Dexamethasone

关于品牌药与仿制药之间的安全性和有效性差异是最近热点讨论话题之一，而FDA日前的一封罕见训诫信又为这一话题增加了更多的谈资，这封训诫信针对的是制药公司宣传材料中的不实结论。 FDA的处方药推广办公室（OPDP, the Office of Prescription Drug Promotion）日前向Edenbridge Pharmaceuticals发出了一封训诫信（图1），指出后者在一次会议展位上展示了一个关于其 Hemady 多发性骨髓瘤治疗的宣传面板（图2）。FDA称，该面板的内容不仅缺乏重要的风险信息，而且还宣称相对于仿制药而言，患者对Hemady的依从性更高。FDA指出，Edenbridge引用的研究并不支持这一结论，因为研究设计和方法存在问题。例如，尚不清楚服用仿制药的患者是新诊断的还是复发性多发性骨髓瘤，这两个患者群体截然不同，需要不同的治疗方案。值得注意的是，这次训诫是OPDP的首次提及此类问题。 图1. FDA针对Hemady签署的训诫信部分内容。（图片来源：FDA） Hemady的活性成分是dexamethasone（地塞米松），其20 mg 片剂于2019 年 10 月 3 日获得FDA 批准，与与其他抗骨髓瘤产品联合用于治疗多发性骨髓瘤成人患者。Hemady的市场独占要到2026年底才结束，目前尚无仿制药获得FDA的批准。然而Hemady的活性成分dexamethasone作为氟化糖皮质激素药物，早在1958年就已经获批，用于风湿病、多种皮肤疾病、哮喘、结核病等多种适应症，并被WHO列入《基础药物清单》。Dexamethasone 2022年在美国被开出了超过一百万份处方，并与多种药物开出联合处方，甚至在Covid-19抗疫中也得到了广泛的推荐和使用。 虽然dexamethasone最初用作抗炎类和自免疫疾病药物，但其在肿瘤学方面的应用逐渐得到开发。Hemady在2019年10月3日获得了FDA的批准，允许其20 mg dexamethasone剂型用于多发性骨髓瘤成人患者。 在OPDP发出的训诫信中指出，Hemady的展位面板违反了《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）中关于药品标签的规定。严重性主要表现在因为宣传材料没有提供任何关于Hemady的风险信息，而Hemady是一种已知具有多重严重风险的药物，且其治疗多发性骨髓瘤的效果常常存在反复复发的症状。 除此之外，Hemady的宣传材料中展示了一个表格，标题为“HEMADY®与仿制dexamethasone 4 mg片剂的患者依从性真实世界比较”，表明患者对Hemady的依从性优于仿制dexamethasone 4 mg片剂。然而FDA认为，Edenbridge引用的研究并不支持关于Hemady与仿制dexamethasone 4 mg片剂在治疗多发性骨髓瘤患者中的依从性比较的结论，因为FDA认为该研究设计和方法存在局限性。尤其是两组患者的选择方法不一致，且未控制多种变量，导致对依从性的评估可能存在偏差。此外，研究样本数量不平衡（该研究包括 3775 名服用仿制药的患者，但只有 43 名服用 Hemady 的患者），进一步削弱了研究结果的可信度。FDA因此认为，由于研究设计和方法的局限性，Edenbridge所引用的研究并未证明Hemady在患者依从性方面相对于dexamethasone 4 mg片剂的优势。总体来说，FDA认为这些宣传材料误导公众，对药物的风险和疗效做出了虚假或不完整的陈述，违反了《联邦食品、药品和化妆品法》。 图2. Edenbridge的Hemady“涉事”海报内容。（图片来源：Edenbridge） 这起事件的意义在于，虽然有时制药公司在宣传中可能会提到未经证实的比较（例如与仿制药的效果比较），但是FDA并未因此对品牌制药商进行过特别严厉的监管或处罚。但OPDP此番对于Edenbridge的此种训诫是之前很少发生的，FDA此前很少就品牌制剂公司发表其产品优于仿制药的结论发表看法。 这封信件意图提醒制药公司注意“勿以恶小而为之”的行为，虽然有些行为尚达不到监管行动门槛的标准，但FDA已经开始关注此类动向。在更严重的情况下，FDA将发出警告信。发给Edenbridge的是FDA今年发出的第一封此类信件。过去几年中，FDA 每年只发出了几封类似信件。 去年11 月，FDA曾警告 Merz Pharmaceutical 在 Instagram 上对一种用于抚平面部皱纹的注射治疗Xeomin的安全性和有效性做出误导性声明。去年9月，FDA 警告艾伯维在 Serena Williams 出演的电视广告中对偏头痛药Ubrelvy做出虚假和误导性宣传。去年8月，FDA训诫了百时美施贵宝针对肺癌药物Krazati做出虚假和误导性宣传。 FDA指出，之所以注意到 Hemady 的宣传，要归功于其“不良广告计划”（Bad Ad Program）的推出，该计划于 2010 年启动，鼓励医生和其他医疗保健专业人员报告行业广告和宣传材料中的潜在问题。据 FDA 网站称，截至 2022 年 10 月，该计划已收到 2400 多份关于潜在虚假或误导性宣传的报告。 Ref. 1.Silverman, E. FDA scolds Merz over ‘misleading’ Instagram posts featuring interior designer Nate Berkus. STAT. 14. 11. 2024. 2.Taylor, N. P. FDA slams AbbVie for misleading claims in Serena Williams ad for migraine drug Ubrelvy. Fierce Pharma. 12. 09. 2024. 3.Silverman, E. FDA scolds Bristol Myers over a misleading website for a cancer treatment. STAT. 07. 08. 2024. 4.Silverman, E. FDA scolds drugmaker over promotion that touts ‘misleading’ comparison with generics. STAT. 04. 03. 2025. 版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。 免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。 往期推荐 乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌 乐威医药再获三项国家专利知识产权 乐威医药公益3.12植树行动

点击“蓝字”关注我们 编者按：3月14~16日，2025华东内分泌代谢病学术年会在江西南昌盛大召开。本次会议集结国内多位领域知名专家，多角度、全方位展示了我国内分泌代谢病基础研究和临床治疗方面的新观点、新技术、新成果，为参会者精心打造了一场内容丰富、水平超群的学术嘉年华。安徽医科大学第一附属医院内分泌科章秋教授结合本科室诊断治疗的一例临床病例，围绕周期性库欣综合征这一极具挑战性的罕见疾病展开了精彩报告，本刊特此报道。 一 CCS：复杂且独特的罕见病 周期性库欣综合征（ cyclical cushing syndrome，CCS）是库欣综合征（CS）中的特殊类型，其皮质醇分泌呈现周期性波动，其周期长短不一，临床表现也可出现反复发作与自发缓解相交替的现象，给临床诊断带来一定困难，极易造成漏诊或误诊，延误治疗。 01 病因复杂多样 所有引起皮质醇增多症的病因，包括促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性（库欣病、异位ACTH综合征）及ACTH非依赖性（肾上腺腺瘤、肾上腺癌、原发性色素结节性肾上腺结节病等）均可以表现为CCS。既往认为CCS是一种罕见疾病，但现有研究表明此观点可能是临床医师对于该病认识不足造成的误解。  02 生化指标周期性波动 CCS的独特之处在于皮质醇分泌的周期性变化。患者会经历高皮质醇期和低皮质醇期交替出现的过程。 在高皮质醇期，患者会表现出典型的库欣综合征症状，如体重迅速增加、高血压加重、精神症状（如焦虑、抑郁、失眠等）、糖代谢异常明显加重等。 而在低皮质醇期，患者可能会出现类似肾上腺皮质功能减退的症状，如疲劳、乏力、食欲减退、低血糖、低血压等。不同患者之间的周期差异较大，由12小时至数月不等，且在波谷期其皮质醇水平并非一定恢复正常，也可轻度升高，大部分CCS患者每个周期的循环具有一定的规律，也有某些患者具有比较复杂的循环模式。因此判断其周期性常需要长期持续随访。 二 CCS的早期筛查和诊断 由于该病临床表现的多样化及皮质醇高分泌状态存在反复发作，给临床诊断带来一定的困难，易造成漏诊或误诊，因此对于疑似患者确立CCS的诊断以及检测出皮质醇分泌的周期性至关重要。 01 早期筛查 建议对以下患者进行CS的筛查： ①存在与年龄不相符的临床表现（如年轻患者存在高血压、糖尿病、骨质疏松或儿童体质量进行性增加但生长发育停滞等）； ②存在CS的临床表现且进行性加重，特别是向心性肥胖、紫纹、多血质、皮肤菲薄等典型表现者； ③肾上腺意外瘤患者。 目前常用的初步筛查方法包括：24小时尿游离皮质醇（24h-UFC）、午夜唾液皮质醇（NSC）、血清皮质醇昼夜节律、过夜1mg地塞米松抑制试验及小剂量地塞米松抑制试验等。对于检查结果阴性但临床高度怀疑为CS者（存在CS典型表现、肾上腺意外瘤等）需警惕CCS的存在。  02 CCS的诊断 CCS目前尚无统一的诊断标准，一般认为CCS的诊断应符合以下3点： ①至少1次发作时能达到CS的诊断标准； ②实验室检查明确皮质醇水平呈周期性波动，且至少观察到3个波峰和2个波谷（波峰时皮质醇水平应超过正常值高限）； ③排除其他病因（如假性CS、医源性CS等）。 03 鉴别诊断 由于该病的特殊性，在缓解期使用地塞米松抑制试验筛查可能会得到与临床相矛盾的结果，因此指南建议使用24h-UFC及NSC作为筛查手段。近年来也有许多学者尝试使用一些新的方法来协助诊断。如测定唾液皮质醇浓度、清晨尿皮质醇/肌酐24h-UFC、头发节段皮质醇检测及去氨加压素（DDAVP）兴奋试验等。波动性的临床表现以及临床表现与检查结果存在矛盾的情况并非仅见于CCS，通常还需要和以下常见情况进行鉴别：亚临床库欣综合征、假性库欣状态、糖皮质激素抵抗综合征。 三 CCS面临筛查手段的挑战 CCS作为CS的一种少见类型，因其临床表现复杂多变，皮质醇高分泌呈现无法预估的发作与缓解交替，常规生化筛查手段往往得到与临床表现相矛盾的结果，导致其诊断困难。现有的筛查方法不论是指南推荐的UFC、NSC还是新出现的清晨尿皮质醇/肌酐、头发节段皮质醇检测等均存在一定的缺陷，目前尚无100%筛查出CCS的方法，且由于现有报道病例数较少，各种筛查方法均需要更多病例来进一步研究。对于筛查试验后疑似为CCS的患者，应进一步进行影像学检查证实存在垂体、肾上腺或异位的病灶，同时应注意与SCS、假性库欣状态等情况相鉴别。对于临床高度怀疑CS而初筛试验正常者，往往需要长期随访及多次重复筛查试验以寻找周期性皮质醇分泌的证据。  四 小结 综上而言，CCS是一类具有挑战性的内分泌疾病，准确的诊断需要综合考量临床症状、实验室检查和影像学检查结果。随着医疗技术的不断发展，早期诊断和个体化的治疗方案将有助于提高患者的生存质量和预后。 参考文献： 1.Peri A,Bemporad D,Parenti G,et al. Cushinh’s syndrome due tu intermittent ectopic ACTH production showing a temporary remission during a pulmonary infection.Eur J Endocrinol.2001,145(5):605-611. 2.白婕妤, 王越, 张素华, 等. 周期性库欣综合征的诊断进展.《临床荟萃》,.2015 ,30（6） ：704-706. 3.郑芬萍, 李红. 库欣综合征诊治的难度和要点. 现代实用医学, 2016, 28（9）：1121-1138. 4.陈存仁, 林璐, 魏海平, 等. 周期性库欣综合征一例, 临床内科杂志, 2020, 37（3）：169-170. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。