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2024年3月28日，成立15年的Biotech公司亚盛经历过一次股价暴跌，缘由是2023年度业绩公告发布。公告显示2023全年亚盛营业收入2.22亿不及预期，唯一的商业化产品奥雷巴替尼在2023下半年出现明显下滑。而亏损达到9.26亿，期末现金只剩10.38亿，算来只够再烧一年。杨大俊在业绩会上给出的回应说，“除了我杨大俊作为CEO要担心钱的问题，大家都不用担心。” 钱自然要从BD来 。一位持仓三年的投资人张博文（化名）在内心里给亚盛的最后期限是9月1日。“如果在第三季度前没有BD，我们就要考虑亚盛的现金流风险。” BD在最后揭晓前都充满悬念。负责BD的首席业务拓展官Jeff Kmetz身在国外，和国内沟通不多。杨大俊提起BD进度的时候，始终在表达要“找到最合适的合作伙伴，争取最好的条件”，让人不禁好奇谁是这个对象是谁。 当IR在交流会上透露“竞争对手也想要我们亚盛的产品”时，业内都期待着潜在的合作方是诺华、BMS。 最后花落也有“竞品”的武田，属于意料之外、情理之中。张博文直言“我还是蛮欣赏这一次交易的。” 6月14日，在和武田的这场BD交易里，亚盛医药将获得1亿美元首期选择权付款，以及总计12亿美元的后期选择权行使费及分阶段里程碑付款，还有年销售额两位数百分比的销售分成。 这款成熟上市产品的BD，十几亿美金的总包，看似不那么亮眼，因为一些临床I期的产品卖价都大于这个数目，但胜在它的首付款是扎扎实实的1亿美金，不像其它一些BD，总额几十亿美金，最终却难以拿到手中。这是一场及时雨——尤其是对这个时期的亚盛。 与此同时，亚盛医药还公布，已向美国证券交易委员会保密提交了一份F-1表格登记声明草案，关于建议公司的普通股通过美国存托股份形式进行首次公开发售。 在这种场景下，武田和亚盛的合作不只是一个BD这么简单，涉及到奥雷巴替尼的海外权益，武田入股亚盛，以及一家成立15年的18A Biotech公司在美股上市的窗口。三件事情加在一起，在当下中国生物医药寒冬的大环境中，是一家公司挥别过往开启新阶段的转折点。 而放在几年前创新药发展的最高光时刻，这场BD很可能淹没在一家家Biotech的高额融资新闻里。 -01- 载入亚盛历史的一天 把管线授权给竞争对手是BD策略的一种。一般发生在授权方自知体量小，在市场上难以对抗被授权方时；或者被授权方感受到对方的威胁，认为与其竞争不如收入自己麾下时。沿着这个思路，就不难理解为什么奥雷巴替尼和之前大家猜测的潜在买家诺华无缘。 武田的普纳替尼、诺华的阿思尼布和亚盛的奥雷巴替尼同为三代BCR-ABL抑制剂。 阿思尼布的开发从2002年启动，最初的临床多为评估与一代抑制剂伊马替尼、二代抑制剂尼洛替尼或达沙替尼联合治疗的效果。当时诺华还没有把阿思尼布当“头牌”。 后来诺华才开始重视阿思尼布作为单一药物的价值。2021年，美国FDA批准阿思尼布用于慢性髓系白血病（Ph+CML-CP）的三线治疗。阿思尼布2023年销售额达4亿美元，入选2023年20大畅销新药。今年6月1日，一项关于阿思尼布用于慢性髓系白血病一线治疗的三期临床达双主要终点，放量在即。 从诺华的角度，阿思尼布已经“足够好了”，不需要再引进一个类似的管线。 但武田的普纳替尼存在心脑血管不良事件等安全短板，而且专利在2026-2027年到期。奥雷巴替尼正好可以顶替普纳替尼的位置，接过武田在普纳替尼上投入的团队和资源。 不过，这是一项对竞品发起的授权引进，是美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission,“FTC”)重点审查的领域。FTC对反垄断审查趋严，主要关注的通过收购竞品压价,限制竞对公司发展的行为。 这也是为什么亚盛和武田签署的是独家选择权协议。独家选择权通常不直接限制竞争或导致市场垄断，加上有明确的时间限制，对市场竞争的长期影响较小，因此更容易通过反垄断审查。 除了独家选择权协议本身，武田对亚盛进行了股权投资。武田出资7500万美元获得亚盛7.73%的股份成为公司二股东。首付款加股权投资，共1.75亿美元，足够为亚盛在一段时期内解除现金流压力。亚盛也没闲着，恰好在这段时间申请在美股上市，抓住了可能是近几年唯一可以高发的时机。 三件事在同一天发声，对于亚盛自身来说，也是超预期的。但从种种细节来看，这次deal是深思熟虑的结果。 -02- 慢热型biotech 做亚盛的投资人很考验心态。亚盛进行BD交易的时机一向比较靠后。亚盛与武田的deal发生在进入全球三期注册性临床之后。 在与信达达成奥雷巴替尼国内权益的交易时，亚盛已经提交奥雷巴替尼的上市申请。亚盛不仅拿到授权交易款，双方按照50%:50%对来自共同推广部分的利润进行分成。信达也入股亚盛，双方形成长期利益绑定关系。 在下一个重磅管线Bcl-2选择性抑制剂APG-2575的临床开发中，亚盛已经和阿斯利康搭上线。双方关于APG-2575与阿可替尼的联合治疗的临床合作从二期延续到三期，中间是有谈BD时机的，但至今没有推进BD。 对于亚盛BD，外界看起来“慢悠悠”的思路，杨大俊的回应是：“我们也会通过各种路径找最合适的伙伴合作伙伴，最好的条件，同时也要考虑整体的平衡各种因素。”管线自然是越到临床后期越有价值，特别是与MNC交易中，一期临床项目的授权首付款大概2000万美元，二期最多5000-6000万，进入三期才能上亿。 去年下半年，奥雷巴替尼在国内的销量出现下滑，放量比较慢。因为CML特别是携T315I突变的CML国内发病率低，奥雷巴替尼真正有竞争力的适应症PH+ALL还没获批，而且医疗反腐因素扰动，超适应症使用受限。 “我们其实对于奥雷巴替尼国内销售放量的速度没有很高的预期，正常推进慢慢卖就可以了。”做为投资人的张博文真正关注的是奥雷巴替尼海外表现，以及下一个重磅管线Bcl-2选择性抑制剂APG-2575。 2022年3月15日，APG-2575治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)的中国关键注册II期临床试验(APG2575CC201)已完成首例患者给药。当时预计2023年上半年实现全部患者入组。 后来对外口径变成2023年内完成国内关键注册临床研究入组，预计在2024年内在中国递交新药上市申请。 关注亚盛和持仓亚盛的投资人对其临床进展都有很多顾虑。"我觉得有时候也是投资人太着急。做药和证券市场短线投资不同，一款新药10年能搞成都是很好的结果，有时候隔一两年曾经被否定的药又被拿出来做成功了，不是所有人都能忍耐做药的节奏。"张博文补充说，“并没有出现亚盛在临床试验中遇到阻碍的讯息，所以我们推测钱肯定是一部分因素，要花钱的地方有很多，公司能省则省。第二，公司可能在与监管机构的沟通上花了很多的时间。第三亚盛不能失败，可能因此特别谨慎。” 人人都想走百济神州高举高打的路线。但在海外市场没打开局面之前，谨小慎微的Biotech占大多数。 接下来，亚盛两大核心品种，奥雷巴替尼及APG-2575的多项全球注册III期临床试验等待推进。 根据雪球博主雨霖冰整理，奥雷巴替尼治疗一线ph+ ALL的全球三期临床已经于2023年9月2日启动，全球入组人数350人（国内200+海外150），主要完工时间是2024月12月31日。奥雷巴替尼治疗三线CML及T35I突变的全球三期临床于2024年5月启动，主要完工时间是2025年12月。 APG-2575治疗二线CLL的全球三期临床于2024年1月开始入组，由APG-2575+BTK对照BTK，临床主要终点是12个月PFS。APG-2575治疗1.5线CLL的全球注册临床，获CDE批准治疗一线CLL的大三期临床也开始招募病人。 在资金紧迫感得以缓解的情况下，考验亚盛海外临床推进能力和效率的时候到了。 -03- 美股上市，打开亚盛的想象空间 三连公告后，6月17日，亚盛医药港股早盘股价最高触及29.80港元/股，涨幅高达29.28%。股价没有冲破天花板。 "此前，公募机构和大的私募机构还没有把亚盛纳入标的。亚盛市值70多亿，每天交易量2000-3000万，资金容量太小。” 在美股上市或许是会成为一个加速力。 港股市场和美股市场的资金有较高的互动性，投资者可以根据两地市场的表现轻易地调配资金，这使得两地股市的涨跌较易同步。而且两地经济环境本身就存在较高的相关性，美国经济走强或走弱时，香港的经济和企业表现也会相应受到影响，这亦会加强股市之间的相关性。 两个池子里的水互相流动，肯定会有一个差距收敛的过程，美股的定价会影响到港股股价。比如说如果亚盛以20亿美元的市值上市，港股第二天就会涨一倍。 港股如今面临两大问题，外资机构资金撤离，流动性差。计划在美股上市的创新药企不止亚盛一家。但想要在美股IPO，虽然美股上市不强制要求基石投资者，但公司也会和大型机构接触，争取它们认购一定份额的股份——不管资本运作有多眼花缭乱，最终又回到管线的价值这一核心问题。而机构投资者众的美股市场，大机构资金入场与否，又会成为其它类型投资者的一个风向标。 现在理解杨大俊的投资人声音多了一些。“亚盛不太喜欢跟投资者沟通，也有好处，与其每天跟搞投资者关系，不如多花点时间跟阿斯利康、武田多聊一聊，这是我们作为投资人来说更愿意见到的事情。短期内不做市值管理也可以理解，如果亚盛已经达到200亿市值，我相信他们也会拿出更多的时间来做这个事。” 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： 血液瘤后浪催化密集来袭。 众所周知，“创新药一哥”百济神州国际化的安身立命之本主要在血液瘤领域，仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%，而后续临近商业化最具想象力的部分也在于“Bcl2、BTK Protac”构建的血液瘤适应症覆盖版图。 百济神州显然知道在这些热门靶点迭代内卷激化的背景下，兵贵神速是最能够突围而出的路线之一，快速对Bcl2、BTK Protac两个领域开启了临床大三期的探索，其中还针对“BGB-11417+泽布替尼”的组合设计了头对头“维奈克拉+奥妥珠单抗”的大三期。 近期，阿斯利康的Calquence（阿卡替尼）和Nurix Therapeutics的NX-5948释放的惊艳临床数据，无疑会让百济神州的“压力倍增”。 01 阿斯利康在努力，礼来虎视眈眈 BTK抑制剂市场如今三分天下，伊布替尼市场份额逐渐被阿卡替尼、泽布替尼蚕食。2023年，泽布替尼的放量趋势很快，未来隐隐有坐大的潜力；2023Q3-2023Q4，阿卡替尼季度收入实现6.56亿美元、6.75亿美元，而泽布替尼分别实现3.58亿美元、4.13亿美元，一边阿卡替尼环比增速放缓，一边泽布替尼环比快速增长，让投资者看到了泽布替尼成为BTK全球销售龙头的潜力。 阿卡替尼正在用力扩大治疗范围，以求率先覆盖泽布替尼目前触及不到的适应症领域。 6月16日，在2024年EHA大会上，阿斯利康公布ECHO三期试验的积极结果显示：阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）展现良好总生存期（OS）趋势。 对比标准化学免疫疗法（苯达莫司汀加利妥昔单抗），阿卡替尼联合治疗方案展现出几大优势： 1）阿卡替尼联合治疗方案将疾病进展或死亡的风险降低了27%； 2）阿卡替尼联合治疗的患者的中位PFS为66.4个月（n=299），而接受标准护理化学免疫治疗的患者的中位PFS为49.6个月（n=299）； 3）OS的次要终点显示出阿卡替尼联合疗法的有利趋势，进一步支持了该联合疗法的临床获益。不过OS数据尚未成熟，试验将继续评估OS作为关键的次要终点。 这意味着，BTK抑制剂的市场竞争将日益激烈，泽布替尼、阿卡替尼要达到伊布替尼的高度，必须加快向更多早线血液瘤患者进发，一线治疗也将成为日后两者竞争最激烈的领域。 BTK抑制剂的后浪，礼来的Jaypirca也正在虎视眈眈。 目前，Jaypirca在美国已经获批了套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤3个适应症（两次加速批准），同时礼来预计2030年Jaypirca将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。 当然，Jaypirca的疗效足够惊艳。据最新披露的BRUIN 1/2期研究数据显示，接受Jaypirca治疗的患者（既往接受过BTK抑制剂治疗、治疗基线中位值为四线）总缓解率（ORR）为81.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.4个月。 在接受过共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的患者中（治疗基线中位值为五线），Jaypirca治疗组的ORR为79.7%，中位PFS为15.9个月。 另外，礼来为了证明Jaypirca是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321的临床中选择以一敌三，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。 02 Nurix的proatac分子疗效惊艳 蛋白降解技术被市场认为是“小分子的未来”，嗅觉敏锐的研发厂商迅速投入BTK protac这一赛道，百济神州在去年公布了BGB-16673的初步数据，另一海外厂商Nurix Therapeutics也在最近公布了旗下NX-5948的优异数据。 6月16日，Nurix最新公布NX-5948的1a/b期临床数据显示，在基线为四线的CLL患者中，NX-5948均能使患者获得快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）高达69.2%。 值得注意的是，临床中的31例患者大量接受过共价BTK抑制剂（96.8%）、BCL-2抑制剂（90.3%）等方式的治疗，并且大量患者在过去出现与BTK抑制剂耐药相关的突变，这凸显出NX-5948的疗效强度；安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件包括紫癜/挫伤、血小板减少症和中性粒细胞减少症等。 其中，最惊艳的莫过于Nurix公司展示的两个病例： 1）一名既往接受过11线治疗包括所有可用的BTK抑制剂（甚至包括礼来的Jaypirca）的患者，在每天使用200mg NX-5948 治疗后，患者在第8周时获得了反应，随着时间的推移而加深，并持续了超过6个月的随访； 2）一名接受过三种既往治疗（包括BTK抑制剂）且带有脑转移的患者，每天用100 mg和300 mg的NX-5948治疗后，在36周时表现出接近完全缓解标准的加深反应，并在24周内消除脑脊液中的恶性细胞。 对于BGB-16673的早期数据，过去百济神州只披露了复发难治B细胞恶性肿瘤和慢淋少量数据，在2023年11月公布的慢淋一期临床数据中，其患者总体基线与NX-5948临床相近（中位年龄：70 vs 69、基线数均为4、TP53突变：50% vs 46.7%、接受过Bcl-2治疗：87% vs 90.3%、接受过共价BTK治疗的：95% vs 96.8%），取得的ORR约为67%（NX-5948最后ORR可评估患者为26人，BGB-16673取得上述数据可评估患者为21人）。 小样本数据虽然无法说明什么，但至少BGB-16673目前拥有NX-5948这样的一个“势均力敌”的对手，分水岭可能在2/3期数据兑现时就能拉开。 03 Bcl-2竞争也不轻松 Bcl-2抑制剂的研发，可能是相对BTK抑制剂和降解剂竞争较为缓和的，但依然不轻松。 Bcl-2抑制剂的全球第二名，注定要在百济神州和亚盛医药两者之中决出。从时间维度上审视，亚盛医药APG-2575的注册性三期临床在2023年8月被FDA批准，百济神州则是在2023年10月初启动了BGB-11417联用泽布替尼的头对头大三期临床，两者的差距并不明显。 不过从两者资金实力和过往的海外临床能力&执行力看，似乎百济神州综合实力更胜一筹。 从临床数据维度审视（非头对头、供参考），APG-2575和BGB-11417在不同层面各有胜负，单药前者在爬坡剂量速度和安全性上更有潜力，后者则是在与泽布替尼的联用疗法组合上疗效和安全性更有潜力，最终还是要在三期数据兑现和执行速度上决一胜负，毕竟第二名和第三名，区别巨大。 但显而易见的是，两者都解决了艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉存在的一些问题，均具备me-better的潜力。（分析详见：下一个国产药出海重磅炸弹） 另外在后浪追赶者层面，目前有不少的国产厂商正在奋起直追，包括复创医药的FCN-338、正大天晴的TQB3909、麓鹏制药LP-118和诺诚健华的ICP-248等。 至于在迭代疗法领域，目前主要的策略为双靶向“Bcl-2+X”，如Bcl-2/Bcl-xl以解决Bcl-2突变对第一代抑制剂维奈托克的耐药。更新的迭代药物研发方式，便是研发Bcl-xL和Bcl-2双降解剂，以实现对目标细胞的的持续降解。 结语：继泽布替尼之后，百济神州能不能凭借高效的临床执行力在Bcl-2和BTK prtac杀出一条血路，将决定公司能否“拿下Pharam进阶敲门砖”这一重大里程碑，我们拭目以待。 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!