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点击上方DIA发布关注我们 案例二重点围绕微小残留病（MRD）作为多发性骨髓瘤加速批准的替代终点进行了深入的探讨。会议讨论的范围涵盖了MRD的相关性、应用场景，以及在不同人群中的适用性等问题。 本案例由上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授主持，强生创新制药中国血液肿瘤疾病领域临床开发负责人杨帆博士作为引导发言嘉宾，讨论嘉宾包括同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任傅卫军教授、清华大学医学院临床试验中心执行主任 清华长庚临床试验机构办公室主任陈晓媛博士、辉瑞（中国）研发转化医学和伴随诊断负责人苏欣莹博士，以及恒瑞医药生物计量部生物统计助理总监沈煜。 与会专家探讨了MRD检测方法的标准化问题、与患者生存期之间的相关性，以及如何在中国推进MRD作为替代指标所面临的挑战。傅卫军教授提到，虽然在临床上越来越多的单位开始进行MRD检测，但仍需依赖复合终点来评估患者的预后，而不会仅凭MRD结果作出治疗决策。陈晓媛和苏欣莹博士则强调了在中国推行MRD检测的复杂性，包括人种差异和数据可用性的问题，以及在不同类型肿瘤中的实施挑战。 强生创新制药中国血液肿瘤疾病领域临床开发负责人杨帆博士介绍了MRD在多发性骨髓瘤领域的应用及其作为预测临床获益的早期终点的潜力。杨帆博士在引导发言中指出，多发性骨髓瘤是第二常见的血液肿瘤，2022年中国新发病例超过三万例，现存患者超八万，发病率和死亡率均令人担忧。多发性骨髓瘤细胞位于骨髓中，能够分泌M蛋白，导致多个靶器官的损伤。患者在诊断后通常经历一线治疗，随后可能复发进入二线治疗，面对高达15%至35%的治疗中断率，提示有效的治疗通常发生在一线。 关于新药物开发，杨博士指出，目前以无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）为主要研发终点，但在等待成熟的PFS过程中，患者可能错失最佳治疗机会。开发新药面临困难，然而多发性骨髓瘤仍不可治愈，迫切需要有效且副作用更小的治疗方式。 接着，杨博士回顾了MRD在研发和注册方面的发展历程，提到国际多发性骨髓瘤基金会（IMF）和迈阿密大学的研究团队在推动MRD研究方面的重要角色。FDA在2020年发布了相关行业指导，提出了MRD作为研究终点的考虑。2024年4月的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）会议，经过专家投票，全票通过MRD作为加速批准。FDA的统计分析结果显示，MRD阴性与患者PFS和OS的高度相关性，使其成为强有力的预后指标。在随后的讨论中，各方专家指出MRD的有效性还需进一步验证，并对其敏感度和具体检测方法提出了问题。 总结而言，当前MRD在多发性骨髓瘤的应用正在逐渐被认可，其在药物研发和临床实践中的地位仍需通过更多研究来强化，以确保MRD能够作为临床决策的重要依据。 杨帆博士 强生创新制药中国血液肿瘤疾病领域临床开发负责人 讨论环节精彩摘录 上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授主持了本环节的讨论。 陆舜教授 上海市肺部肿瘤临床医学中心主任 问题一：此次会议的宗旨是讨论对替代指标的认识，探讨可能遇到的问题以及我们需要做的准备工作。希望明确中国与国际（尤其是美国）在这一领域的差异。主要讨论内容包括： 1.替代指标的接受性： 这些在FDA获批的替代指标能否转化并被中国接受？ MRD和其他生物标志物在中国是否可以被认可？FDA接受的标准在中国是否适用？ 若我们不能接受这些替代指标，缺少的是什么？我们需识别障碍和短板，以便进行相应的研究与准备。 2.MRD检测的标准化问题： MRD作为生物标志物，存在各个公司采用不同检测方法的情况。我们需讨论，这些基于公司独特技术的MRD检测方法在中国的适用性如何。 跨国公司在国际多中心临床中使用的诊断工具，MRD的遗传背景是否能有效应用于中国人群，这也是值得深入研究的问题。 陈晓媛博士分享了个人在中国推广替代终点的看法： 监管挑战：  尽管FDA已认可MRD，但我们需要思考其在中国的适用性和当前情况。 关键问题包括我们是否具备接受这一指标的基础。 如果接受，会带来怎样的后果。 适用性问题：  对于MRD是否能作为替代终点，需要有充分的支持数据和前期基础工作。 FDA在这一方面已有十多年的努力，以及针对一万多名患者的数据支持。 中国的数据现状：  在中国，MRD检测是否已成为常规，使用何种检测方法，这些方法与美国的差异，同时，中国是否有大规模的数据收集规范以支持MRD的有效性尚不明确。 方法学一致性： MRD、TMB等复杂指标不能仅依赖国外的标准，必须确保国内外的背景信息一致。 然而，目前我们在这方面的信息了解仍然有限，因此很难做出明确的判断。 问题二：涉及替代终点与总生存期（OS）及长期获益之间的关系，中国是否有必要重复相关研究。此外，MRD的检测结果是否用于直接指导患者用药，或者仅作为参考。 傅卫军教授对此作出了详尽的回应。他强调，骨髓瘤治疗的背景非常重要，并回顾了80年代患者面临的治疗困境，当时仅有MP方案，生存期普遍较短。然而，随着新疗法的发展（如CD38单抗及RVD+达雷妥尤单抗+抑制剂），如今的中位无进展生存期（PFS）已超过80个月，显示出治疗水平的显著提升。尽管OS的改善尚不明显，但PFS的提升反映了新药物的潜在益处，为治疗背景提供了重要意义。 关于MRD的检测，傅教授指出，尽管在骨髓瘤领域的临床应用存在一些挑战，越来越多的医疗单位开始实施MRD检测，主流方法包括轻链限制性表达检测和新一代测序（NGS）技术，后者能够达到10的负六次方的检测精度。傅教授提到，虽存在关于负七、八次方检测的争论，但关键在于获取足够的细胞量，确保检测过程的规范性及样本量的可靠性。 在临床实践中，MRD检测主要针对已达完全缓解的患者，通常采用复合MRD标准以提高评估的准确性。由于多发性骨髓瘤介于白血病和实体瘤之间，单一检测可能无法全面反映患者病情，因此需要结合血清缓解、MRD阴性结果及PET-CT评估，以综合判断患者的预后。傅教授认为，这种综合评估方法在临床中具有重要价值，能够更有效地指导治疗决策。 在陆舜提问的第二个问题中，针对MRD检测的标准化，傅教授确认确实存在问题。例如，样本取材时的差异，如第一管骨髓样本可能会影响后续检测的准确性，特别是在外周血稀释的情形下。此外，各检测单位在流式细胞术的操作上也存在差异（如不同颜色和管数配置），这对结果的可比性造成了影响。傅教授强调，国家层面需要建立更统一的标准，以提高操作的一致性，进一步优化对于复合终点的评估。 因此，在多发性骨髓瘤的治疗和MRD检测方面，尽管取得了一定进展，仍然需要规范化和标准化来提升检测的准确性和临床应用效果。 问题三：为推动MRD检测的应用，需要积累多少患者数据？强生赞助的国际多中心临床试验中，有多少来自亚洲患者，特别是中国患者？这些病例是否能支持相关药物的获批？ 杨帆博士就强生公司在MRD检测方面的努力及数据现状总结： 参与与研究历史： 公司自2013年参与MRD研究团队，并于2014年开始相关研究，将所有多发性骨髓瘤三期试验纳入MRD检测。2018年，随着二代测序（NGS）获得FDA批准，公司也开始应用该检测方法。 FDA荟萃分析结果： 在FDA进行的荟萃分析中，25对受试者中近一半的数据来源于公司申办/合作的大型随机对照研究。MMY3009研究和MMY3011研究纳入了超过400例中国患者。结果显示，MRD阴性的患者在无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）方面有显著提升。 中国和亚洲的数据支持： 在后续研究中，中国患者同样表现出MRD阴性与PFS和OS改善的一致趋势。同时，虽然FDA的荟萃分析未对中国及亚洲人群进行亚组分析，但数据显示，在初治患者中，亚洲人群的比例超过4%，而在复发难治患者中超过10%。这表明，中国及亚洲人群对FDA结论有所贡献。 强生在进行多发性骨髓瘤的MRD检测时，也与外部供应商合作。她表示高度期待能在中国开发出与美国获批方法验证一致的检测方法。杨帆提到，强生在采用获批二代测序的方法同时，也致力于推动二代流式的方法验证。对于移植后维持治疗的适应症，部分患者基线MRD阴性，NGS方法可能无法识别基线克隆，而流式分子检测则能够监测治疗后的MRD水平。 总结而言，公司在MRD检测及相应研究中取得了成绩，并在推动国际标准化和获得临床批准方面起到了关键作用。 问题四：在实体瘤中的MRD是一个明确的预后因素，但是否是预测因素？ 陈晓媛博士认为考虑到美国食品药品监督管理局（FDA）具备合理预测临床获益的能力，因此其结论能够被广泛接受。同时，当前中国在面对已有的数据时，需认真考虑其适用性。具体而言，需考量在这些数据中有多少中国患者，以及他们的遗传背景是否与其他人群相似。因此，在做出相应决策时，是否能够基于相同的背景进行判断，成为一个亟待解答的问题。 现阶段尚无在这方面的清晰数据。如果将400个样本与10000个样本进行比较，确实可以质疑样本量是否过少。关于在多中心随机临床试验（MRCT）中，中国样本比例为10%或15%的讨论，进一步突显数据不足使得当前无法全面判断的事实。因此，我个人倾向于在现有条件下继续推进相关研究。尽管相关指导原则尚未明确表示可以接受替代终点，但其目标在于鼓励科研人员积极开展类似于傅教授所提到的多发性骨髓瘤MRD相关的研究。我们期望通过这些研发和前期要求，实现研究的规范化，从而收集更多覆盖注册研究的规范数据。 在此基础上，我将继续对背景情况进行深入分析，以便更好地推动后续详尽的研究。 问题五：当前的检测方法在不同人种之间是否有差异，是否需要建立中国自己的方法？ 苏欣莹博士提到相同流式细胞检测由于不同实验室使用的抗体克隆或分析差异可能导致MRD结果差异较大。多中心随机临床试验（MRCT）建议采用二代测序技术进行中心实验室检测。 针对中国如何建立基于二代测序的MRD检测方法，目前国内有很多公司已经能够进行血液肿瘤B细胞受体的二代测序，但各自的方法差异较大。目前FDA仅批准了一个基于二代测序的MRD检测方法，全球的数据仍需集中运送至美国实验室，FDA只承认在美国实验室生成的数据。这一严格规定反映了测序方法的复杂性。该方法主要检测的是IGH的VDJ重排及DG的重排，另加上常见的11号、14号和18号染色体易位所致的BCL1/IGH 和BCL2/IGH。 美国已积累了长期的数据，国内也需建立标准化的技术。理想情况下，如测序位点能够接近相似的标准，并且能达到至少10的负五次方或更佳的10的负六次方。尽管目前的测序技术并无问题，样本量的不足可能会限制测序的深度。足够的样本量才能支持更深度的测序，而达到10的负五次、负六次方的敏感度是目前能够实现的合理水平。 苏欣莹博士进一步表示有必要推动该技术的发展，以期与美国的方法进行对比。尽管实现这一目标面临诸多挑战，我们仍在为之努力。 问题六：多发性骨髓瘤的MRD检测中怎么看待假阴性？对于基线存在MRD阴性患者的适应症，MRD作为终点的应用情况如何？ 陆舜教授强调，确定MRD阳性指标时，FDA的标准可能存在假阴性问题，特别是在移植后患者维持治疗时，假阴性率高的现象需要进行统计上的交互反应分析。他指出，最终交互分析应显示阳性患者接受有效治疗，而阴性患者却可能无效，甚至面对毒性风险。他提到对Biomarker的理解需要基于交互反应的分析。不能因为FDA的观点就完全认可其有效性，中国未来是否采用相关指标仍是不确定的，推进检测样本并不意味着CDE（药品审评中心）会基于现有结论批准该方法。最后，他提到美国在替代指标的研究上历经十年的meta分析，这一过程并非一成不变，强调真理需要不断探索和验证。 傅卫军教授认可陆舜的看法，并对FDA工作组报告逻辑表达疑惑。他指出，尽管存在假阴性风险，FDA却将MRD阴性率视为无进展生存期（PFS）的替代指标，而没有明确假阳性或假阴性率的数据。他认为，MRD阴性与总生存期（OS）的相关性比较复杂，且随患者年龄和疾病自然史的变化，OS的相关性可能较弱。 夏结来教授认为假阴性率和假阳性率问题应在检测方法使用之前得到妥善解决，以避免形成伪命题。他强调，提高检测方法灵敏度非常重要，并指出MRD作为替代终点的有效性需在标准得到改善基础上进行考量。他提到，尽管FDA在多发性骨髓瘤上认可MRD作为替代指标，但在其他肿瘤类型的应用仍需谨慎，特别是实体瘤的样本获取和统计学挑战可能会影响技术的应用。他强调，如果PFS与OS之间的相关性非常强，甚至相等，则MRD可以作为替代指标，但如果二者相距较远，问题便随之而来。 陈晓媛博士表示很多情况下，评审会要求对异常情况提供合理解释，指出在综合评估疗效与安全性时，仍需关注整体对患者的获益。她强调监管部门希望在较短时间内判断疗效，不仅仅是缺乏证据就拒绝，而是需综合考虑检测在临床试验设计及疾病管理中的需求。 狄佳宁博士认为推进行动与批准是两个不同的概念，并强调需证明中国的检测方法与全球标准相一致，才能评估其对患者获益的预测能力。 问题七：在肺癌等实体肿瘤患者中，临床对MRD的检测需求日益增加。血液肿瘤与实体肿瘤在MRD检测方面的区别有哪些 苏欣莹博士阐述了两者在方法学、检测灵敏度及临床应用场景的不同之处，强调在实体肿瘤中MRD检测面临的挑战与发展潜力。她强调血液肿瘤和实体肿瘤的MRD检测在方法学上有显著差异。MRD的概念最初主要源于血液肿瘤，但随着循环肿瘤DNA（ctDNA）和二代测序技术的发展，越来越多研究认为实体肿瘤也可以进行MRD检测。尽管在二代测序方法上存在相似之处，但实体肿瘤的MRD检测通常涉及肿瘤相关基因的测定，且使用的样本类型也有所不同，实体肿瘤更倾向于使用肿瘤组织样本和ctDNA。她指出，由于不同公司采用不同的平台，MRD检测的灵敏度可能存在显著差异，通常可以达到10的负五或负六次方，这在实体肿瘤的检测中尤为明显。从应用场景来看，肿瘤MRD在临床研究中可作为分层因素，应用于预后和预测因素的研究，部分研究正在探索MRD是否可以作为用药指导，临床研究结果仍需期待验证。因此，实体肿瘤的MRD检测的应用前景值得期待。 陆舜教授总结：FDA批准的MRD作为多发性骨髓瘤的替代终点指标，是基于其数据分析结果。当然，在中国我们要推动这一检测，因为其好处在于能够快速促进新药在患者中的应用与研发，这对我们来说至关重要。同时，我们需要结合中国的数据，探讨国外的MRD与中国是否存在显著差异。 在有限的时间内讨论了实体肿瘤，发现阳性病患者的比例较低。原本设计的研究预计要到2035年才能完成，因此我们决定提前终止这一研究。这是迄今为止在肺癌领域进行的第一项随机三期研究。 因此，未来在实体肿瘤的研究中，提高检测敏感性并降低假阴性的发生率，依然是我们需要重点考虑的重要方向。 尽管存在诸多疑问与讨论，整体一致的观点是，在多发性骨髓瘤的治疗和MRD检测方面，尽管取得了一定进展，仍然需要规范化和标准化来提升检测的准确性和临床应用效果。MRD的相关证据正在逐渐积累，未来推动其作为有效评估指标的可能性值得期待，但必须确保数据的规范性和适用性。 总之，替代指标的接受和使用需要综合评估其临床意义、方法学的标准化以及适用人群的背景。这将推动多发性骨髓瘤治疗领域的规范发展，并为患者提供更好的治疗选择。美国FDA批准的MRD作为多发性骨髓瘤的替代终点指标，是基于其数据分析结果。我们需要结合中国的数据，探讨国外的MRD与中国是否存在显著差异。在未来在实体肿瘤的研究中，要提高检测敏感性并降低假阴性的发生率，依然是我们需要重点考虑的重要方向。 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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 Biotech-Biopharma-Bigpharma，三部曲的发展应该是所有创新药企的终极梦想。但在20年前，这注定只能是一个梦想。 从研发到上市后的商业化，条条道路艰险，没有人能够轻易跨越。所以，授权合作甚至卖身，是绝大部分biotech的归宿。 在这一逻辑下，美国的生物制药产业，形成了明确的分工合作，biotech主要负责研发，big pharma则依靠买买买，推进后端临床和商业化。 20年后的今天，这一趋势可能在发生变化。 2018年至2023年期间，大约40%的创新药是由几乎没有商业化经验的公司推出的，呈现翻倍增长的趋势。 即便是资本寒冬，这一趋势仍在继续。2024年，FDA获批的48款新药中，5款是没有商业化经验的biotech推动的。实际上，这一数字，可能并不能充分反应biotech的独立意愿。 2024年，全球制药产业并购有所降温，尤其是大型并购接近匿迹：最大的并购案例，只有49亿美元。这背后，很核心的一个原因就是：小型生物技术公司越来越多青睐独立，选择自行将药物推向市场。这意味着，可供大药企购买的后期资产选择更少了。 看起来，更多有鸿鹄之志的biotech，或许会让全球制药产业的生态格局，发生天翻覆地的变化。 / 01 / Biotech的原力觉醒 Biotech的历史，要追逐到上世纪80年代，以基因泰克为代表的药企们，让尚未有收入来源的生物科技公司，受到了市场的认可，“biotech”也由此成为制药产业的重要分支。 但是，2009年基因泰克被罗氏收购，预示了不再以独立的上市公司出现，反应了biotech独立的难度之大。 确实，制药产业冗长复杂，不仅对研发速度有要求，更考验临床研究、临床数据分析和申报注册、商业化等多个环节，每个环节都事关成败。 天下武功唯快不破。任何一个环节拖沓，都足以改变一款药、甚至一家公司的预期。而容易“拖沓”也正是biotech的特点。因为资金、资源层面的天然劣势，导致biotech在前端研发有优势，但到了临床转化环节，可能就会被大药企远远甩下。 这也是为什么，美国的生物制药产业，形成了明确的分工合作，biotech负责研发，大药厂负责转化。在2023年第四季度的电话会议上，强生曾直言，他们布局了50多个较小的交易，因为可以利用“临床开发实力、制造能力和商业影响力”来创造更多价值。 在这样的产业生态下，完成新药首发上市的biotech凤毛麟角。2000年-2011年，首发上市的新药中，只有10%是由没有商业化经验的公司推出。 但正如上文所说，在过去十年左右的时间里，这种模式发生了剧烈的变化。2018年-2023年，高达30%的管线是由小公司自己推出。 并且，目前这一趋势仍然在延续。那么，是哪些因素，使得biotech原力觉醒了呢？ / 02 / 有利因素的融合共振 目前来看，这是由多个有利因素外溢共振的结果。 首先，是产业人才的外溢。过去20年，并购是制药产业最常见的动作。并购，也使得越来越多的人才（包括经验丰富的商业领袖）大量外流到小公司，这增强了这些小公司自创的信心。 生物制药生态的逐步成熟，也导致高精尖人才的稀缺属性在下降。由此，涌现出越来越合格甚至优秀的员工，也增强了biotech自主发展的信心。例如，在美国，加利福尼亚和马萨诸塞州的研发中心，经验丰富的商业和研究人才的来源，使得该地区2000 年至2020年间自主商业化的biotech多达31家，占总数量的比重超过三分之一。 其次，供应链的外溢。如今的小型药企不仅有更多的机会获得人才，而且有更多的选择来购买关键的能力，包括制造、销售、患者服务和药物警戒等职能部门提供专业支持。没错，整个生态圈的完善，也就是CXO的兴起，让biotech可以更大程度上，避免依赖大药企。 尤其是在临床需求稀缺的细分市场中，对疾病领域的深入了解，比投资于大型商业组织的能力更重要。使用供应商可以让首次启动者将其资产商业化，而无需在他们可能缺乏必要的投资能力时建立大型组织。 另外，资本的外溢。目前，海外投资创新药的资金规模已经非常庞大，加上在过去五年的大部分时间里，小型制药公司发现筹集资金相对容易。例如，在后期交易中，2018 年达到40亿美元。目前，虽然资本寒冬，但是市场对于后期资产的热度仍然保持，过去2年IPO主要是后期资产的biotech贡献。 正是这一系列有利因素，导致越来越多biotech的觉醒。未来，这一趋势有可能加深，答案是AI技术的发展。 任何时候，药物发现都是一项复杂且耗时的工程，期间伴随着周而复始的实验、甚至失败。而AI技术的发展，可能缩短这一周期。因此，有海外观点认为，AI通过降低成本的方式，也让更多的biotech有了独自向前的勇气。 / 03 / 商业化仍是“硬伤” 独立最大的好处，自然是创造无限可能。元老级玩家Genmab，在尝遍license out带来的甜蜜与苦楚之后，也不想再为大药企打工了。 Genmab手握多个抗体平台，接连产出了达雷妥尤单抗、奥法木单抗超级重磅炸弹，及amivantamab、teclistamab等其余6个重磅产品。 虽然研发出了百亿美元级的产品，但由于核心权益并未在自己手中，导致可预见的营收天花板，极大限制了公司的想象力。 在市场眼中，如果达雷妥尤单抗等任何一款管线的核心权益在Genmab手中，市值千亿美金不是梦。而目前，其市值只有130亿美元。 有技术、产品，以及一定的商业化经验、资金储备，让Genmab也走上了独立之路。 但比起Genmab，绝大部分biotech的商业化仍是独立路上的硬伤。 麦肯锡数据显示，在过去五年中，只有20%到30%的biotech首发管线上市后，超出了预期；而老牌公司的这一比例为40%到50%。 同样，这些公司中只有10%到20%的表现优于标准普尔生物技术指数，最终还会有10%到20%的公司被收购。这些药企，可能能够给患者带来更好的选择，但在给股东创造价值层面，仍然是不及格的。 可以理解，大药企的商业化能力并不容易颠覆。毕竟，商业化能力、资源，会随着时间的推移，逐步深化。 无论如何，当越来越多的Biotech发起独立宣言，仍然意味着制药产业的生态有可能发生变化。至少，顶级巨头们的阶级，不再再像过去那样固化。 从资本市场的表现来看，确实有部分药企能够实现逆袭。例如，只有一款FcRn抗体获批的argenx，最新市值接近400亿美金。这背后，是由其突出的商业化成绩造就的。 2024年，作为其商业化的第三年，销售额就有可能冲击20亿美元。前三季度，argenx收入规模已经达到14.52亿美元。 今年拿到MASH市场首张入场券的Madrigal，商业化表现也接连超出市场预期，市值逐步上涨。 当综合环境让biotech的逆袭更有利，那么，更多逆袭者的出现，就只是时间问题了。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。