Romidepsin

— 2024年 — 年度盘点 2024 编 者 按 近年来，血液肿瘤领域迎来了诸多鼓舞人心的突破，其中中国学者在细胞治疗领域的研究贡献日益显著，极大地助力推动该领域的学科建设与临床实践的发展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请吉林大学白求恩第一医院白鸥教授就外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的诊疗进展进行深入探讨。白鸥教授分享了2024年PTCL的突破性进展，同时介绍了吉林大学白求恩第一医院在PTCL治疗领域的创新探索，并就PTCL治疗的新方法、新药物进行了未来展望。 Q1：PTCL作为一组罕见且复杂的血液系统肿瘤，一直以来给临床诊疗带来极大挑战。回顾 2024 年，在诊断方面是否有突破性的进展？能否分享一下，贵团队在精准诊断 PTCL方面的宝贵经验？ 2024 白鸥教授：首先，2024年循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在PTCL领域取得了显著进展。ctDNA作为肿瘤特异性的分子标志物之一，在肿瘤全程监测、微小残留病（MRD）转阴评估以及疗效模型评价等关键环节中，发挥着重要作用，目前相关的前沿研究正在持续深入开展。 在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上，一项关于ctDNA在新诊断PTCL患者中的应用研究报告引起了广泛关注。该研究团队巧妙地利用ctDNA检测技术，不仅判定了患者的预后情况，还评估了预后模型的有效性，并深入探究了治疗结束时MRD阴性与患者预后之间的相关性。该项研究聚焦于四个关键基因：TP53、TET2、DNMT3A及RHOA，显示出对这些基因的精准检测，不仅能够帮助准确判断MRD的转阴状态，而且当与特定的病理类型相结合时，还能构建出高效的预测模型，以预估患者的治疗结果。这一研究成果充分彰显了ctDNA检测在PTCL领域中的重要地位与广阔前景。 另外，在2024年美国血液学会（ASH）年会上，国际外周T细胞淋巴瘤（PETAL）协作组针对复发难治性患者，开创性地建立了一种全新的复发/难治性T细胞淋巴瘤临床预后指数（PIRT）评估模型。与既往的国际预后指数（IPI，C-index=0.56，95% CI：0.50-0.63）和T细胞淋巴瘤预后指数（PIT，C-index=0.59，95%CI：0.52-0.65）相比，PIRT模型展现出了更高的预测精度。通过配对t检验对IPI与PIRT、PIT与PIRT评分进行比较，进一步证实了PIRT模型在预测性能上的差异具有显著的统计学意义。这一突破无疑为外周T细胞淋巴瘤的诊断与治疗领域带来了全新的视角与策略，为患者预后评估提供了更为精准有力的工具。 2024年，吉林大学白求恩第一医院血液科同样在PTCL领域开展了一系列深入探索与研究。针对复发/难治性PTCL患者，我们实施了基于下一代测序（NGS）的检测策略，并根据NGS检测结果进行分子分层的精准治疗选择，主要涵盖以下几个方面：首先，针对细胞表面特性，采用了如维布妥昔单抗等抗体药物进行针对性治疗，以期精准打击肿瘤细胞；其次，在表观遗传学方面，积极探索了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺的联合应用策略，旨在通过调节表观遗传修饰来增强治疗效果；此外，还尝试了与阿扎胞苷等去甲基化药物的联合治疗，以进一步拓宽治疗途径。同时，聚焦于细胞信号传导通路，我们深入探索了多种新兴药物的应用潜力，如PI3K抑制剂、JAK抑制剂以及EZH2抑制剂等。特别值得一提的是，我们中心尤为关注当前临床上可及性较高的药物，如PI3K抑制剂度维利塞以及高选择性的JAK2抑制剂戈利昔替尼等，并在这些药物的联合应用方面开展了一系列探索性研究，以期为患者提供更多元化、更有效的治疗选择。 在2024年ASH年会上，我们团队的一项PTCL研究成果以壁报形式进行了展示。该研究旨在评估维布妥昔单抗联合化疗诱导治疗、西达本胺维持治疗在CD30阳性PTCL患者中的疗效与安全性。研究结果显示，一线治疗组的总体缓解率（ORR）高达87.9%，完全缓解（CR）率为75.8%；而在复发难治组中，ORR为37.5%，CR率为12.5%。此外，一线治疗组的2年无进展生存期（PFS）率和总生存期（OS）率分别达到了66.7%和76.9%。总体而言，维布妥昔单抗联合化疗及西达本胺治疗PTCL展现出了良好的疗效，期待后续长期随访数据的公布，以进一步验证该治疗方案的有效性和安全性。 Q2：2024 年，全球各地都在积极探索PTCL的治疗新方法。在众多临床试验中，您认为哪种新兴的治疗手段或药物最具潜力？哪些是最值得临床医生关注和应用的？ 2024 白鸥教授：在过去的一年里，PTCL的治疗领域取得了显著的进展，潜力最为显著的药物无疑为新型药物及其联合治疗策略，尤其是新型靶向药物与传统化疗方案的创新结合，这一进步覆盖了从初治到复发难治性患者的广泛治疗需求。 首先，针对细胞表面特异性抗原的抗体类药物展现出了非凡的潜力。其中，靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗的联合治疗方案，在PTCL的治疗中取得了良好的成果。其次，作用于表观遗传学层面的药物同样不容小觑，其中HDAC抑制剂如国外的罗米地辛与我国的西达本胺，为PTCL患者提供了新的治疗选择。此外，去甲基化药物在PTCL相关研究中亦展现出了一定的疗效，为治疗领域增添了新的活力。值得特别关注的是，EZH1/2双重抑制剂的研发取得了突破性的进展，其临床研究由北京大学肿瘤医院宋玉琴教授团队完成，并有望于今年正式上市。其初步研究结果不仅令人振奋，更为进一步探索PTCL的治疗提供了新的思路与方向。在免疫调节及免疫治疗方面，来那度胺以及第三代免疫调节剂（IMiD）泊马度胺等，在PTCL的治疗中展现出了广泛的应用前景，不仅能够与激酶抑制剂实现联合应用，还能够与基础化疗方案相协同，有望达到更佳的治疗效果。 另一方面，靶向特异性靶点的治疗策略亦取得了显著进展。特别是针对CD30、CD70、CD30/CCR4等的CAR-T细胞治疗，在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗中展现出了卓越的疗效，优于其他传统治疗方法。因此，CAR-T治疗的最新进展无疑值得我们密切关注与深入研究。目前我国在CAR-T治疗领域的研究已走在国际前列，我们期待这些研究成果能够早日转化为临床实践，为我国患者带来更为显著与持久的临床疗效。 Q3：尽管PTCL的诊疗取得了显著进展，但仍存在许多挑战和未解决的问题。结合您的临床经验，您认为PTCL诊疗领域还存在哪些挑战和未解决的问题？未来有哪些研究方向值得重点关注？ 2024 白鸥教授：总体而言，在PTCL的治疗领域，尽管新药及其联合治疗已经显著提升了疗效，特别是在反映近期疗效的ORR和CR率方面取得了明显的改善，但在长期生存方面，如5年甚至10年的PFS和OS上，尚未观察到显著的改善。 因此，未来的挑战依然在于如何通过不同药物的联合应用，进一步提高PTCL患者的远期疗效，特别是提升5年的OS率和5年的PFS率，从而使患者能够获得更深度的缓解，并延长远期生存。 为了实现这一目标，我们需要继续深入探索新药联合治疗的潜力，不断优化治疗方案，以期为患者带来更为持久和显著的疗效提升。同时，我们也需要加强对患者长期生存情况的监测和评估，以更全面地了解治疗效果，并为未来的治疗策略提供有力的数据支持。 - END - （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

关注小药说药，一起成长！ 前言 遗传和表观遗传变化都是癌症发生、肿瘤进展和转移的重要因素。从广义上讲，癌症的发病率与生物/遗传年龄直接相关。DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，在生命周期中不断变化，是“表观遗传衰老”过程的重要组成部分。值得注意的是，最近的研究已经证实表观遗传衰老在肿瘤发生中起主要作用。 表观遗传学改变通过影响广泛组织学中的多种致癌基因与抑癌基因途径，以及通过影响免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的激活、分化和功能从而促进癌症的发生。事实上，最近的一项研究表明，正是组织环境诱导的表观遗传编程启动了肿瘤发生，这些发现为表观遗传药物的应用提供了强有力的理论基础，不仅可以作为癌症治疗药物，还可以用于预防癌症，因为它们可以协同靶向“正常”细胞，包括免疫细胞和癌前细胞。 基于表观遗传学的治疗旨在调节影响免疫细胞、其他正常细胞和/或癌细胞中各种信号通路的转录编程，从而影响这些细胞群体的命运。表观遗传药物是作用于细胞表观基因组以发挥其功能的化学物质，这些药物包括DNA甲基转移酶（DNMT）、DNA去甲基酶、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组蛋白甲基转移酶（HMT）、组蛋白去甲基酶（HDMs）和其他相关酶的抑制剂。此外，microRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNAs）也是多种关键生物过程的重要表观遗传介质，包括致癌和免疫反应，这是有效癌症治疗的两个关键靶点。 表观遗传途径 DNA甲基化 DNA甲基化作为一种主要的表观遗传学标记，可通过有丝分裂遗传，并参与稳定基因转录抑制，尤其是当其位于哺乳动物基因转录起始点附近时。研究的最深入的DNA共价修饰是5-甲基胞嘧啶（5mC），这是一种由DNMT催化的标记。 在哺乳动物基因组中，5mC主要存在于CpG二核苷酸中，人类基因组中2800万CpG二核苷酸中70–80%的CpG被甲基化。在哺乳动物中，发现了三种活跃的DNMT，分别命名为DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。 组蛋白乙酰化 组蛋白可以经历多种形式的翻译后修饰（PTMs），包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化以及ADP核糖基化、磺酰化和瓜氨酸化。这些组成所谓的“组蛋白密码”，调节染色质结构、重塑酶的募集和基因活动的调节。 组蛋白赖氨酸残基的乙酰化影响基因组的组织和功能。组蛋白H3和H4的乙酰化由两组酶决定：HATs和组HDAC。这两组酶决定组蛋白的乙酰化状态，并以可逆方式工作。 在人类中，有18种HDAC酶分为四类：Rpd3样蛋白的I类（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）；类Hda1蛋白的II类（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）；Sir2样蛋白的III类（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7）和第四类蛋白质（HDAC11）。这些酶及其在癌症中的功能已被广泛研究。 组蛋白甲基化 组蛋白甲基化是表观遗传修饰的第三种主要类型。为了完成这一可逆过程，涉及两大类催化甲基加成的酶：蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）和组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMT）。癌症环境中的关键赖氨酸和精氨酸甲基转移酶包括zeste同源物2（EZH2）、G9a、DOT1L以及PRMTs 1和5。另一组称为组蛋白去甲基酶的酶逆转这一过程。 组蛋白磷酸化 磷酸化是另一种高度动态的组蛋白PTM形式。它发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，主要发生在组蛋白N端尾部，受激酶和磷酸酶的竞争作用控制。作为“组蛋白代码”的重要组成部分，PTM在DNA损伤修复、染色质致密化、转录调控以及包括肿瘤发生和癌症进展在内的一系列生物学过程中起着关键作用。 肿瘤微环境的表观遗传调节 肿瘤微环境（TME）由多种细胞类型组成。除肿瘤细胞外，TME还包含多种非上皮细胞类型，包括构成血管系统的细胞（内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）、参与免疫监测的细胞（淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞）以及基质细胞（即成纤维细胞），这些细胞在细胞外基质（ECM）中，分泌一系列可扩散生长因子、细胞因子和趋化因子。人们早就认识到，癌症发生促进以促血管生成生长因子表达、ECM表达改变、成纤维细胞增殖加速和炎性细胞浸润增加为特征的基质变化。 TME的表观遗传改变控制着组织缺氧状态，并在细胞对缺氧的反应和癌细胞代谢中起着关键作用。表观遗传调控因子可与缺氧诱导转录因子（HIF）家族基因协同工作，在HIF依赖性启动后很长时间内维持缺氧适应的细胞表型。表观遗传变化稳定HIF与其转录靶点的结合，从而影响直接HIF反式激活后的组蛋白去甲基化酶活性，并最终导致缺氧TME中组蛋白修饰和DNA甲基化的整体模式，JMJD1A表达的低氧上调作为信号放大器促进低氧基因表达，最终促进肿瘤生长。 巨噬细胞是TME中的关键固有免疫细胞，它们在TME中调节原发性肿瘤生长、血管生成、转移扩散和肿瘤对介入治疗的反应。在巨噬细胞中，缺氧减弱了Jumonji组蛋白去甲基化酶活性的表达，导致组蛋白H3K9甲基化增加和趋化因子表达降低，从而导致TME内免疫景观的变化。 免疫细胞的表观遗传调节 表观遗传机制在免疫细胞分化和功能中发挥关键作用，确保在不同组织微环境条件下免疫细胞中恰当的基因表达模式。重要的是，表观遗传机制在TME内的免疫细胞和基质细胞类型中起着决定性作用。 固有免疫细胞（髓系细胞和NK细胞） 髓系细胞在适应性免疫系统识别癌细胞中发挥重要作用，并协调炎症和保护性抗肿瘤免疫反应的启动。这些细胞包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC和MDSC。 DC细胞启动并协调针对感染和疾病的适应性免疫反应，它们是免疫记忆和免疫耐受发展的核心。树突状细胞迅速整合来自其组织微环境的信号，并相应地对这些信号作出反应，这种动态变化依赖于DC细胞染色质结构的表观遗传变化。 在巨噬细胞中，其功能极化状态需要对靶基因表达进行精确的时间和情境调节。在M1和M2极化期间，表观遗传变化在改变细胞信号和特征基因图谱中发挥作用。 MDSCs在肿瘤形成过程中被诱导，它们介导有效的肿瘤促进活动。研究表明，在肿瘤相关培养基存在的情况下，MDSCs的基因组中存在广泛的去甲基化和某些特殊位点的DNA甲基化，这些和免疫抑制特征的特异性基因增加有关。此外，许多研究表明，组蛋白修饰的表观遗传途径调节MDSCs的各个方面。例如，HDAC11是一种新的表观遗传调节因子，在肿瘤相关的MDSC中调节细胞的扩增和功能。 NK细胞在免疫监视和消除应激、感染或转化细胞方面发挥着重要作用。对于NK细胞，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a是细胞激活所必需的。此外，慢性刺激的NK细胞在被肿瘤靶点重新激发时表现出功能紊乱，这些无能的NK细胞表现出特定的表观遗传重编程模式，DNA甲基化发生全基因组改变。 CD4+T细胞 表观遗传学机制在Th1和Th2细胞的细胞分化和功能中起着关键作用。STAT4和STAT6转录因子在辅助性T细胞分化过程中的表观遗传修饰和转录调节中起着调控作用。研究发现，STAT4在促进活跃的表观遗传标记方面具有更为显著的作用，而STAT6在对抗抑制性标记方面具有更为显著的作用。 对于T滤泡辅助细胞（Tfh）细胞，已经证明VHL-HIF-1α轴在通过糖酵解表观遗传重编程启动Tfh细胞发育过程中起着重要作用。EZH2是一种HMT，催化H3K27me3并主要通过HMT活性影响Th1、Th2和Treg细胞。研究表明，EZH2敲除会损害Tfh分化和转录编程的激活。 Treg细胞 Treg细胞的发育严重依赖于FoxP3，FoxP3的表达是最佳Treg抑制活性所必需的，过去几十年的研究表明，增强子区CpG岛的DNA甲基化控制着T细胞中FoxP3的表达。此外，TET-甲基胞嘧啶双加氧酶对Treg细胞的功能稳定性也至关重要。一系列研究证明了TET在维持Treg细胞中稳定的FoxP3表达中的关键作用。 EZH2在Treg细胞中的重要性也得到了证实。EZH2对Treg的分化和T效应细胞的扩张都至关重要，通过遗传或药理学手段破坏Treg细胞中的EZH2活性，导致肿瘤浸润性Treg细胞获得促炎功能，重塑TME，增强CD8+和CD4+效应T细胞的募集和功能，从而消除肿瘤。 CD8+T细胞 基因表达的表观遗传调控在获得和维持CD8+T细胞的效应器功能，以及记忆性CD8+T细胞对抗原再激发的快速而稳健的反应中起着关键作用。表观遗传机制也影响CD8+T细胞的干性及其命运。 组蛋白乙酰化通过效应分子的差异表达促进CD8+T细胞快速而稳健的记忆反应。与原始CD8+T细胞相比，记忆CD8+T细胞中效应基因H3赖氨酸9乙酰化（H3K9Ac）显著提高。此外，HDAC3已被确定为CD8+T细胞效应器分化和细胞毒性潜能的表观遗传调节因子。 肿瘤细胞和免疫分子的表观遗传调节 癌细胞的代谢重编程是公认的癌症标志，这已成为调节抗肿瘤免疫反应的关键免疫抑制机制。代谢重编程和表观遗传重编程是相互关联的，并且在很大程度上，代谢状态决定了癌症的表观遗传学。 糖酵解或氧化磷酸化等代谢途径在炎症和组织修复过程中调节巨噬细胞功能，α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传重编程协调巨噬细胞活化至M2表型。糖酵解增强也被确定影响骨桥蛋白基因表达的表观遗传修饰。最终，TME内的代谢条件加强了癌细胞和免疫细胞的表观遗传重编程，导致免疫抑制性微环境，然而，这些表观遗传修饰表现出可通过表观遗传调节剂纠正的可塑性。 在分子水平上，已知与免疫功能（STING）、CD8+细胞毒性T细胞（GzmB、IFN-γ、IL-2、IL-12）和FOXP3+Treg细胞相关的关键效应分子通过表观遗传途径进行调节。事实上，许多细胞因子和趋化因子在癌症中通过表观遗传途径调节。 免疫检查点分子（ICMs）包括程PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3以及TIGIT。这些分子及其受体在癌细胞和免疫细胞表面的表达，或其可溶性分泌形式，可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。表观遗传机制在调节TME中ICMs及其受体的表达中起着关键作用。作为一个具体的例子，LAG-3 DNA甲基化与肿瘤和免疫细胞中该免疫检查点分子的表达相关，影响透明细胞肾细胞癌中免疫细胞浸润的命运。 表观遗传靶向药物 表观遗传药物经常与其他免疫刺激剂联合使用，以实现五个目标：1）癌细胞生长停滞；2）诱导肿瘤细胞死亡（通过凋亡、坏死、自噬）；3）促进肿瘤相关新抗原的表达以提高免疫细胞识别能力；4.）缺氧逆转和肿瘤血管生成抑制；以及5）TME中免疫细胞（DC、T细胞等）功能的调节。 目前，大量涉及表观遗传调控途径的小分子酶抑制剂或激活剂正被开发用于临床。许多表观遗传药物已获得监管机构批准用于治疗人类恶性肿瘤。 2004年，FDA批准5-azaC（商品名Vidaza）用于骨髓增生异常综合征（MDS）的所有五个阶段，随后于2006年批准了5-aza-dC。这两种药物目前代表了干细胞疗法不适用时MDS的一线疗法。它们也被应用于慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML的治疗。 一些HDAC抑制剂（HDACi）也已获得FDA批准用于临床。Vorinostat和romidepsin是这类药物中最早被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的药物。SAHA，也称为Zolinza或Vorinostat，于2006年获得FDA批准，目前是CTCL患者的第三线治疗选择。Romidepsin是2009年FDA批准的第二种HDAC抑制剂。随后，Belinostat和Panobinostat以及Chidamine均被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）或多发性骨髓瘤。 FDA药品批准的第三波浪潮发生在过去几年中。2017年和2018年，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）抑制剂Enasidenib和Ivosidenib分别被批准用于治疗复发或难治性AML。最后，在2020年，FDA加速批准了tazemetostat，一种EZH2的抑制剂，用于治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤。 表观遗传药物的临床前景 到目前为止，除了少数类型的实体瘤、T细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤和难治性滤泡性淋巴瘤外，表观遗传学药物在晚期肿瘤中通常无法证明足够的疗效，从而无法获得FDA或其他监管机构的批准。 然而，一些关于实体瘤的临床研究显现出有希望的前景。首先，Tazemetostat是第一类抑制剂的代表，对两种实体瘤有效。单药治疗显示出有临床意义的、持久的反应，并且在经多次治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者或晚期上皮样肉瘤患者中普遍具有良好的耐受性。 其次，两种或两种以上的表观遗传药物的组合可能是提高治疗抗肿瘤疗效的一个很好的选择。在一项研究中，证明了azacitidine和romidepsin与IFN-α的联合具有很高的治疗潜力，其靶向的是结直肠癌最具侵袭性的细胞成分（即转移细胞和癌干细胞），并调节关键的生存和死亡途径（包括肿瘤ICD）。在另一项研究中，研究人员评估了使用azacitidine和entinostat对复发性转移性非小细胞肺癌患者的联合治疗，在一些难治性NSCLC患者中显示出客观、持久的反应。 此外，在临床前研究中，已报道EZH2抑制剂可增强ICIs的抗肿瘤反应。在一个病例报告中，一名使用EZH2抑制剂（tazemetostat）治疗的SMARCB1阴性脊索瘤患者对放疗的持续全身反应超过2年。功能分析显示，CD8+ T细胞和Treg细胞的肿瘤内和间质浸润显著增加，与T细胞上PD-1和LAG-3检查点分子的表达增强有关。这些结果表明EZH2抑制促进持续的抗肿瘤免疫反应，导致免疫检查点激活。新出现的临床数据也表明，表观遗传药物和ICIs的联合疗法有望用于一系列实体癌患者。 目前，有多项表观遗传药物和ICIs联合治疗的临床试验正在进行中。 小结 令人信服的证据表明，表观遗传调控影响癌细胞、免疫细胞、基质细胞、癌细胞和免疫细胞之间的相互作用以及免疫TME的状态。因此，作为一种干预手段，表观遗传调节本身可以诱导强大的抗肿瘤免疫。 因此，进一步增强免疫治疗效果的一个合理策略是将某些表观遗传调节因子与一种或多种经典免疫治疗方案相结合，如癌症疫苗、ICIs、溶瘤病毒、CAR-T细胞、TCR-T细胞或其他新型免疫刺激剂。表观遗传药物可以诱导ICD并使肿瘤由冷变热，它们可能与其他免疫治疗方案产生协同作用。未来，这些联合治疗方案可能在临床研究中显示出良好的应用前景。 参考文献： 1.Epigenetic modulation of antitumor immunityfor improved cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021; 20: 171. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。