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©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月过去几年，医保局作为大买方，以量换价的成果大家都看在眼里。那么，关于以价换量的上限，到底有多高，市场似乎还没有一个共识。有人认为，30亿就接近天花板了，计算器按爆了也到不了50亿。甚至在悲观预期下，有人断言：没有支付能力的市场，创新药注定不会拥有下半场。如果以美国为标准，国内市场的支付能力的确弱了很多。但是，医保控费的刀刃向内，砍掉的是虚高药价，砍出的是创新药以价换量的黄金周期。当市场还在争论“杀逻辑”时，被医保“砍”出来的百亿种子选手已悄然破土。/ 01 /逆袭的达格列净前几年医保谈判的“灵魂砍价”，总是让人印象深刻，流传甚广。最火的是“4.4元的话，4太多，中国人觉得难听，再降4分钱，4.36行不行？”。这就是阿斯利康的达格列净被砍价的场景。在医保谈判前，其价格为16.29元/片，谈判后的价格为4.36元，降幅超过73%，达到了全球最低价。而降价进入医保后，达格列净销售额一路猛增。2021年达格列净在国内的销售额已超过20亿元，2022年接近40亿元，2023年超过50亿元。米内网数据显示，2024年上半年，达格列净在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元，同比增长39.16%。若全年继续保持这样的增速，达格列净在国内的销售额将达到70亿元。而如果2025年达格列净能够继续保持2024年的增长势头，其销售额也将正式突破百亿，成为国内市场托举出的首个百亿创新药。作为对比，与达格列净同为SGLT-2抑制剂的恩格列净，在全球市场上大放异彩，2023年销售额便突破百亿美元，2024年进一步增长。然而，在国内市场的表现，却远逊于达格列净。一方面，这是由于其被国内仿制药企发起专利挑战，仿制药提前5年涌入市场，直接冲击了其原研药地位。在仿制药冲击、集采落标的影响下，2023年恩格列净院内销售额仅不到5亿元。另一方面，则是由于在中国市场，价格和医保覆盖是决定药物使用率的关键因素。相比之下，达格列净价格更低，且更早进入国家医保目录，这使得它在国内市场的竞争力大大增强，加速放量。根据2023年国内某三甲医院的统计数据，达格列净在门诊患者中的处方率明显高于恩格列净，主要原因是，价格更亲民，患者依从性更高；降糖效果稳定，副作用较少；以及医保覆盖广，长期治疗负担小。/ 02 /必须拥抱的医保过去几年，由于医保谈判、医保基金“紧平衡”、集采种种原因，市场不乏悲观预期，认为创新药逻辑已变。简单来说，就是医保缺钱，而且随着老龄化社会加速到来，以后会更缺钱。所以，凡是走医保报销的，以后集采都会血流成河，很多药企的长期逻辑已经被破坏。但是，达格列净让我们看到了医保托举的力量。无论百亿与否，这几年达格列净的销售额走势，也足以诠释医保谈判以价换量的逻辑，以及上限所在。由于政策不可抗力，行业生态的确变了，而公司也是可以变的。不止是达格列净这样的特例，事实上，药企早已认识到，如果谈判失败，通常意味着失去了进医院的机会，放量和商业化便无从谈起。而从过去几年的表现来看，创新药进入医保通常放量明显，商业化也能更顺利开展，以价换量进而更好地反哺研发。数据显示，医保局自2018年成立以来，已经组织过7次医保谈判，新增进入医保446个药品。截至2024年10月，医保基金累计支出超3400亿元，带动相关药品销售总额近5000亿元。根据医保局公布的数据，创新药总体在进入医保次年的销售量和销售额均大幅提高，2019-2023年进入医保后创新药销售量增幅平均达33890.7%，销售额增幅平均达20886.9%。这意味着，即使降价，但在快速放量下，仍能获得合理的市场回报。尤其是当国谈常态化，整体政策框架已经比较完善，行业预期也基本稳定的情况下，我们看到，越来越多药企加速拥抱医保，包括跨国药企。上一轮申报医保谈判的药品数量达574个，创近三年来最高；206个目录外独家申报药品中，共有115个药品上市不满一年，其中更有66个药品是在上市当年即进行了医保准入申请。/ 03 /一场结构性价值迁徙当然，进入医保并不意味着万事大吉。一方面，进入医保也有可能出现药物卖不动的情况；另一方面，即使药物放量可观，但在外部竞争及仿制药的包围下，也不能放松懈怠。即使达格列净有望成为首个达到百亿销售额的选手，但是这场无硝烟的“战争”，早已拉开了序幕。目前国内已有20余家药企的达格列净片获批生产并视同过评，还有多家药企报产在审。几十家企业摩拳擦掌，将会又是专利过期就进集采的局面。换句话说，属于达格列净的好日子也不会太长了，届时其也难逃恩格列净当前所面对的局面。无论如何，达格列净都是幸运的。不仅因当初的灵魂砍价而出名，更是真真正正实现了以价换量。这也提醒着国内创新药企，在自费无把握的情况下，要尽可能拥抱医保。而即使产品成功进入医保，也要抓住时间窗口，努力商业化，为接下来的创新蓄力，反哺研发。另外，药企也需要在研发伊始，就将专利布局通盘考虑在内，来为未来商业化谋取更多空间。当然，很多人仍会担心医保资源紧张，但事实上，医保的总规模仍然在继续增长。而从结构上来看，2018年开始集采以来省下来的钱，80%都花到了创新药。所以，这更多的是一个腾笼换鸟的过程。如果跳出细节看行业整体，全社会在医疗医药上的投入仍将是增长的，这也意味着控费结余的资源可以去扶持更多创新。两股力量的交汇之下，将倒逼行业向更前沿更原创的创新去迁徙。毕竟，对抗疾病和衰老是人类永恒的命题，医药始终都是朝阳行业。事实上，拉长时间维度来看，国内医药行业也一直都是向上的，并且有着清晰的主线。这个主线，就是从无序到有序、从模仿到创新。随着泽布替尼头对头战胜伊布替尼，整个行业进入了新时代，未来国产BIC和FIC类药物将不断涌现，国产创新药出海也将是大势所趋。这也能够说明，医保控费不仅不会抑制创新，真正有创新能力的公司反而会越来越好。而在这个发展过程中，每个阶段的代表公司也会持续更替。毕竟，当外界生态环境变迁的时候，优势物种谱也会发生变迁。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

编辑丨王多鱼排版丨水成文自由基是具有未成对单电子的高活性中间体，小到生命体，大到广袤宇宙中无处不在。自 1900 年确定结构以来，自由基化学在合成化学、生物学、药学以及材料学等领域中发挥了重要作用。由于自由基具有极高的活性，实现其选择性转化具有巨大挑战，尤其是在高立体选择性构建手性分子方面，已成为当前化学领域的一个重要研究方向。自上世纪八十年代自由基立体选择性控制受到广泛关注以来，国内外化学家相继发展了诸如有机小分子催化剂、过渡金属催化剂、路易斯酸催化剂以及酶等多种催化手段，实现了对具有共轭稳定效应或带有导向基团（可辅助形成较稳定高价金属中间体）的烷基自由基不对称转化。然而，活性最高的纯烷基自由基的不对称转化，四十年来仍未被攻克，成为全球顶尖化学家竞相追逐的重要课题。2025 年 4 月 17日，南方科技大学刘心元教授团队联合浙江大学洪鑫教授团队（深圳格拉布斯研究院-光明高等研究院研究副教授张宇峰、博士后王彪、硕士研究生陈铮及博士后刘吉人为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Asymmetric amination of alkyl radicals with two minimally different alkyl substituents 的研究论文。该研究研发出一类新型空间限域型催化剂，实现了相似烷基取代的二级烷基自由基不对称胺化反应，在自由基不对称催化领域取得重要突破。在不对称催化中，区分相似的烷基基团是一项重大挑战。由于未活化的前手性烷基自由基具有很高的反应活性且与手性催化剂的相互作用有限，因此对其实现对映选择性控制更是难上加难。在这项最新研究中，研究团队自主设计并研发出一类新型空间限域型催化剂。该类催化剂具有一个圆台状半开放式的手性口袋，其靠近催化中心的区域空间较为狭窄，远离催化中心的区域则相对开阔。在反应过程中，底物中位阻较小的烷基优先进入催化口袋内部狭窄区域，而位阻较大的烷基则被排斥至外部较宽敞的空间。与此同时，催化口袋边壁上的大位阻基团还能与底物中的烷基形成多种非共价弱相互作用，这不仅有助于在一定程度上稳定高活性的纯烷基中间体，也进一步提升了对两个结构相近烷基取代基的立体识别能力。这种全新的手性控制模式代表了催化剂设计领域的一次重要突破，为解决不对称催化中长期存在的共性难题提供了可行且具有通用性的解决思路。研究团队将该类催化剂应用于源自工业原料的碘代烷烃的自由基不对称胺化反应中，成功实现了多种类型底物的高效不对称胺化。值得一提的是，对于区分度极小的甲基/丙基（2–碘戊烷）和乙基/丙基（3–碘己烷）等底物，该催化体系依然表现出优异的选择性。此外，该反应还首次实现了以简单烷烃为底物的不对称碳–氢胺化反应，为推动烷烃这类大宗工业原料向高附加值产物的转化奠定了坚实基础。进一步地，通过该策略快速制备的手性伯胺可高效转化为抗癌“明星”药物伊布替尼、降糖药阿格列汀与曲格列汀等活性药物成分或其关键中间体，为我国在药物学前沿领域的长期自主创新发展提供有力支撑。论文链接：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adu3996设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味