Daratumumab

抗磷脂综合征（APS）专辑，第（21）篇，总目录在文末。 这是北京大学人民医院风湿免疫科及风湿病与免疫诊断北京市重点实验室国内专家发表在Front. Immunol., 19 May 2023的一篇优秀综述文章。 抗磷脂综合征 （APS） 是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是血栓形成和妊娠并发症，并持续存在抗磷脂抗体 （aPL）。虽然抗凝是 APS 的主要治疗方法，但大约 20-30% 的产科 APS 病例和超过 30% 的血栓性 APS 病例会失败。因此，除了抗凝剂之外，还需要新的靶向治疗。生物制剂，如利妥昔单抗和依库珠单抗，已被推荐用于难治性灾难性 APS。本综述重点介绍了 APS 发病机制的最新进展，并探讨了靶向治疗（包括依库珠单抗、利妥昔单抗、贝利尤单抗、daratumumab、obinutuzumab 和抗 TNF-α 抗体）用于 APS 治疗的潜力。 引言 抗磷脂综合征 （APS） 是一种系统性自身免疫性疾病，以血栓形成或复发性妊娠并发症为特征，并持续存在抗磷脂抗体 （aPL） （1， 2）。APS 可以作为孤立的疾病（原发性 APS、PAPS）或继发于系统性红斑狼疮 （SLE） 或其他风湿性疾病 （SAPS） 发生 （3， 4）。 APS 的临床表现包括血栓形成、产科并发症和“非标准”表现 （2）。血栓形成可导致静脉、动脉或微血管系统的闭塞事件 （5）。灾难性 APS （CAPS） 影响大约 1% 的 APS 患者，可导致中小动脉多处血栓形成，导致暴发性多器官功能障碍 （6-9）。产科并发症通常包括不明原因的连续自然流产、胎儿死亡或因子痫、严重子痫前期和宫内生长受限引起的早产 （3， 10， 11）。此外，其他临床表现，称为“非标准”表现，包括血小板减少症 （2）、溶血性贫血 （5）、网状青斑 （12）、加速性动脉粥样硬化和心脏瓣膜病 （13）、肾病 （14）、神经功能障碍 （2） 和骨坏死 （12）。 抗凝治疗被认为是 APS 管理的基本基石 （15）。然而，常规预防和治疗策略在大约 20-30% 的产科 APS 和超过 30% 的血栓性 APS 病例中失败 （16， 17）。此外，传统药物通常对治疗 CAPS、难治性 APS 和非标准表现无效 （1， 2， 18-20）。 近年来，对 APS 发病机制的理解有所加深，促使对新的靶向治疗的研究 （2， 7）。已经提出了多种机制，例如 B 细胞介导的 aPL 产生，特别是抗 β2-糖蛋白 I 抗体 （21， 22）;补体激活 （23-26）;以及刺激内皮细胞 （27）、血小板 （28， 29）、中性粒细胞 （30， 31） 和单核细胞 （32）。本综述根据其潜在机制，重点介绍生物制剂作为 APS 的潜在靶向治疗。我们将讨论抗血栓药物之外可能的生物制剂（表 1）。 Table 1 表 1用于管理 APS 患者的生物制剂。. APS 的发病机制 APS 的发病机制支持使用生物制剂作为靶向治疗方法。图 1 提供了简要概述。在 APS 中，aPL 主要靶向 β2-糖蛋白 I （β2GPI），这是一种与磷脂结合的血浆蛋白。aPL 与内皮细胞表面的 β2GPI 结合会上调促血栓形成细胞粘附分子的表达，如 E-选择素和组织因子 （TF） （43）。值得注意的是，针对 β2GPI 的 aPL 会破坏膜联蛋白 A5 与磷脂双层的结合，从而加速凝血反应。Annexin A5 是一种抗凝剂，可与磷脂双层结合，阻碍凝血反应。它通过形成阻碍阴离子磷脂可及性的抗凝血屏障来实现这一点 （44， 45）。此外，与 β2GPI 结合的 aPL 会抑制组织因子通路的抑制剂 （46），降低蛋白 C 的活性 （2），并激活补体 （2）。 Figure 1 图 1 抗磷脂综合征发病机制和生物制剂治疗总结。B 细胞产生的抗磷脂抗体与内皮细胞表面的开放和免疫原性 β2-糖蛋白 I （β2GPI） 结合。这导致各种靶细胞的激活，例如补体细胞、血小板、单核细胞（包括分泌 TNF-α 的巨噬细胞）和中性粒细胞（释放中性粒细胞胞外陷阱 [NETosis]）。此外，它上调丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和核因子 κB （NF-κB） 通路，最终导致血栓形成。已经开发了几种生物制剂来针对这一过程中涉及的各种因素。这些药物包括补体 5 抑制剂 （依库珠单抗）、I 型抗 CD20 单克隆抗体 （利妥昔单抗）、II 型抗 CD20 单克隆抗体 （obinutuzumab）、B 细胞活化因子 （BAFF） 抑制剂 （贝利尤单抗）、抗 CD38 单克隆抗体 （daratumumab）、抗 TNF-α 单克隆抗体（阿达木单抗和赛妥珠单抗）和布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂（泽布替尼，目前正在临床试验中研究）。 在膜联蛋白 A2 和多个 toll 样受体的帮助下，aPL 转位到晚期内体中，可能会导致各种致病作用 （47）。这些包括通过丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和核因子 κ B （NF-kB） 激活多个靶细胞 （48， 49）。血小板在 aPL 和内皮细胞之间的血栓前相互作用中也起关键作用 （50）。此外，活性中性粒细胞会释放参与血栓形成的组织因子、中性粒细胞胞外陷阱 （NETosis） 和白细胞介素-8 （IL-8） （2， 30， 31）。此外，APS 患者的单核细胞可表达高水平的组织因子 （2）。此外，aPL 可能诱导内皮细胞上雷帕霉素的机制靶标 （mTOR） 复合体上调，这与血管病变有关 （2）。 总而言之，B 细胞产生的 aPL 与细胞膜的阴离子表面结合，并将封闭的 β2GPI 转化为开放的免疫原性构象。通过易位或其他相互作用机制，aPL 诱导内皮细胞、补体和其他细胞（如血小板、中性粒细胞和单核细胞）的促炎或促血栓形成表型。这通过多种机制导致炎症、血管血栓形成、妊娠并发症和多器官功能障碍，例如降低蛋白 C 活性和抑制组织因子抑制物 （2， 33）。 利妥昔单抗利妥昔单抗的机制 利妥昔单抗是一种特异性靶向 B 细胞上 CD20 的嵌合单克隆抗体。它在 APS 中的使用基于 B 细胞在疾病发病机制中的关键作用 （51）。研究表明，利妥昔单抗可能会降低 aPL 滴度，这与 B 细胞调节作用有关（因为利妥昔单抗不能直接消耗浆细胞）（51,52）。 此外，利妥昔单抗可能抑制诱导型共刺激物 （ICOS） 的表达，从而抑制 APS 发育中辅助性 T 细胞的激活 （53， 54）。利妥昔单抗在 APS 中的应用 利妥昔单抗推荐用于 APS （12），特别是难治性 CAPS 病例 （18），或具有非标准表现（如急性肾损伤和严重血小板减少症）的 CAPS 病例 （55-57）。一项对 22 名接受标准剂量（总体 ≥1000 mg）或低剂量（总体 <1000 mg）剂量利妥昔单抗治疗的 APS 患者的真实世界研究表明，经过 6 个月的随访，19 名患者达到不同程度的缓解，抗心磷脂抗体 （aCL） 滴度和红细胞沉降率水平显著降低 （58）。此外，最近的一份病例报告表明，利妥昔单抗可能会改善肾功能并导致难治性 CAPS 患者的 aPLs 谱呈阴性 （59）。 已证明在用利妥昔单抗治疗后的难治性病例中，抗磷脂抗体水平显着降低 （5）。在对 20 例接受利妥昔单抗联合一线治疗侵袭性临床表现、血管疾病或非标准表现的 CAPS 患者的系统评价中，其中 15 例从急性发作中恢复，4 例患者达到阴性 aPLs 谱 （60）。即使没有抗凝治疗，利妥昔单抗也被证明可以改善 CAPS 患者的肾功能和脑水肿 （61）。在一项对 63 例 SLE 相关 APS 患者的回顾性研究中，6 例接受利妥昔单抗治疗的患者显示血栓形成没有复发，狼疮活动度降低 （62）。一项对 24 名接受利妥昔单抗治疗的 PAPS 患者的研究发现，反应率为 75% （63）。此外，利妥昔单抗已被证明可改善 APS 中的多种血管或非标准表现，包括静脉血栓形成 （52， 64-67）、动脉血栓形成 （68）、血小板减少症 （66， 69）、溶血性贫血 （70）、肺出血 （71， 72）、CAPS （71， 73） 和重叠综合征 （74).此外，利妥昔单抗可能使并发恶性肿瘤的 APS 患者受益 （75）。值得注意的是，在患有严重血小板减少症且对常规治疗无反应的原发性 APS 孕妇中，妊娠 12 至 15 周每周服用利妥昔单抗会增加血小板计数，同时降低 aCL 滴度，从而成功妊娠，无子痫前期或胎儿生长受限 （76）。因此，利妥昔单抗可能能够控制疾病活动并减少妊娠并发症，尤其是对于难治性 APS 病例。局限性 接受利妥昔单抗再治疗后，2 例患者报告血栓形成恶化。在这两种情况下，据信由利妥昔单抗和人抗嵌合抗体 （HACA） 组成的免疫复合物激活了补体过程，导致 APS 出现血栓前状态。此外，输注反应可能导致其中一名患者发生横贯性脊髓炎 （77）。需要注意的是，利妥昔单抗的胎盘转移会影响胎儿和新生儿 B 细胞的发育，从而增加对感染的易感性。因此，利妥昔单抗应在受孕前至少 6 个月停用 （78）。利妥昔单抗治疗的其他潜在并发症包括神经损伤、感染、动脉血栓栓塞事件复发以及罕见的严重骨痛 （79）。然而，长期调查表明，安慰剂和利妥昔单抗队列之间的不良反应是一致的，严重感染或输液反应不会随着时间的推移而增加 （80）。 由于利妥昔单抗不能直接消除浆细胞，因此其使用可能导致 APS 患者产生 aPL 的浆细胞抑制不足 （81）。在联合治疗中，可以考虑其他针对浆细胞的治疗。一般来说，不建议将利妥昔单抗作为 CAPS 患者的一线治疗，因为长期疗效或不良反应存在不确定性，而且成本高 （12， 82）。利妥昔单抗在 aPL 阳性患者中的广泛应用仍需进一步研究。奥比妥珠单抗obinutuzumab 的机制 Obinutuzumab 是一种 II 型抗 CD20 单克隆抗体，可通过溶酶体破裂诱导强效直接细胞死亡 （DCD） （83）。由于其能够避免像利妥昔单抗那样快速内化，这种典型的 II 型抗 CD20 抗体可能会诱导更有效的抗体依赖性细胞毒性 （ADCC） 和抗体依赖性细胞吞噬作用 （ADCP） （84）。利妥昔单抗的替代选择 先前的研究表明，在体外全血测定期间，即使在 B 细胞活化因子 （BAFF） 过量的情况下，obinutuzumab 在诱导 B 细胞耗竭方面也比利妥昔单抗更有效 （84， 85）。这表明 obinutuzumab 可能是对利妥昔单抗耐药的 APS 病例的可行治疗选择。事实上，一名对利妥昔单抗耐药的 APS 和 SLE 患者对 obinutuzumab 治疗表现出显着的积极反应 （36）。局限性 Obinutuzumab 已显示出作为难治性 APS 患者利妥昔单抗替代品的前景;然而，需要更大规模的临床试验和额外的数据来确认潜在的不良反应。需要注意的是，obinutuzumab 对怀孕或受孕的影响目前尚不清楚。贝利尤单抗贝利尤单抗的机制 Belimumab 是一种靶向可溶性循环 BAFF 的单克隆抗体 （7）。如前所述，B 细胞在 APS 的发病机制中起着至关重要的作用。值得注意的是，APS 患者的 BAFF 水平升高 （86， 87）。此外，对小鼠模型的研究表明，抑制 BAFF 会导致 B 细胞耗竭和临床表现改善 （51， 88）。降低 aPL 滴度并改善血管症状 最近发现 Belimumab 会导致 SAPS 患者对 aPLs 产生阴性反应 （37）。虽然最初用于 2 例反应不完全的微血栓形成 APS 表现患者，但两名患者均出现临床改善并停止服用皮质类固醇 （38）。对 SLE 中两项随机安慰剂对照试验的事后分析证实了其在减少 APS 中的 aPL 的有效性 （39）。贝利尤单抗可能有助于治疗血栓形成风险高的 APS 患者或具有微血栓形成表现的 aPL 阳性患者 （87）。此外，贝利尤单抗已被证明可以显着改善对皮质类固醇和利妥昔单抗无反应的 APS 患者的血小板减少症 （89）。局限性 有限的证据表明贝利尤单抗不致畸 （90），然而，目前的证据不足以完全确信它与怀孕相容;因此，应在受孕时停止使用贝利尤单抗 （78）。目前，如果没有其他适合妊娠的药物，贝利尤单抗可以考虑作为妊娠期严重孕产妇疾病的管理策略 （78， 90）。依库珠单抗依库珠单抗的机制 CAPS 涉及补体级联反应的无限制激活 （91–93）。膜攻击复合体 （MAC） 的形成会触发内皮细胞凋亡、炎性细胞因子表达、血管基底膜胶原暴露和血小板聚集 （6， 7， 94）。在此过程中，依库珠单抗可以通过阻止补体 C5 的裂解来中断 MAC 的形成 （19， 95）。CAPS 治疗的疗效 依库珠单抗可以改善先前病例报告中描述的难治性 CAPS 的结局 （18， 96-102）。当利妥昔单抗和免疫球蛋白无法改善血小板计数和肾功能时，依库珠单抗可能是一种有效的替代补充剂 （103， 104）。据报道，患有血栓性微血管病 （TMA） 的 CAPS 患者的血小板减少症或肾损伤可能对依库珠单抗有反应 （91， 105）。最近一项关于依库珠单抗治疗 TMA 疗效的系统评价证实，它导致 100% 的血液学反应和 85% 的肾脏恢复 （106）。在 CAPS 患者中，依库珠单抗可预防复发性 APS 并挽救肾移植后同种异体肾移植物 （96， 98， 107-111）。有趣的是，依库珠单抗可以预防由 COVID-19 感染引起的与 CAPS 相关的 TMA （112）。因此，依库珠单抗可能被认为对 APS 合并 CAPS 患者有效，以预防并发症。在产科 APS 中的应用 以前的病例报告显示，在怀孕期间使用依库珠单抗时没有明显的胎儿或母体并发症 （113-115）。最近，据报道，两名 APS 患者在妊娠结束时接受了依库珠单抗治疗，证明成功预防了可能致命的 APS 相关并发症 （116， 117）。产后没有血栓形成、可检测到的器官损伤和感染并发症，在婴儿中检测到的依库利单抗水平可以忽略不计 （116）。上述病例报告显示，依库珠单抗可能是怀孕和分娩期间 APS 治疗的可行选择。然而，需要更多的研究来确保其安全性和有效性。局限性 目前，临床数据主要由病例报告或系列组成，其中可能包含显著的偏倚。第 16 届 aPL 国际大会 APS 治疗趋势工作组报告强调了添加依库珠单抗治疗 CAPS、难治性 APS 伴 TMA 和产科 APS 的重要性 （42）。然而，一般 aPL 阳性患者是否会对依库珠单抗有效反应仍有待证明 （92）。 此外，依库珠单抗的给药也需要考虑安全性，包括奈瑟菌脑膜炎感染 （118） 和其他有荚膜的微生物（例如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）。因此，患者应在依库珠单抗治疗前接种疫苗 （119）。另一个问题是极高的成本，每年超过 500,000 美元 （120）。由于经济负担高，只有在标准治疗失败时才应使用依库珠单抗预防 CASP。达雷妥尤单抗daratumumab 的机制 CD38 是一种糖蛋白，在浆细胞的跨膜区域高度表达，作为粘附分子、胞外酶和激活或增殖信号的受体发挥作用 （121， 122）。CD38 抗体可以直接攻击浆细胞（通过破坏钙内流和信号转导）以及通过 Fc 依赖性免疫效应机制（补体依赖性细胞毒性 [CDC]、ADCC 和 ADCP）（122–124）。在自身免疫介导的疾病中的应用 近年来，daratumumab 已被用于治疗自身免疫介导的疾病，包括 APS、SLE 和类风湿性关节炎 （RA） （125）。Daratumumab 已以剂量依赖性离体方式有效地用于消耗 SLE 和 RA 患者的浆细胞和浆母细胞 （125）。在一名 APS 患者中观察到临床显着改善，该患者尽管接受了抗凝治疗，但仍有复发性静脉血栓栓塞事件。aPL 水平显着下降，并在接下来的三个月中继续下降 （40）。与利妥昔单抗的联合治疗 已经开发了一种新的无药物大分子疗法，可同时靶向 CD20 和 CD38。该疗法包括交联利妥昔单抗和 daratumumab，使用吗啉寡核苷酸修饰抗体 Fab' 片段和多价效应基序的生物识别。这种疗法的目标是解决标准单克隆抗体的局限性，并诱导更好的 ADCC 和 CDC 效果。在细胞凋亡诱导和协同作用程度方面观察到互补效应 （126）。建议和限制 Daratumumab 可能适用于对抗凝治疗和标准免疫抑制无反应的 APS 患者 （40， 41）。由于 daratumumab 仅能够抑制长寿命浆细胞，因此可持续的反应将取决于不允许自身反应性浆细胞的再生。因此，可能需要长期维持治疗，例如贝利尤单抗 （41）。虽然只有少数病例报告提供了在自身免疫性疾病中靶向 CD38 的基本原理，但仍需要大型临床试验以及适当的治疗方案和人群 （41）。值得注意的是，daratumumab 对怀孕或受孕的不利影响仍然未知。抗 TNF-α 治疗抗 TNF-α 治疗的机制 APL 可能通过刺激单核细胞来增加 TNF-α 的表达 （127），这可能导致组织因子产生增加 （128）。体外研究表明，阿达木单抗是一种 TNF α阻滞剂，可完全抑制抗 β2GPI 诱导的单核细胞中 TF 表达 （129）。对小鼠模型进行的研究表明，胎盘组织中 TNF-α 水平升高与胎盘异常和流产有关，阻断 TNF-α 可以改善内皮功能障碍并防止流产 （130–132）。在产科 APS 中的应用 在最近的病例系列研究中，18 例对低分子肝素、阿司匹林和羟氯喹无效的产科 APS 的 aPL 阳性女性接受了阿达木单抗或赛妥珠单抗治疗。70% 的患者获得了积极的产科结果。TNF-α 阻滞剂均耐受性良好，无不良反应 （133）。局限性和不利影响 有报道称在抗 TNF 治疗期间诱导 APS （134–136）。虽然最近的指南表明，由于抗 TNF-α 药物的经胎盘转运水平非常低 （78），因此可以在整个妊娠期间安全使用，但重要的是要注意 TNF-α 阻滞剂可能具有潜在的不良反应 （42， 137）。因此，这些药物的合理使用应仅限于 APS 的难治性病例。各种单克隆抗体的临床试验 我们已经汇编了已完成或仍在招募的各种生物制剂的临床试验信息。这是由于临床试验中高水平的证据分类和推荐。其中一些生物制剂已经在上面进行了彻底的介绍，而另一些则由于它们目前未知的作用而被简单地包括在内。 一项已完成的 II 期临床试验侧重于依库珠单抗在有 APS 或 CAPS 病史的患者中进行肾移植，但未发布结果（clinicaltrials.gov#：NCT01029587）。在一项针对 19 名原发性 APS 患者的利妥昔单抗开放标签前瞻性初步研究中，虽然无法观察到 aPL 滴度的降低，但发现利妥昔单抗可有效控制皮肤溃疡、肾病、认知功能障碍和血小板减少症等非标准表现。记录了 12 例涉及 7 例患者住院治疗的严重不良事件 （79）。一项正在进行的开放标签、前瞻性、II 期描述性试点试验正在评估贝利尤单抗治疗 APS 难治性或非标准表现 （clinicaltrials.gov#：NCT05020782）。此外，一项 II 期临床试验目前正在评估将赛妥珠单抗添加到患有 APS 的孕妇的常规治疗（肝素药物和低剂量阿司匹林）中 （clinicaltrials.gov#：NCT03152058）。 布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 在调节 B 细胞增殖、存活、分化和细胞因子表达 （138） 以及影响血小板活化 （139） 中发挥重要作用。因此，BTK 抑制剂 zanubrutinib 正在一项前瞻性、单臂、开放标签临床试验中研究治疗继发性血小板减少症 APS （clinicaltrials.gov#：NCT05199909）。此外，由于患者入组率低，一项研究使用补体 C5 抑制剂ALXN1007治疗 APS 非标准表现的开放标签 II 期试验被终止 （clinicaltrials.gov#：NCT02128269）。结论 尽管抗凝治疗仍然是 APS 治疗的基石，但人们正在密切关注研究许多生物制剂。需要注意的是，生物制剂主要用于难治性 APS 或 CAPS 患者。然而，生物制剂的准确性使其成为开发个性化医疗最佳疗法的有前途的选择。正在研究以生物制剂为重点的创新治疗方法来治疗 APS，这最终可能会降低 APS 患者的死亡率。 参考文献（略） 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 抗磷脂综合征（APS）专辑，文章目录 （1）妊娠期抗磷脂综合征：新旧发病机制 （2）抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体 （3）抗磷脂抗体和抗磷脂综合征 （4）2023 年抗磷脂综合征的发病机制：新机制的更新还是只是重新考虑旧机制？ （5、1）抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察 （5、2）抗磷脂综合征血栓形成的病理生理学进展：通过脂筏的分子机制和信号传导（链接） （6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述（链接） （7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体（链接） （8）抗磷脂综合征中动脉粥样硬化血栓形成的新生物标志物：基因组学和表观遗传学方法（链接） （9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用（链接） （10）抗磷脂综合征诊断和管理的困境（链接） （11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗（链接） （12、1）抗磷脂综合征患者血栓形成、妊娠并发症或死亡风险（链接） （12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成有关（链接） （13）风湿病学家视角下的产科抗磷脂综合征（链接） （14）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制（链接） （15、1）抗磷脂综合征（StatPearls [Internet]）（链接） （15、2）抗磷脂抗体阳性：观察还是治疗？（链接） （16）VWF、血小板和抗磷脂综合征（链接） （17）MicroRNA （miRNA）：抗磷脂综合征 （APS） 发病机制的新维度（链接） （18）抗磷脂综合征中的血栓炎症靶向治疗（链接） （19）血栓性抗磷脂综合征：诊断和管理的实用指南 （20）血栓性抗磷脂综合征的抗凝监测 本文：（21）治疗抗磷脂综合征的生物制剂最新进展 （22）抗磷脂综合征的免疫抑制治疗：值得吗？ （23）抗磷脂综合征的新兴疗法 （24）细胞外囊泡（EVs）和抗磷脂综合征（APS）：最新技术和未来挑战 （25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？ （26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） （27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响 （28、1）2023 年 ACREULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响 （28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响 （29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法 （30、1）抗磷脂综合征中的非标准抗磷脂抗体 （30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗 （31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较 （32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关 （33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活 （34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述 （35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异 （35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？ （36）抗磷脂综合征血管血栓形成的治疗：更新 （37）抗磷脂综合征的血液学表现：超越血栓形成 （38）抗凝治疗难治性血栓性抗磷脂综合征 （39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点 （40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析 （41）反思抗磷脂综合征以指导未来的管理和研究 （42）抗磷脂综合征：分类还是不分类？ （43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现 （44）抗磷脂综合征的演变 （45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述 （46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述 （47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征 （48、1）先兆子痫 （48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向 （48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？ （48、4）免疫细胞和介质在子痫前期中的作用 （48、5）细胞焦亡触发的发病机制：抗磷脂综合征的新见解（链接） （49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果 （50）抗磷脂综合征 （APS） 炎症的最新进展 （51）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （52）抗磷脂酰乙醇胺抗体与有流产史女性早产的相关性：一项回顾性研究 （53）妊娠期抗磷脂综合征：综合文献综述（链接） （54）B 细胞耐受与产科抗磷脂综合征（链接） （55）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （56）“解开血栓与流产之间的关联：血栓相关复发性妊娠丢失的机制、管理及未来方向” （57）抗磷脂综合征的神经精神表现——综述性文章 （58）抗磷脂综合征的神经血管并发症：综述性文章 （59）抗磷脂综合征与灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征及管理策略的全面综述 （60）抗磷脂抗体在产科中的相关性 （61）原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者维生素 D 状况：一项系统综述和荟萃分析 （62）激素在自身免疫性皮肤病中的影响 （63）系统性红斑狼疮管理的全面文献综述：探讨女性心血管疾病风险及其自身免疫性疾病关联 （64）抗磷脂抗体相关血栓形成倾向对早产风险的影响：一项系统综述 （65）复发性流产的调查与管理：指南综述 （66）铁死亡与复发性流产：病理生理学及新兴治疗靶点的批判性综述 （67）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗手段 （68）静脉血栓栓塞症风险因素的全面综述：从流行病学到病理生理学 （69）表观遗传学介导的病理变化及其在抗磷脂综合征诊断和治疗中的潜在作用 （70）产科抗磷脂综合征的发病机制、诊断与管理：综述 （71）抗磷脂综合征中的自然杀伤细胞功能障碍 （72）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体可识别一种独特的特发性血小板减少性紫癜类型 （73）法国 80 例系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征继发免疫性血小板减少症患者应用血小板生成素受体激动剂的疗效及血栓风险：经验总结 （74）抗血小板药物用于深静脉血栓的治疗 （75）抗磷脂综合征患者中狼疮抗凝物阳性作为溶血性贫血风险标志物 （76）急性溶血性贫血和免疫性血小板减少症：一例罕见的 B19 型细小病毒所致Evans综合征病例 （77）抗磷脂综合征患者复发性血栓形成的危险因素——一项单中心队列研究 （78）复发Evans综合征和系统性红斑狼疮伴抗磷脂综合征的血栓性风暴：1例报告 （79）抗磷脂综合征肾损害的视角：对诊断、发病机制及治疗的启示 （80）抗磷脂综合征表现为孤立性肾静脉血栓形成：1 例报告及文献复习 （81）抗磷脂综合征所致严重血小板减少症伴反复广泛深静脉血栓形成的病例，治疗难题 （82）血栓形成，及追踪美杜莎的印记：揭开血栓前状态的谜团 （83）灾难性抗磷脂综合征：一种危及生命的病症，灾难性抗磷脂综合征患者的动脉和静脉同时出现血栓形成病例 （84）抗磷脂抗体阳性但无其他系统性自身免疫性风湿病患者的细胞结合补体激活产物 （85）抗磷脂综合征中的免疫性血小板减少症：是原发性还是继发性？ （86）我们如何解读血小板减少性血栓综合征？ (87)血栓性抗磷脂综合征中的出血事件：发生率、严重程度及相关的损伤累积情况 （88）灾难性抗磷脂综合征，并发动脉和静脉血栓形成 （89）敌友难辨：白塞病合并心内膜炎一例 （90）华法林抗凝、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及大剂量糖皮质激素成功治疗 Evans 综合征并发脑卒中 （91）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体阳性可识别出抗磷脂综合征患者中病情更严重的亚组 （92）血栓性抗磷脂综合征：从指南到临床管理 （93）抗磷脂综合征血栓形成患者在抗血栓治疗期间出血的危险因素，发生率、严重程度及相关的损伤累积情况 （94）系统性红斑狼疮患者抗凝治疗的挑战 （95）危重症血栓性抗磷脂综合征患者的血液学特征及鉴别诊断 （96）抗磷脂综合征：临床管理的最新进展 （97）汇聚的途径：系统性红斑狼疮伴抗磷脂抗体所致获得性血管性血友病，表现为持续性月经过多 （98）应用聚类分析识别血栓性原发性抗磷脂综合征的表型：迈向个性化医疗的一步 （99）血小板减少症患者血管血栓形成的管理 ~等。

GSK expects Blenrep to be a "material growth driver" over the next few years, Chief Scientific Officer Tony Wood, Ph.D., said on a call with reporters. Three years after its global market withdrawal and months after a negative advisory committee vote, GSK can officially call it a comeback for its multiple myeloma drug Blenrep in the U.S., albeit with a more limited label than anticipated.The FDA decided that the antibody-drug conjugate can return to the U.S. market in a slightly different form, this time as a combination treatment with Takeda’s Velcade (bortezomib) and the corticosteroid dexamethasone (BVd) in adults with relapsed or refractory multiple myeloma who have received at least two prior lines of therapy, including a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent. Previously, Blenrep was sold as a monotherapy in fourth-line multiple myeloma. But, when the drug failed a confirmatory trial, GSK pulled the drug from the market two years after its initial approval in 2020.In its effort to bring Blenrep across the FDA finish line again, GSK studied the drug as a second-line therapy as part of the BVd combination and in a separate combination with Bristol Myers Squibb’s Pomalyst (pomalidomide) plus dexamethasone (BPd) in the pivotal DREAMM-7 and DREAMM-8 trials. Although both studies showed statistically significant and clinically meaningful improvements in progression-free survival for their respective regimens, the FDA’s delayed approval is only supported by DREAMM-7 results for BVd and stipulates its use in a later treatment line. The DREAMM-7 trial enrolled patients in the second line of treatment or later, while the new approval covers third-line use and later.In DREAMM-7, the Blenrep combo cut the risk of death by 51% and tripled the control arm's progression-free survival to a median of 31.3 months, compared to 10.4 months for a daratumumab-based triplet. Even in its one approved combination, the drug can still meet an “urgent need for new and novel therapies, as nearly all patients with multiple myeloma experience relapse,” Chief Scientific Officer Tony Wood, Ph.D., said in a press release. “We believe Blenrep can redefine treatment for patients with multiple myeloma in all parts of the world, and we are accelerating its development in earlier lines of therapy to support its use across all stages of this difficult-to-treat cancer,” Wood added. A rocky road to approval  Blenrep’s odds of returning to the U.S. market seemed low after a negative vote from the FDA’s Oncologic Drugs Advisory Committee in July, when committee members couldn’t say that the benefits of the drug outweighed concerns about proposed doses, potential safety issues and the demographics of GSK’s trial population.The FDA also had its qualms, pointing to "high rates of ocular toxicity" in a pre-meeting briefing document. GSK later submitted undisclosed “additional information” to support its Blenrep approval bid, which the FDA took until Oct. 23 to review in a postponed decision.GSK worked with the FDA to address the ocular toxicity concerns through a “streamlined” Risk Evaluation and Mitigation Strategy, it said in the release, proposing simplified patient forms and efficient communication between doctors and eye care specialists to support patient safety. Blenrep will be entering an evolved multiple myeloma treatment market after its prior withdrawal, as CAR-T therapies such as Johnson & Johnson and Legend Biotech’s BCMA CAR-T therapy Carvykti have been gaining momentum over the years. The main contender, however, remains J&J’s leading Darzalex.Although Blenrep beat Darzalex in a head-to-head overall survival comparison last year, GSK might have its work cut out for it in nabbing market share. After all, the established J&J blockbuster is something of an “800-pound gorilla” that looks to remain so, David Dahan, a senior analyst at Citeline, told Fierce Pharma in a recent interview.GSK, meanwhile, points out that its offering is the only anti-BCMA agent that can be administered across healthcare settings, including in community centers, where 70% of patients receive care, Wood noted in the release. The accessibility edge makes for a "very, very competitive product here that’s going to be compelling for community-based physicians—compelling for older, more frail patients,” Chief Commercial Officer Luke Miels said in 2024. GSK previously put Blenrep’s peak sales estimate at more than 3 billion pounds sterling (about $4 billion), although that assumption was based on a nod in the second-line treatment setting. Still, the company maintains that the drug will be a “material growth driver” in the next three to four years, Wood said on a Thursday call with reporters.