Celgene Corp.

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 大家都知道集采政策“以量换价”，“批发价”直接成为“零售价”，减轻广大患者的用药负担。但是，近年来，每到国家组织药品耗材集中带量采购之前，网络上都会出现铺天盖地、声势浩荡对仿制药和原研药的讨论，今年也不例外。“公立医院为何难开进口药？原研药去哪儿了？”“药品一致性评价，真的一致吗？”“进口药‘退出’公立医院/中国市场”……甚至越是在集采即将开始之前，这种声势就越大。眼看2024年第十批国家集采即将开始，笔者想说一些事实，恰逢在今日，笔者有幸参与了由国家医保局医药价格招采司组织的一场座谈会，希望以下分享可以给广大网友对集采和仿制药更全面的认识视角。 一致性评价不该被“污名化” 《国家药品安全“十二五”规划》明确要求未通过药品质量一致性评价的仿制药将不予再注册和注销其药品批准证明文件，且医保部门将一致性评级作为集采的门槛以保障集采中标药品的质量。但是，有关“一致性评价”的问题一直争论不休，总结来看持怀疑态度者也不过两种声音：第一，“药品虽然过了一致性评价，但是不能等同于和原研药有相同的效果”；第二，“做了一致性评价又能怎么样？评价的时候药企做合格药，谁知道做完评价又会不会偷工减料、以次充好？”针对这两个问题，笔者尝试进行解答。 1.一致性评价≠临床等效？ 网络上一种很大的声音到处炒作“目前，国内仿制药一致性评价仅要求评估药学等效和生物等效，因此，仅是通过一致性评价，并不能完全代表临床等效”，所用的论据有两点——药学等效性局限性如何如何、生物等效性局限性如何如何，并到处宣扬、利用信息不对称和知识壁垒来误导群众。 笔者对此不敢苟同。首先，一致性评价认定准则是“药学等效”+“生物等效”=“治疗等效”，这并非我国所独创，WHO、欧盟、日本等使用的都是该认定关系，是国际实践和准则。所以写出“国内一致性评价仅要求评估药学等效和生物等效”这种文字是想说明什么？说明其他国家地区不使用该标准？还是说其他国家地区高于该标准？其次，笔者想问，在世界当前的金标准如此明确的情况下，又发明出“临床等效”的概念是什么意思？“临床等效”和等式关系中的“治疗等效”是有什么异同之处。想发明概念出来炒作，就请给该概念下一个明确的、被世界范围内基本认可的定义。 2.一致性评价=一次性评价？ 有群众担心一致性评价仅仅是药企为了“应付检查”开展一次，检查组离开后药企肯定会“偷工减料”、“以次充好”、“改变工艺”。总结来说，即怀疑，在药品的一致性评价中，缺乏对长期稳定性和不同批次之间质量差异的验证，这可能导致随时间变化及不同批次生产的药品在质量稳定性上存在差异，进而影响药品的疗效和安全性。 对此笔者有两点想说。首先，一种药品无论多么复杂，一定有成分、配比、工艺、步骤等可循，这些过程共同决定着结果。如同函数y=f（x1,x2,x3……xn），当x1,x2,x3……xn和函数关系确定的时候，得出的结果y也一定是确定的。因此，药监部门审评批准药品时，已经将x1,x2,x3……xn这些“过程变量”全部锁定，生产出的产品也是稳定且可靠的。 其次，药监部门对集采产品年年飞检，从原料到配方、到生产等全链条严格监管。更何况，现在企业自动化生产的情况下，不同批次生产的药品的质量稳定性是完全可以信赖的。 最后，笔者想补充的是，药品配比并不是完全100%不可变的，甚至说是不可避免、很有必要去调整的，但是并不是随意调整，而是有严格的既定准则和科学依据。美国有SUPAC（Scale-up and Post-approval Changes）指南文件，我国也据此科学制定出变更指南。 商业推广销售门槛几乎为0 销售药品往往遵循“高推广、高成本、高定价”的老一套的成功经验，而集采砍掉了过高的、不合理的商业推广费用，大大提升了商业推广效率，直接畅通了药品链接医生的“通路”。 要知道，在集采前，推广销售药品的“门槛”极高，只有销售线路“四通八达”才能将药品卖出去。而建立销售网络，需要极高成本，想必可从“300万医药代表”这一数量中窥一斑而知全豹。 高到离谱的商业推广费大大抬高了销售药品的门槛，使得“门外”药企难以踏入半步，也休想参与到竞争中。 然而，随着时间的推移，我国本土药企不断壮大，国产药品也越来越经得起考验，也想“上桌”拼一拼高低。但是，一方面，“门外”药企根本难以承受高昂的商业推广费；另一方面，很多医生也信息不对称，没有充足的时间、渠道、机会去全面了解认识现在的国产药，而是只能从上文所说的四通八达的销售线路中接受着“特定”的医生教育，对国产药的“刻板印象”无从打破。 而集采政策认准药品的质量、价格和供应，砍掉不合理不合规不合法的商业推广费，砸掉“门槛”，在竞争场上“掰手腕、较高低”，让更多质优价廉的药品有机会参与到竞争中。 笔者还想说明的是，在药品大降价的情况下，笔者从药企得知，“企业不是不赚钱了，而是跟以往‘仿制药当原研药卖’相比赚的钱没那么多了”。 而且，药品链接到医生的“通路”不仅中标仿制药畅行无阻，创新药也一样可使用该通路，这对药企腾出精力和资金去做创新产品也是极为有利的。 国产药品效果真的不行吗？ 近来，“医院开不到阿奇霉素原研药”事件受到广泛关注，事情源于浙江一位6岁儿童的家长发文称，孩子因支原体肺炎去一家大型综合医院就诊，医院只能开出国产阿奇霉素注射液，后来辗转到浙江省儿童医院才用上了进口的阿奇霉素注射液。后续，各大媒体一系列“原研药到底哪去了”“医院为何难开原研药”之问持续刷屏，为何热度如此之高？ 答案是这件事再一次落脚在对国家集采政策的“批评”和“暗讽”上。集采药品价格通常远低于原研药，部分原研药不愿意降价以至于失去相当份额的市场，这是市场竞争的自然规律，在笔者看来无可厚非。从患者用药的角度看，在疗效相当的情况下选择价格较低的仿制药难道不是最优选吗？归根结底，这折射的是对国产仿制药的不信任，加上一些笔墨的渲染，群众的反应就比较激烈。 在此次会议上，很多专业媒体人就阿奇霉素事件进行了实地调研。实际上，在使用了国产阿奇霉素后换用进口产品，并不能说明国产药品的疗效不行。一方面，抗菌药物起效本身就需要一个时间过程，有效杀菌浓度的累积需要从量变达到质变才可显现疗效，另一方面，患者本身或多或少具有一定的耐药性，起效快慢也因人而异。因此，在短时间使用国产阿奇霉素没显效就换用进口产品，就能说明国产药品没效果吗？ 当然不可如此武断！俗话讲以数据说话，国家医保局委托首都医科大学宣武医院张兰教授就集采药品做了真实世界用药研究，阿奇霉素片也在此列。研究对比了辉瑞制药的“希舒美”和浙江华润三九众益制药的仿制阿奇霉素，纳入符合纳排标准的处方数为4373条，其中原研品种（希舒美）为1752条，集采品种（华润三九）2621条。 结果显示，将希舒美与三九的阿奇霉素门诊处方经1:1匹配后（匹配容差0.1），考察两种品规的阿奇霉素联合使用抗生素的情况，发现三九较希舒美联用多种抗生素的比例较高，有显著性差异（p=0.005）；两组的用药疗程相当，都是10天左右。同时统计了阿奇霉素门诊处方中希舒美与三九之间互换情况，发现治疗过程中由希舒美调整为三九的比例高于三九调整为希舒美的比例，但无统计学差异（p=0.265）；服用三九的患者略高于高于希舒美，有统计学差异（p=0.004）。 所以，国人必须要逐步建立起信心使用仿制药品，它和原研药一样，同样是治病的良方，甚至部分药品比原研药的质量还要好，只是我们并未意识到。 在会上，还有一个药品受到大家的关注——注射用紫杉醇白蛋白。2020年3月，国家药监局发布公告称在境外生产现场检查中新基生产的注射用紫杉醇白蛋白（原研品种）不满足我国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，被暂停进口、销售和使用。 而在紫杉醇白蛋白原研药被禁止使用的这四年里，中国的肿瘤患者都无法使用这款药品了吗？事实是，各医院早已习惯了使用国产品种，即使原研品种四年后卷土重来依旧难以撼动仿制药的市场。不少医生表示“国产品种使用完全没有任何问题，疗效依旧，加上纳入了集采，降价后一支才百十块钱，大大降低了患者负担”。 如何塑造国人使用仿制药的信心？ 会上专家一致认为，让患者更加接受仿制药就必须解决医生以及患者的信息不对称问题。不少媒体人反馈在实地调研中，其实一些医生对于仿制药带有天然的“偏见”，那么在用药推荐上也会偏爱原研药，自然也不会向患者讲述仿制药的优势，甚至医生本身也并不知道政府部门对于保障仿制药的疗效和质量做了哪些工作。 因此，对医生进行适当的宣教是必须的，进一步由医生带动患者塑造使用仿制药的信心。在医疗、医保、医药协同发展的背景下，不仅需要政府部门建立良好的沟通机制，也需充分发挥学会、协会的作用，只有多方联手参与才能更快重塑、优化我国医药行业生态，进一步接轨国际化。 来源 | 中国医疗保险 舒笙 鲸鱼 药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看

联合主办：BiG生物医药创新社、Citeline 协办支持：TBD 直播时间：2024年10月31日（周四）14:30-17:30 线下地址：私董会不公开，另行通知 线下规模：30人（注册/审核） 线上直播：100-150人（注册成功方可观看）   背景介绍   对于全球医药行业来说，自身免疫疾病一直是仅次于癌症的第二大领治疗领域。2024年，国内几项基于自免的高额授权合作达成，引发业界关注。也涌现了一批以双抗、ADC、CAR-T、CAR-NK、PROTAC等为代表的创新疗法！ CAR-T在自免领域的研发进展，频传喜讯。以2024年为例，7月15日，海军军医大学长征医院/清华大学医学院徐沪济教授联合邦耀生物等合作伙伴在Cell杂志发表了通用型CD19 CAR-T细胞治疗3例难治性自身免疫性疾病患者的病例报道。7月24日，来自北京协和医院的研究团队在NEJM杂志报道了全球首次利用CD19 CAR-T（合源生物纳基奥仑赛）治疗系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症的病例。 TCE（T Cell Engager）在自免领域也是风起云涌。先是嘉和生物的CD20 TCE以Necow的模式进行授权自免相关疾病的开发，后是同润生物的CD19 TCE以高达7亿美金的首付款授权给默沙东。9月3日，岸迈生物宣布以6000万美元的首付款对价将BCMA/CD3双抗EMB-06授权给Vignette Bio。 基于以上背景，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，敬请期待！ 【私董会现场】 报名通道；审核制    已满员    ▼ PS：开放30席位，仅限Biotech&Pharma创始人/研发/临床负责人、投资合伙人/MD、临床医生 【线上直播】 ▼ PS：线上直播，需注册方可观看！   Agenda   14:00-14:30 欢迎茶歇&注册 14:30-14:40 欢迎辞 主办方/协办方 14:40-15:10 全球及中国新药开发的BD合作趋势 周淑华：Citeline首席分析师 15:10-15:40 TCE vs. CAR-T，在自免的前景及临床开发进展 顾津明：“津津药道”公众号创始人 15:40-16:10 NK/CAR- NK在自免的开发潜力和策略 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 16:10-17:30 Panel：创新药开发自免，如何选择适应症？TCE vs. CAR-T，自免开发各自优势与挑战 讨论嘉宾： 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO（主持） 顾津明：“津津药道”公众号创始人  郑   彪：邦耀生物CEO 朱永红：岸迈生物CMO  徐应永：启函生物CMO 生物医药投资人代表 17:30-17:50 Q&A 17:50-20:30 社交酒会 合作咨询 本次会议仅开放1家协办席位，形式：社交酒会&晚宴冠名 赞助：Lisa  18662346610（同微信） 参会：Kathy 17621909690（同微信） 本期嘉宾介绍 周淑华 Citeline首席分析师 现就职于Citeline，任首席分析师，负责全球创新药数据库和咨询项目在中国市场的商业应用与推广。博士毕业于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所。攻读博士期间主要进行肝脏功能和肿瘤发生发展相关研究。作为主要研究人员参与973项目、基金委重点项目等课题的研究工作，发表多篇SCI论文。曾就职于上海吉凯基因担任产品经理、BD经理&产品组经理。主要专注于临床转化研究的技术及解决方案，测序/单细胞测序及质谱组学等高通量筛选技术在临床研究中的应用，基因编辑、基因治疗、细胞治疗及病毒载体技术以及发掘新技术/创新团队助力临床研究和新药开发。 顾津明 “津津药道”公众号创始人 美国Vanderbilt大学分子生物学博士；美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所博士后研究员。曾任美国雅培/艾伯维资深科学家/项目负责人；上海恒瑞医药大分子药物执行总监；齐鲁制药集团创新药物研究院副院长；同润生物CSO；传奇生物中国研发负责人。上海市优秀技术带头人；济南市“5150”引才倍增计划；领导开发过一系列单克隆抗体、ADC、双特异性抗体以及CAR-T药物。 王立群 星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 中国科学技术大学细胞生物学学士、美国马里兰大学巴尔的摩分校分子生物学博士以及辛辛那提萨维尔大学工商硕士，美国国立健康研究院(NIH)博士后。王立群在美国和中国的生物制药领域拥有丰富的专业技术和研发管理经验。2021年创办的星奕昂专注于新一代创新型细胞治疗技术，开发通用型、量产化、可治疗实体瘤和自免疾病的iPSC-CAR-NK产品。在成立星奕昂之前，曾任复星凯特的创始总裁。用不到三年时间带领团队完成了奕凯达的技术落地，注册临床和生产，成为获中国药监局批准上市的首个CAR-T产品。之前在西比曼生物科技担任首席运营官兼任干细胞事业部总经理，全面负责细胞治疗产品的生产、药理和临床研究。 王立群博士还曾在美国宝洁、百时美施贵宝、阿斯利康以及葛兰素史克中国研发中心的重要管理岗位上任职近20年，参与和主导了多个新药的研发及转化工作，发表论文及专著，并申请了多项专利。 郑   彪 邦耀生物CEO  郑彪博士毕业于浙江大学医学院医学系，获临床医学学士学位；随后分别获得上海复旦大学医学院免疫学硕士及伦敦大学国王学院免疫学博士学位。曾在美国马里兰大学医学院及杜克大学医学中心任教；随后任职于美国贝勒医学院,为该校病理和免疫系终身教授。郑彪博士学术著作丰厚，其中多篇论文发表在Nature 和Science 等世界顶尖杂志上。 郑彪博士于2010年加入葛兰素史克(GSK)研发中心负责免疫学研究工作；2015年起担任美国强生公司全球副总裁，负责亚太地区免疫领域创新药物研发，包括肿瘤免疫及自身免疫性疾病。加入上海邦耀生物科技有限公司之前，担任驯鹿医疗公司首席科学官。 郑彪博士在制药行业，特别是在免疫治疗领域（如大分子抗体药、细胞治疗药物）深耕超过30年，对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻洞察和丰富经验。 朱永红 岸迈生物CMO  朱永红博士负责岸迈生物的转化医学及临床开发的整体战略。在加盟岸迈生物之前，朱永红博士是再极医药的首席医学官（CMO）。朱博士多年来耕耘于制药行业，在罗氏、基因泰克、武田等大型跨国医药公司的美国研发中心工作过，先后担任生物标志物和实验医学负责人、高级临床科学家、高级医学总监等职位。此前还在旧金山湾区生物科技公司Sunesis及Osel作为科学家从事转化生物学研究及临床前研究。朱博士于2017年回国后，先在民企上海复宏汉霖组建了临床研究开发团队，领导多个生物类似药及创新药（涉及肿瘤、免疫、眼科）的晚临床开发和试验设计。之后加入罗氏制药上海创新中心担任全球临床开发项目&转化医学负责人职位，专注免疫/感染/眼科创新药的早期临床研究, 领导过多个治疗领域的新分子开发及国际多中心临床试验。朱永红博士毕业于南京大学医学院, 是中国首批临床医学七年制医学生。后就读于美国纽约州罗切斯特大学医牙学院并获微生物和免疫博士学位，之后进入免疫公司DNAX的新药发现部门完成工业博士后培训。 徐应永 启函生物CMO    徐应永先生从事血液和肿瘤的临床治疗和新药开发已有20年丰富经验，曾参与针对慢性髓性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肺癌、胰腺癌等新药的开发。加入启函生物前，徐应永先生在再鼎医药担任医学副总裁，拥有超过4年的血液恶性肿瘤和肺癌领域的产品开发经验。在加入再鼎医药之前，他曾在百时美施贵宝和新基医药就职，专注于血液恶性肿瘤和胰腺癌等领域的临床产品开发。2011年之前，徐应永先生是一名儿童血液肿瘤科医生，专业为异基因造血干细胞移植。 徐应永先生在上海交通大学医学院取得硕士学位，研究方向为儿童难治性白血病异基因造血干细胞移植。目前为英国曼彻斯特大学商学院在读管理学博士，研究方向为药物创新的生态系统。 BiG 2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。 Citeline  Citeline 是 Norstella 旗下公司，提供全套功能互补的商业智库产品，相互配合以满足健康科学专业人士不断发展的需求，用于加快治疗与患者之间的双向联系。这些以患者为中心的解决方案和服务可提供并分析数据，用于推动临床、商业和监管相关决策，并创造现实世界的增长机会。我们的全球团队由分析师、记者和顾问组成，密切关注制药、生物医学和医疗技术行业动向，以专业见解涵盖关键疾病、临床试验、药物研发与审批、市场预测等各个领域。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

作者｜momo   01   靶向蛋白质降解领域的兴起与发展趋势 在过去十年中，靶向蛋白质降解剂逐渐走进人们的视野。最初，分子胶水和异双功能降解剂主要集中在经过充分验证的靶标上，这是一种相对稳健的研发策略，旨在确保技术的可行性和安全性。如今，该领域迎来了新的发展阶段，第二波研究正将目光投向更多新颖的靶标领域。越来越多的降解剂管线显示，传统上难以成药的靶标，如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷交换因子（GEFs）等，正变得越来越容易实现（图1）。这一转变标志着靶向蛋白质降解技术的应用范围正在不断扩大，为药物研发带来了新的机遇和挑战。 图1.新靶点邻域的蛋白降解剂   02   分子胶降解剂的研究进展与突破 分子胶降解剂是一种独特的小分子，它通过重塑E3连接酶，使其能够用泛素标记目标蛋白（POI），进而将致病蛋白被蛋白酶体识别并降解（图2）。这种作用机制赋予了分子胶降解剂超越肿瘤学起源进行拓展的能力。例如，BMS公司正在测试一款用于镰状细胞病的转录因子分子胶降解剂，Monte Rosa公司也已将其针对VAV1的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）降解剂推进到自身免疫性疾病的临床阶段。这些成果展示了分子胶降解剂在不同疾病领域的应用潜力。 图2.分子胶降解剂诱导POI泛素化的示意图 早期临床项目靶点的探索与成果 早期临床项目中，不少分子胶降解剂的研究围绕来那度胺（lenalidomide）相关靶点展开。例如，BMS子公司新基（Celgene）医药利用来那度胺类似物发现并优化了CC - 92480，用于分解Lkaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），目前该药物处于骨髓瘤的III期开发阶段。此外，激酶CK1ɑ也是一个相关靶点，同样被来那度胺降解（图3）。这些研究为分子胶降解剂在特定疾病中的应用提供了重要的参考和基础。 图3.MGDs for CRL4CRBN GSPT1作为一种GTP酶，是分子胶降解剂研究的重要靶点。它是在对CRBN和来那度胺类似物进行免疫沉淀试验时被发现的。GSPT1在翻译终止中起到重要作用，其终止作用可杀死癌细胞，为肿瘤学应用提供了可能。BMS于2016年将其GSPT1降解剂CC - 90009推进到临床，CC-90009是第一个选择性靶向 GSPT1 的临床候选药物（图3）。但后来因未公开原因终止。2023年，BMS从 Orum Therapeutics 收购了BMS-986497，BMS-986497是一种抗CD33抗体的GSPT1降解剂。最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得FDA准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。BMS-986497 采用分子胶与抗体偶联的策略改进了对癌细胞的递送，为该靶点的研究带来了新的希望。 靶点跳跃及新机会的涌现 Celgene开发了第一代的GSPT1分子胶CC9009，由于毒性和有效性不足选择了移出管线；Monte Rosa在CC-90009的基础上开发了MRT-2359，同时降解GSPT1和cMYC，MRT - 2359针对GSPT1在MYC驱动的实体瘤患者中显示出可行的治疗指数和可耐受的安全性。随着公司对降解剂平台的构建，为更多难成药的新靶标提供了更好的机会，其中VAV1项目备受关注。VAV1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），与B细胞和T细胞信号传导密切相关。Monte Rosa通过蛋白质组学方法和对靶标结合表面的理解等多种方式确定了VAV1项目。其研发的VAV1降解剂MRT - 6160在自身免疫性疾病动物模型中显示出临床前疗效，与标准治疗的JAK抑制剂和鞘胺醇-1-磷酸受体 1调节剂效果可比。目前，该降解剂已进入临床I期试验，并计划在自身免疫性疾病中进一步试验（图4）。 图4. MRT-2359和MRT - 6160的活性数据 此外，转录因子IKZF1和IKZF3可作为CRBN的新底物依赖 G 环降解子与 CRBN结合，这为分子胶降解剂提供了更多潜在目标。同时，研究人员预测可能有1600多种蛋白质可被与CRBN结合的分子胶降解，这为未来的研究指明了方向。   03   双功能降解剂的探索之路 双功能降解剂是一种较大的哑铃状分子，一端结合POI，另一端结合E3连接酶（图5）。早期阶段，人们期望它能降解与配体结合的所有靶蛋白。但首批进入临床的项目大多针对已有药物作用的靶点，如首个进入临床的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）针对前列腺癌的雄激素受体（AR），还有至少其他5种针对AR的降解剂也进入了临床试验。然而，疗效数据并不理想，这与早期的期望形成了鲜明的对比，蛋白质降解是否真的是一种变革性技术仍有待进一步验证。 图5.异双功能分子降解剂诱导POI泛素化的示意图 Kymera公司的探索尝试 Kymera公司在双功能降解剂研究中表现出积极的探索精神。其首个临床项目针对IRAK4，IRAK4在调节IL-1受体和Toll样受体（TLR）信号通路方面具有重要的作用，因为IRAK4的活性由其酶活性和作为骨架蛋白的活性介导，因此蛋白降解剂可能比酶活性抑制剂具有更好的效果。Kymera公司开发的潜在“first-in-class”蛋白降解剂KT-474目前处于IIb期试验中，正在测试阻断IRAK4的激酶活性和骨架蛋白的能力，8月16日，KT-474的临床前研究在Journal of Medicinal Chemistry上发表，科学家详细介绍了对IRAK4蛋白结构与功能之间关系的探索，最终导致发现KT-474这一强力，选择性，可口服的IRAK4蛋白降解剂。文章表示，这代表着在非肿瘤学适应症中，首个进入临床开发阶段的异双功能性（heterobifunctional）蛋白降解剂（图6）。  图6.KT-474的结构及生物活性 Kymera公司的下一个临床候选药物KT - 621针对STAT6，这是一个备受关注的项目。STAT6作为一种核心的节点转录因子，其在生物学过程中的角色尤为关键，具体表现为选择性地介导IL-4和IL-13的下游信号传导，这一特性为针对2型炎症性疾病的药物研发开辟了新的可能性。KT-621是一种针对STAT6的异双功能降解剂（PROTAC），目前正处于开发阶段，旨在应用于特应性皮炎（AD）、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治疗领域。根据研究数据，KT-621已展现出与度普利尤单抗（dupilumab）相当的活性水平，并且在多种与TH2相关的疾病临床前模型中表现出良好的耐受性（图7）。10月9日，Kymera 正式对外宣布，其KT-621新药的临床试验（IND）申请已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的官方批准。KT-621可能是第一个在疗效上无需妥协的口服免疫学药物，这为免疫学领域的药物研发带来了新的希望。  图7. KT-621的生物活性数据 BCL6 降解剂的研发 在B细胞淋巴瘤6（BCL6）方面，Arvinas 和BMS的 BCL6 降解剂为这个靶点提供了首次治疗测试。BCL6是一种转录抑制因子，通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子，调节B淋巴细胞的分化，介导生发中心（GCs）的形成。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用，使其成为PROTAC的理想靶点。Arvinas公司研发的ARV-393是一种靶向BCL6蛋白的PROTAC药物，目前正在进行临床I期研究。前期研究表明，ARV-393在体内外均显示出深度的BCL6降解效果，在多种肿瘤异种移植模型中表现出优异的肿瘤生长抑制（TGI）作用（图8）。  图8.ARV-393的生物活性数据 BMS-986458则是由BMS研发的一种BCL6降解剂。目前该药物处于临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，相关数据暂未披露。   写在最后   蛋白降解剂在进军新靶点领域取得了一定进展，但也面临诸多挑战。分子胶降解剂的发现方法局限，双功能降解剂在设计和疗效上存在问题。然而，科研人员不断探索新方法，努力突破局限。随着研究深入，蛋白降解剂有望在未来药物研发中发挥重要作用，为人类健康带来福音。无论是分子胶降解剂的靶点跳跃，还是双功能降解剂的勇敢尝试，都展现了该领域的无限潜力。我们期待这些技术能早日应用于临床，为患者带来实际治疗效果。同时，未来还需要进一步研究如何更好地利用各种降解剂的优势，提高药物研发的效率和成功率，以及如何更全面地评估它们的安全性和有效性，以确保患者能够受益于这些创新技术。 参考资料 [1]Mullard A. Protein degraders push into novel target space. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 14. doi: 10.1038/d41573-024-00170-9. [2]Tan X, Huang Z, Pei H, Jia Z, Zheng J. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024 Aug 21;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712. [3] Konstantinidou M, Arkin MR. Molecular glues for protein-protein interactions: Progressing toward a new dream. Cell Chem Biol. 2024 Jun 20;31(6):1064-1088. doi: 10.1016/j.chembiol.2024.04.002 [4]https://www.monterosatx.com/ [5]Zheng X, Ji N, Campbell V, et al. Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. Published online August 16, 2024. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c01305 [6]https://www.kymeratx.com/ [7]https://arvinasoncologymedical.com/ BiG近期会议 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？