A Single-arm, Open-label, Phase 2 Study Evaluating Subcutaneous Administration of Isatuximab, Administered by an On Body Delivery System, in Combination With Weekly Carfilzomib and Dexamethasone in Adult Participants With Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

The primary purpose of this study is to assess the efficacy (overall response rate) of subcutaneous (SC) via on body delivery system (SC-OBDS) isatuximab in combination with weekly carfilzomib and dexamethasone (Kd) in adult participants with RRMM having received 1 to 3 prior lines of therapy.

开始日期2024-06-11

申办/合作机构

Sanofi

NCT06158841 / Recruiting临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open Label Study of ABBV-383 Compared With Standard Available Therapies in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (3L+ RRMM Monotherapy Study)

Multiple myeloma (MM) is a cancer of the blood's plasma cells. The cancer is typically found in the bones and bone marrow (the spongy tissue inside of the bones) and can cause bone pain, fractures, infections, weaker bones, and kidney failure. Treatments are available, but MM can come back (relapsed) or may not get better (refractory) with treatment. This is a study to determine change in disease symptoms of ABBV-383 compared to standard available therapies in adult participants with relapsed/refractory (R/R) MM.
ABBV-383 is an investigational drug being developed for the treatment of R/R MM. This study is broken into 2 Arms; Arm A and Arm B. . In Arm A, participants will receive ABBV-383 as a monotherapy. In Arm B, participants will receive the standard available therapy (SAT) identified by the Investigator during screening, in accordance with the local (or applicable) approved label, package insert, summary of product characteristics, and/or the institutional guidelines, as applicable. Around 380 adult participants with relapsed/refractory multiple myeloma will be enrolled at approximately 140 sites across the world.
In Arm A participants will receive ABBV-383 as an infusion into the vein in 28 day cycles, during the 3.5 year study duration. In Arm B, participants will receive the SAT identified by the Investigator during screening, in accordance with the local (or applicable) approved label, package insert, summary of product characteristics, and/or the institutional guidelines, as applicable, during the 3.5 year study duration.
There may be higher treatment burden for participants in this trial compared to their standard of care. Participants will attend regular visits during the study at a hospital or clinic. The effect of the treatment will be checked by medical assessments, blood tests, checking for side effects and questionnaires.

开始日期2024-05-09

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT06409702 / Not yet recruitingN/AIIT

A Single-arm Prospective Study of the Treatment in High-risk Newly Diagnosed Multiple Myeloma With Minimal Residual Disease Detection

The goal of this study is to evaluate sustained MRD negativity for one year in DKRD induction & consolidation therapy +/- ASCT in newly diagnosed high-risk multiple myeloma patients. It aims to evaluate the efficacy and safety of the combination regimen of Daratumumab in combination with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (DKRD) +/- ASCT for the treatment of patients with newly diagnosed high-risk multiple myeloma. Participants will receive bortezomib based induction therapy for one cycle, and then DKRD induction for 3 cycles(+ASCT), DKRD consolidation for 2-4 cycles, and DKR maintenance treatment(adjusted according to MRD negativity after consolidation therapy)

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

苏州大学附属第一医院

100 项与卡非佐米相关的临床结果

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100 项与卡非佐米相关的转化医学

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100 项与卡非佐米相关的专利（医药）

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2024-04-01·Annals of hematology

Diallyl disulfide synergizes with melphalan to increase apoptosis and DNA damage through elevation of reactive oxygen species in multiple myeloma cells

Article

作者: Zhang, Yanyan ; Tan, Weihong ; Tang, Zhanyou ; Sun, Jingqi ; Wang, Jiayu ; He, Jiarui ; He, Fen ; Chen, Ting ; Wang, Zhijian ; Hu, Wei ; Ouyang, Jiaqi ; Zeng, Xi ; Li, Junjun ; Zhao, Hongyan ; Xia, Jiliang

Diallyl disulfide (DADS), one of the main components of garlic, is well known to have anticancer effects on multiple cancers. However, its efficacy in treating multiple myeloma (MM) is yet to be determined. We explored the effects of DADS on MM cells and investigated the synergistic effects of DADS when combined with five anti-MM drugs, including melphalan, bortezomib, carfilzomib, doxorubicin, and lenalidomide. We analyzed cell viability, cell apoptosis, and DNA damage to determine the efficacy of DADS and the drug combinations. Our findings revealed that DADS induces apoptosis in MM cells through the mitochondria-dependent pathway and increases the levels of γ-H2AX, a DNA damage marker. Combination index (CI) measurements indicated that the combination of DADS with melphalan has a significant synergistic effect on MM cells. This was further confirmed by the increases in apoptotic cells and DNA damage in MM cells treated with the two drug combinations compared with those cells treated with a single drug alone. The synergy between DADS and melphalan was also observed in primary MM cells. Furthermore, mechanistic investigations showed that DADS decreases reduced glutathione (GSH) levels and increases reactive oxygen species (ROS) production in MM cells. The addition of GSH is effective in neutralizing DADS cytotoxicity and inhibiting the synergy between DADS and melphalan in MM cells. Taken together, our study highlights the effectiveness of DADS in treating MM cells and the promising therapeutic potential of combining DADS and melphalan for MM treatment.

2024-03-01·Journal of pharmaceutical sciences

Carfilzomib-Loaded Ternary Polypeptide Nanoparticles Stabilized by Polycationic Complexation

Article

作者: Rychahou, Piotr ; Park, Ji Eun ; Kim, Kyung-Bo ; Agbana, Preye ; Bae, Younsoo

Carfilzomib (CFZ) is a second-generation proteasome inhibitor showing great efficacy in multiple myeloma treatment, yet its clinical applications for other diseases such as solid cancers are limited due to low aqueous solubility and poor biostability. Ternary polypeptide nanoparticles (tPNPs) are drug carriers that we previously reported to overcome these pharmaceutical limitations by entrapping CFZ in the core of the nanoparticles and protecting the drugs from degradation in biological media. However, preclinical studies revealed that tPNPs would require further improvement in particle stability to suppress initial burst drug release and thus achieve prolonged inhibition of proteasome activity with CFZ against tumor cells in vivo. In this study, CFZ-loaded tPNPs are stabilized by polycations which have varying pKa values and thus differently modulate nanoparticle stability in response to solution pH. Through polyion complexation, the polycations appeared to stabilize the core of tPNPs entrapping CFZ-cyclodextrin inclusion complexes while allowing for uniform particle size before and after freeze drying. Interestingly, CFZ-loaded tPNPs (CFZ/tPNPs) showed pH-dependent drug release kinetics, which accelerated CFZ release as solution acidity increased (pH < 6) without compromising particle stability at the physiological condition (pH 7.4). In vitro cytotoxicity and proteasome activity assays confirmed that tPNPs stabilized with cationic polymers improved bioactivity of CFZ against CFZ-resistant cancer cells, which would be greatly beneficial in combination with pH-dependent drug release for treatment of solid cancers with drug resistance and tumor microenvironment acidosis by using CFZ and other proteasome inhibitors.

2024-03-01·Gene

Genome-wide analysis in PC6 electroacupuncture to ameliorate carfilzomib-induced cardiotoxicity in mice

Article

作者: Chen, Yuxuan ; Jiang, Minjiao ; Qian, Yi ; Peng, Rou ; Yu, Meiling ; Lu, Shengfeng ; Lu, Yizhou ; Chen, Liyao ; Wu, Wei

Carfilzomib (CFZ), a proteasome inhibitor commonly used in the treatment of multiple myeloma (MM), exhibits limited clinical application due to its cardiotoxicity. In our study, electroacupuncture (EA) at Neiguan acupoint (PC6) effectively reversed CFZ-induced reduction in ejection fraction (EF) and fractional shortening (FS), demonstrating great potential effect for heart protection. Through comparative analysis of the transcriptome profile from heart samples of mice treated with DMSO control, CFZ injection, and EA stimulation, we identified a total of 770 differentially expressed genes (DEGs) in CFZ (vs. Control) group and 329 DEGs in EA (vs. CFZ) group. Specifically, CFZ (vs. Control) group exhibited 65 up-regulated DEGs and 705 down-regulated DEGs, while EA (vs. CFZ) group displayed 251 up-regulated DEGs and 78 down-regulated DEGs. Metascape analysis revealed that among these treatment groups, there were 137 co-expressed DEGs remarkably enriched in skeletal system development, cellular response to growth factor stimulus, negative regulation of Wnt signaling pathway, and muscle contraction. The expression patterns of miR-8114, Myl4, Col1a1, Tmem163, Myl7, Sln, and Fxyd3, which belong to the top 30 DEGs, were verified by quantitative real-time PCR (RT-qPCR). In summary, this study firstly discloses novel insights into the regulatory mechanisms underlying PC6-based EA therapy against CFZ-induced cardiotoxicity, potentially serving as a theoretical foundation for further clinical applications.

243

项与卡非佐米相关的新闻（医药）

2024-06-29

·生物探索

Cancer Cell｜任胜祥/周彩存/李飞/张喆/蒋涛合作提供KRAS G12D突变靶向治疗新策略

引言 KRAS G12D是实体瘤中最常见KRAS突变亚型，在胰腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）中排第1，在肺腺癌（LUAD）中排第2【1】。与KRAS G12C癌蛋白不同，KRAS G12D缺乏靠近switch-Ⅱ结合口袋的活性残基，使得开发共价抑制剂极具挑战性【1-3】。目前，一些研究团队基于不同策略研发了数个KRAS G12D抑制剂。例如，非共价抑制剂MRTX1133可结合switch-Ⅱ口袋，抑制KRAS G12D核苷酸交换及下游效应分子结合，从而发挥抗肿瘤效果【4,5】。其他抑制剂，如RMC-9805【6】、TH-Z835【7】及BI-2852【8】等也处于研究当中。然而，这些药物仍处于临床前/初步临床研究阶段，临床上KRAS G12D仍缺乏有效靶向策略。此外，KRAS抑制剂面临的另一重大挑战为不可避免的耐受【9-12】。临床上，KRAS G12C抑制剂单药治疗客观有效率（ORR）为7.1%-53.4%，中位无进展生存期（PFS）为4.0-13.1个月【13-20】，亟需联合治疗以增强疗效、增加获益人群。对此，Yaeger【17】和Hallin【4】等分别发现KRAS G12C和KRAS G12D抑制剂联合西妥昔单抗可增强疗效。这些研究充分说明寻找KRAS G12D抑制剂协同增敏靶标的重要性。 2024年6月27日，同济大学附属上海市肺科医院任胜祥、周彩存教授团队与复旦大学基础医学院李飞团队及恒瑞公司药物研发团队合作在Cancer Cell上发表题为Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer的文章，提供了首个临床有效KRAS G12D特异性抑制剂——HRS-4642，及其与蛋白酶体抑制剂联合的治疗新策略。在这项研究中，作者团队研发了一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂，HRS-4642。体外，研究团队首先通过SPR实验确认HRS-4642特异性结合KRAS G12D，其亲和力为KRAS G12C的21倍，野生型KRAS蛋白的17倍。随后通过结合抑制实验，发现HRS-4642抑制KRAS G12D与SOS1或RAF1结合，发挥双重阻滞作用，进而抑制下游MEK-ERK信号通路。在16个人源细胞系中，HRS-4642特异性抑制KRAS G12D突变细胞系增殖（IC50值为0.55-66.58 nM之间），而对其他KRAS突变亚型或野生型细胞系作用极弱（IC50值为248.50到大于10,000 nM）。体内，通过构建AsPC-1、GP2d异种移植瘤模型及肺腺癌PDX模型，确认HRS-4642显著抑制KRAS G12D肿瘤生长，且具有较好的药代动力学（PK）、药效学（PD）特征，倾向于瘤内蓄积。在其I期临床研究（NCT05533463）中，HRS-4642也展示出临床活性。2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分别接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治疗后，靶病灶分别缩小53%和31%，达部分缓解（PR）标准。这使得HRS-4642成为第一个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。研究团队进一步通过体外全基因组CRISPR筛选，绘制了HRS-4642的增敏/耐受图谱。对筛选数据进行富集分析，确定蛋白酶体或可为HRS-4642增敏靶标。对TCGA数据进行分析也发现，蛋白酶体signature低表达与泛癌、肺腺癌及胰腺癌长生存相关。团队进而通过体内外联合给药实验，明确了HRS-4642联合蛋白酶体抑制剂卡非佐米在体外协同杀伤KRAS G12D突变细胞系，体内联合抑制KRAS G12D肿瘤生长。并通过RNA-seq、DIA蛋白质谱等手段，发现HRS-4642与卡非佐米联合治疗主要通过下调Notch4信号通路及上调IFNα信号通路发挥协同抗肿瘤作用。除了提供HRS-4642靶向及其联合蛋白酶体抑制剂治疗新策略，研究团队通过流式细胞术、免疫组化等还发现，HRS-4642单药或联合卡非佐米可显著促进KRAS G12D肿瘤中CD3+、CD4+、CD8+ T细胞的浸润及激活，促进肿瘤免疫微环境（TIME）“炎化”，为KRAS G12D肿瘤靶免联合提供了理论基础。模式图（Credit: Cancer Cell）参考文献 Zeissig, M.N., Ashwood, L.M., Kondrashova, O., and Sutherland, K.D. (2023). Next batter up! Targeting cancers with KRAS-G12D mutations. Trends Cancer 9, 955–967. Fell, J.B., Fischer, J.P., Baer, B.R., Blake, J.F., Bouhana, K., Briere, D.M., Brown, K.D., Burgess, L.E., Burns, A.C., Burkard, M.R., et al. (2020). Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRASG12C Inhibitor for the Treatment of Cancer. J. Med. Chem. 63, 6679–6693. Lanman, B.A., Allen, J.R., Allen, J.G., Amegadzie, A.K., Ashton, K.S., Booker, S.K., Chen, J.J., Chen, N., Frohn, M.J., Goodman, G., et al. (2020). Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. J. Med. Chem. 63, 52–65. Hallin, J., Bowcut, V., Calinisan, A., Briere, D.M., Hargis, L., Engstrom, L.D., Laguer, J., Medwid, J., Vanderpool, D., Lifset, E., et al. (2022). Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D in- hibitor. Nat. Med. 28, 2171–2182. Wang, X., Allen, S., Blake, J.F., Bowcut, V., Briere, D.M., Calinisan, A., Dahlke, J.R., Fell, J.B., Fischer, J.P., Gunn, R.J., et al. (2022). Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. J. Med. Chem. 65, 3123–3133. Jiang, L., Menard, M., Weller, C., Wang, Z., Burnett, L., Aronchik, I., Steele, S., Flagella, M., Zhao, R., Evans, J.W.W., et al. (2023). Abstract 526: RMC- 9805, a first-in-class, mutant-selective, covalent and oral KRASG12D(ON) inhibitor that induces apoptosis and drives tumor regression in preclinical models of KRASG12D cancers. Cancer Res. 83, 526. Mao, Z., Xiao, H., Shen, P., Yang, Y., Xue, J., Yang, Y., Shang, Y., Zhang, L., Li, X., Zhang, Y., et al. (2022). KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge. Cell Discov. 8, 5. Kessler, D., Gmachl, M., Mantoulidis, A., Martin, L.J., Zoephel, A., Mayer, M., Gollner, A., Covini, D., Fischer, S., Gerstberger, T., et al. (2019). Drugging an undruggable pocket on KRAS. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116, 15823–15829. Awad,M.M.,Liu,S.,Rybkin,I.I.,Arbour,K.C.,Dilly,J.,Zhu,V.W.,Johnson, M.L., Heist, R.S., Patil, T., Riely, G.J., et al. (2021). Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer. N. Engl. J. Med. 384, 2382–2393. Sattler, M., Mohanty, A., Kulkarni, P., and Salgia, R. (2023). Precision oncology provides opportunities for targeting KRAS-inhibitor resistance. Trends Cancer 9, 42–54. Akhave, N.S., Biter, A.B., and Hong, D.S. (2021). Mechanisms of Resistance to KRASG12C-Targeted Therapy. Cancer Discov. 11, 1345–1352. Zhu, C., Guan, X., Zhang, X., Luan, X., Song, Z., Cheng, X., Zhang, W., and Qin, J.-J. (2022). Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance. Mol. Cancer 21, 159. Skoulidis, F., Li, B.T., Dy, G.K., Price, T.J., Falchook, G.S., Wolf, J., Italiano, A., Schuler, M., Borghaei, H., Barlesi, F., et al. (2021). Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N. Engl. J. Med. 384, 2371–2381. Hong, D.S., Fakih, M.G., Strickler, J.H., Desai, J., Durm, G.A., Shapiro, G.I., Falchook, G.S., Price, T.J., Sacher, A., Denlinger, C.S., et al. (2020). KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N. Engl. J. Med. 383, 1207–1217. de Langen, A.J., Johnson, M.L., Mazieres, J., Dingemans, A.-M.C., Mountzios, G., Pless, M., Wolf, J., Schuler, M., Lena, H., Skoulidis, F., et al. (2023). Sotorasib versus docetaxel for previously treated non- small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-la- bel, phase 3 trial. Lancet 401, 733–746. Strickler, J.H., Satake, H., George, T.J., Yaeger, R., Hollebecque, A., Garrido-Laguna, I., Schuler, M., Burns, T.F., Coveler, A.L., Falchook, G.S., et al. (2023). Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N. Engl. J. Med. 388, 33–43. Yaeger, R., Weiss, J., Pelster, M.S., Spira, A.I., Barve, M., Ou, S.-H.I., Leal, T.A., Bekaii-Saab, T.S., Paweletz, C.P., Heavey, G.A., et al. (2023). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N. Engl. J. Med. 388, 44–54. Janne, P.A., Riely, G.J., Gadgeel, S.M., Heist, R.S., Ou, S.-H.I., Pacheco, J.M., Johnson, M.L., Sabari, J.K., Leventakos, K., Yau, E., et al. (2022). Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N. Engl. J. Med. 387, 120–131. Bekaii-Saab, T.S., Yaeger, R., Spira, A.I., Pelster, M.S., Sabari, J.K., Hafez, N., Barve, M., Velastegui, K., Yan, X., Shetty, A., et al. (2023). Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRASG12C Mutation. J. Clin. Oncol. 41, 4097–4106. Sacher, A., LoRusso, P., Patel, M.R., Miller, W.H., Garralda, E., Forster, M.D., Santoro, A., Falcon, A., Kim, T.W., Paz-Ares, L., et al. (2023). Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N. Engl. J. Med. 389, 710–721. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2024.06.001 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床1期

2024-06-28

·奇点网

KRAS G12D的靶向治疗时代也要开始了。

*仅供医学专业人士阅读参考奇点糕的读者们应该都看过不少有关KRAS突变靶向治疗的进展了，但主角基本上都是KRAS G12C抑制剂，而KRAS这个一度“不可成药、穷凶极恶”的癌基因，突变可是有好多种类型的，比如在胰腺癌和肠癌中最常见的就是KRAS G12D突变，无数患者正翘首以盼针对它的创新靶向药，而今天登上《癌细胞》的一项最新研究，无疑就是希望之光！同济大学任胜祥、蒋涛、周彩存团队，复旦大学李飞团队与上海恒瑞公司研发团队共同发表的论文，报告了国产KRAS G12D抑制剂HRS-4642在临床前研究中良好的抗肿瘤活性及初步人体临床研究结果，同时研究者们还借助全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现抑制蛋白酶体能够增敏HRS-4642，因此将其与蛋白酶体抑制剂卡非佐米联合使用,可使抗癌效果更进一步[1]。论文核心内容总结从药物设计角度来说，靶向KRAS G12D突变比KRAS G12C突变更具挑战性，因为KRAS G12D突变蛋白缺乏靠近switch-Ⅱ结合口袋的活性残基，设计时就不能再沿用针对KRAS G12C突变的共价抑制剂，因此HRS-4642被设计为一种非共价性抑制剂，它不仅具有高选择性、高亲和力和长效抑制性，而且还不受KRAS G12D突变蛋白激活/失活切换状态的影响。 HRS-4642的药物结构和临床前关键抑癌数据细胞实验显示，HRS-4642特异性结合KRAS G12D的亲和力是结合KRAS G12C的21倍、野生型KRAS蛋白的17倍，充分体现了它良好的选择性；而在人源细胞系和KRAS G12D突变的胰腺癌、结直肠癌异种移植瘤小鼠模型，以及肺腺癌PDX模型中，HRS-4642也都展现出了符合预期的良好抑制效应，能够有效抑制细胞增殖和肿瘤生长。基于临床前研究的出色表现，HRS-4642已经被推进到首个人体临床I期研究阶段，初步疗效数据作为重磅研究摘要（LBA）登上了2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会[2]，据了解，这也是首个公布人体临床疗效数据的KRAS G12D抑制剂，本次论文则对入组患者中9例非小细胞肺癌（NSCLC）的情况进行了更详细的报告。疗效评估显示，9例患者中有2例分别接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治疗的患者达到部分缓解（PR），其中患者1的代表性病灶在治疗6周后消失，胸腔积液消退，靶病灶缩小53%，患者2的靶病灶也缩小了31%，考虑到两例患者已接受过多轮抗肿瘤治疗，这样的疗效已经相当不易，另外7例患者则都处于疾病稳定（SD）状态。两例部分缓解患者的情况和疗效评估不过研究到此并没有止步，因为从此前KRAS G12C抑制剂的临床探索经验来看，KRAS抑制剂单药治疗的疗效只能算一般，为了增强疗效并延缓靶向治疗耐药的出现，研究者们借助全基因组CRISPR-Cas9筛选技术筛选了近1.9万个基因，发现了极光激酶A（Aurora A）和Pi3k等增敏HRS-4642的潜在靶点，这与此前用KRAS G12C抑制剂开展的研究结论相符。而进一步的基因集富集分析中，研究者们发现蛋白酶体相关通路的出镜率很高，因此评估了蛋白酶体抑制剂卡非佐米与HRS-4642的协同增效性，小鼠实验结果显示，与卡非佐米或HRS-4642单独使用相比，二者联合使用确实能够协同增效，更好地抑制肿瘤生长，增效机制部分程度上与Notch4信号下调、干扰素α信号增强有关。此外研究还发现，HRS-4642单独使用或与卡非佐米联合，还能够重塑免疫微环境，减轻免疫抑制性以增强抗癌免疫应答。卡非佐米与HRS-4642的协同增效机制总而言之，作为首个报告人体临床研究数据的KRAS G12D抑制剂，HRS-4642的临床前表现、临床疗效乃至使用便捷性（一周一次给药，不同于大多数靶向治疗）都是相当值得期待的，希望它能够继续目前的领跑势头，尽快为KRAS G12D突变实体瘤患者提供全新的治疗可能性吧参考文献： [1]Zhou C, Li C, Luo L, et al. Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer[J]. Cancer Cell, 2024. [2]Zhou C, Li W, Song Z, et al. LBA33 A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1273. 本文作者丨谭硕

临床1期基因疗法

2024-06-20

·BiG生物创新社

PROTAC四大龙头公司系列：C4 Therapeutics

作者｜木桃上一期，我们介绍了Nurix Therapeutics的技术平台、研发管线、融资现状，本期我们走进C4 Therapeutics。（详见：PROTAC：Nurix Therapeutics技术平台、研发管线、融资现状） C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4T。C4T分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。 01 C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4T将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。 02 C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4T用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4T的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4T还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。 03 管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4T资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4T公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4T决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4T公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。据C4T，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。 04 管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4T公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。 05 管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4T和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。 2021年10月29日，C4T公布了CFT8919的临床前研究数据。（1）体外模型在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。 06 管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4T正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。 07 C4T现金可再支撑两年多最新发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4T预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4T成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4T与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4T与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4T与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4T与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4T与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。主要参考文献 [1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床结果

100 项与卡非佐米相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08880	卡非佐米	L01XX45	DB08889

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	美国	Onyx Pharmaceuticals, Inc.	2012-07-20

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	日本	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	奥地利	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	保加利亚	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	捷克	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	芬兰	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	法国	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	德国	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	希腊	Amgen, Inc.	2019-05-08
浆细胞骨髓瘤难治	临床3期	立陶宛	Amgen, Inc.	2019-05-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02073097 (CTgov)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	48	Pegfilgrastim+Acyclovir+carfilzomib+cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin hydrochloride+Vincristine sulfate+Rituximab	淵壓選壓鹹選醖齋鏇構(觸獵襯鏇獵鹹衊鑰齋製) = 廠製襯鬱壓獵範鬱選窪夢齋積願糧願遞糧鏇範 (衊願顧廠壓艱壓醖艱衊, 鹹願鬱壓鬱願壓糧觸繭 ~ 衊範繭觸廠顧齋衊襯鹹) 更多	-	2024-05-29
ASCO2024	N/A	多发性骨髓瘤巩固	3,221	Kd	壓齋鹽鹽夢網糧衊醖築(襯願襯醖膚襯顧憲醖壓) = 範衊壓簾顧繭鹽獵鏇範餘膚範廠積遞網網醖鏇 (鏇齋製醖廠獵鏇製鬱憲 ) 更多	积极	2024-05-24
				Kd-T	壓齋鹽鹽夢網糧衊醖築(襯願襯醖膚襯顧憲醖壓) = 簾膚觸獵鑰簾壓選餘餘餘膚範廠積遞網網醖鏇 (鏇齋製醖廠獵鏇製鬱憲 ) 更多
NCT01959698 (CORAL, ASCO2024)	临床1/2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤 Bcl-2 family members	-	Carfilzomib plus rituximab, ifosfamide, carboplatin and etoposide (C-RICE)	衊鑰衊艱繭遞蓋齋餘觸(網顧廠窪憲夢膚構蓋憲) = 齋襯窪遞醖醖遞膚簾鏇壓網夢鹽鏇夢網壓遞築 (繭窪襯醖築簾淵齋齋網 ) 更多	积极	2024-05-24
				RICE	衊鑰衊艱繭遞蓋齋餘觸(網顧廠窪憲夢膚構蓋憲) = 選齋觸廠壓蓋襯願簾願壓網夢鹽鏇夢網壓遞築 (繭窪襯醖築簾淵齋齋網 ) 更多
EHA2024	N/A	多发性骨髓瘤三线	65	Carfilzomib-based chemotherapy	夢壓遞蓋糧網齋鑰選糧(憲膚襯鏇網積簾糧鏇憲) = 13.2% 窪廠齋壓齋網繭範糧觸 (獵選醖膚遞蓋製選築繭 ) 更多	积极	2024-05-14
REAL-WORLD CARFILZOMIB (EHA2024)	N/A	多发性骨髓瘤	2,420	Carfilzomib 56 mg/m² once weekly	襯鏇選醖鏇鏇鑰鹹壓膚(廠積蓋壓淵糧簾顧膚窪) = 築憲襯選齋蓋網鹹簾繭衊壓膚範廠網糧憲築網 (範鏇膚糧窪醖壓淵獵顧 ) 更多	-	2024-05-14
				Carfilzomib 56 mg/m² twice weekly	襯鏇選醖鏇鏇鑰鹹壓膚(廠積蓋壓淵糧簾顧膚窪) = 膚膚鹹鑰壓積蓋膚構築衊壓膚範廠網糧憲築網 (範鏇膚糧窪醖壓淵獵顧 )
EHA2024	N/A	复发性多发性骨髓瘤 1q21 amplification \| t(14;16)-IgH/MAF \| t(14;20)-IgH/MAFB ... 更多	-	Carfilzomib 56mg/m2	艱膚繭遞齋積觸願壓蓋(糧鹹願壓壓鑰廠顧鹹餘) = 壓構繭製糧鬱餘觸積選廠窪餘鏇鏇鬱廠鹹遞夢 (憲醖憲範構廠積獵襯築 )	积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	多发性骨髓瘤三线	61	Carfilzomib 36mg/m²	艱淵築選廠衊糧範鏇窪(選遞鑰鏇蓋鑰觸範廠鬱) = 20% 鏇壓選襯鹹餘選艱衊簾 (積齋淵窪獵壓鑰蓋觸餘 ) 更多	-	2024-05-14
				Carfilzomib 70mg/m²
EHA2024	N/A	造血干细胞移植巩固 abnormal positron emission/computed tomography (PET/CT) scan	50	Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone (KRd) consolidation	繭觸顧廠壓鑰製築衊鑰(願願鑰網遞壓鏇範鹽範) = A frequently reported side effect to Carfilzomib is dyspnoea 網艱製願選膚襯餘糧廠 (築餘餘糧壓鹽糧糧選餘 )	积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	复发性多发性骨髓瘤	364	Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (KRd)	醖積醖廠簾膚艱夢蓋夢(鏇築淵簾襯鏇觸觸簾網) = 3% of the patients after a median of 16 months after KRd therapy 夢簾蓋壓膚夢餘廠憲艱 (淵襯壓積壓齋範壓壓鹹 ) 更多	积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	多发性骨髓瘤	14	Isatuximab+pomalidomide+dexamethasone	鬱淵鹹遞簾餘願艱網醖(糧觸齋衊夢鹽廠齋構衊) = 築憲觸築憲獵顧憲構獵獵鹹網艱選壓構鏇築齋 (壓網鹹鏇餘鑰廠觸網鹹, 1 ~ 15) 更多	-	2024-05-14
				Isatuximab+carfilzomib+dexamethasone	鬱淵鹹遞簾餘願艱網醖(糧觸齋衊夢鹽廠齋構衊) = 餘顧衊糧遞蓋構簾鏇鹹獵鹹網艱選壓構鏇築齋 (壓網鹹鏇餘鑰廠觸網鹹, 1 ~ 15) 更多