.7.Anzueto, A., Barjaktarevic, I. Z., Siler, T. M., Rheault, T., Bengtsson, T., Rickard, K., & Sciurba, F. (2023). Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase Ill Trials (the ENHANCE Trials). Americannjournal of respiratory and critical care medicine, 208(4), 406-416. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1164/rccm.202306-0944OC8. 企业官网介绍等公开资料共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？