People who have chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) are often treated with ibrutinib, acalabrutinib, or zanubrutinib. These are pills that are taken by mouth. This type of pill is called "Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor" or BTKi. Another treatment for CLL/SLL is a different pill called venetoclax.
The purpose of this study is to compare continuing the current treatment with BTKi alone, as long as it is working, to another arm of treatment which adds venetoclax to the current treatment (BTKi), for one year. After one year, both pills in this arm of treatment would be stopped and the participants will be closely monitored.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

VA Office of Research and Development

NCT06757647

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Prospective Phase 2 Study of the Effect of Acalabrutinib on Myocardium on Ibrutinib Exposed Patients with CLL

This phase II trial tests how well acalabrutinib works in treating patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) and evaluates how treatment with acalabrutinib affects heart function. Acalabrutinib is in a class of medications called kinase inhibitors. It blocks a protein called BTK, which is present on B-cell (a type of white blood cells) cancers at abnormal levels. This may help keep cancer cells from growing and spreading. CLL/SLL patients treated with a different BTK inhibitor called ibrutinib often experience cardiac side effects, leading to discontinuation of life-saving therapy. Treatment with acalabrutinib after discontinuing, or even before starting, treatment with ibrutinib may reverse or prevent cardiac side effects and be an effective treatment option for patients with CLL/SLL.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT06651970

/ Not yet recruiting临床4期

A Multicentre, Open-label, Randomised Phase IV Study to Investigate Acalabrutinib Monotherapy Compared to Investigator's Choice of Treatment in Adults (> 18 Years) With Chronic Lymphocytic Leukaemia and Moderate to Severe Cardiac Impairment

This will be a global Phase IV, open-label, randomised study to evaluate the safety and tolerability of acalabrutinib (monotherapy, 100 mg orally [po], twice daily [bd]) compared to investigator's choice of treatment, in patients with CLL (TN or R/R) and moderate to severe cardiac impairment. All patients will have cardiac impairment as defined by LVEF of < 50%.
Randomisation will be stratified by LVEF > 40% vs ≤ 40% to stratify for moderate and severe cardiac impairment, which for this study are defined as follows:
Severe cardiac impairment: in those with LVEF ≤ 40% Moderate cardiac impairment: in those with LVEF > 40% to < 50%. The study is planned to take place in approximately 20 centres globally. The study will be conducted in centres that have established close collaboration between the Haematology and Cardiology divisions, preferably with a cardio-oncologist on the team.
An IDMC will be responsible for making recommendations for study continuation.

开始日期2024-12-31

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+3]

100 项与阿可替尼相关的临床结果

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100 项与阿可替尼相关的转化医学

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100 项与阿可替尼相关的专利（医药）

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805

项与阿可替尼相关的文献（医药）

2025-03-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Differentiation of the chronic lymphocytic leukemia response to ibrutinib and acalabrutinib treatment by single-cell MALDI-TOF MS imaging

Article

作者: Marković, Ivana ; Kotris, Ana ; Lukić, Maja ; Debeljak, Željko ; Pavičić, Ema ; Mrđenović, Stefan ; Dmitrović, Branko ; Lukić, Iva

Ibrutinib and acalabrutinib, Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi) used for chronic lymphocytic leukemia (CLL) treatment, aim the same target but their off-target effects are different. The aim of this study was to use single-cell MALDI TOF mass spectrometry imaging to compare the CD19+ lymphocytes' mass spectra in untreated and ibrutinib- or acalabrutinib-treated subjects in order to better understand the therapeutic effect of BTKi. 180 cells from 9 male subjects divided in 3 groups (untreated, ibrutinib-treated and acalabrutinib-treated) were analyzed using MALDI-TOF mass spectrometry analyzer. Mass spectra were acquired in the 300-600 Da mass range. Partial least squares discriminant analysis (PLS-DA) was used for evaluation of mass spectra, while Volcano plots and Venn diagram were used for a review of significantly altered m/z values. Cross-validated PLS-DA classification accuracy of cells was 85 %. Ibrutinib-treated cells overlap with the untreated cell population, while acalabrutinib-treated cells form a separate class. 13 m/z signals were specific for each BTKi group. In conclusion, single-cell MALDI-TOF mass spectrometry imaging detects differences in the mass spectra of CD19+ lymphocytes treated with two different BTKi. Drug-specific m/z signal clusters can be identified as a chemical fingerprint of the BTKi effect and represent candidates for the therapeutic response biomarkers.

2025-01-03·Cancer diagnosis & prognosis

Complete Response (CR) in a Previously-progressing Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patient Treated With Methionine Restriction in Combination With First-line Chemotherapy

Article

作者: Han, Qinghong ; Hoffman, Robert M ; Tsuchiya, Hiroyuki ; Demura, Satoru ; Miwa, Shinji ; Kimura, Hiroaki ; Morinaga, Sei ; Kang, Byung Mo ; Higuchi, Takashi ; Mizuta, Kohei ; Igarashi, Kentaro ; Hayashi, Katsuhiro ; Yamamoto, Norio

Background/Aim: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is currently incurable. CLL is characterized by disordered DNA methylation. The aim of the present study was to target methylation with methionine restriction in a patient with progressive CLL. Case Report: Methionine restriction for the patient was achieved with a low-methionine vegan diet and oral recombinant methioninase (o-rMETase). The patient also received rituximab, once per week for four weeks, and acalabrutinib 100 mg, twice daily (bid) continuously. The patient’s white blood cell count decreased by 95% from peak levels and extensive lymphadenopathy disappeared during combination treatment with o-rMETase, rituximab, and acalabrutinib. Conclusion: The combination of methionine restriction and first-line chemotherapy resulted in an apparent complete response (CR) in a CLL patient, a rare event. The duration of the CR will be monitored, and additional CLL patients will be treated similarly in the future.

2025-01-01·BMJ Case Reports

Cerebral aspergillosis in a patient with chronic lymphocytic leukaemia complicated by Evans syndrome

Article

作者: Amer, Aly ; Elyas, Mortada

This case report presents a complex medical scenario involving early 60s female patient with a history of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) complicated by Evans syndrome, characterised by autoimmune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenia. The patient had received various treatments, including steroids, rituximab, cyclosporine and acalabrutinib. The patient’s neurological symptoms began around 3 years prior to presentation, with shaking of her right leg, followed by shaking of both hands, particularly the left hand. She experienced shaking during activities and at rest. Additional symptoms included voice changes, numbness in the feet, dizziness, faintness, fatigue, nausea, vomiting, headaches, walking difficulty, speech changes and back pain. Neurological examination revealed resting tremors, bradykinesia, rigidity and infrequent blinking. An MRI of the brain revealed a 28 mm enhancing intra-axial lesion in the right frontal parietal lobe, accompanied by a 7 mm nodule in the left parietal lobe, both suggestive of neoplastic aetiology. A surgical resection was performed, identifying septate branching fungal hyphae consistent with Aspergillus species, leading to the diagnosis of cerebral aspergillosis. Voriconazole was initiated and subsequently adjusted based on therapeutic drug levels. The patient’s treatment course was complicated by declining platelets, diagnosed as thrombocytopenia, and a positive COVID-19 test result. She received rituximab, immunoglobulin therapy and antifungal treatment adjustments. The patient’s clinical condition improved, including a reduction in tremors and regained mobility. This case underscores the challenges of managing a patient with CLL-associated immune complications, cerebral aspergillosis and a dynamic treatment plan. Clinicians must consider individualised therapeutic strategies and monitor for treatment-related complications in complex cases like this one

558

项与阿可替尼相关的新闻（医药）

2025-01-26

·深蓝观

亚盛赴美IPO：中国biotech的下一步？

吴妮韦晓宁 | 撰文王晨 | 编辑继百济神州、和黄医药、再鼎医药之后，成立15年、在港股上市5年多的亚盛医药成为第四家在美+港两地上市的中国创新药企。亚盛在这个时机选择美股上市，对其自身是最优选，在和MNC有了license out和股权合作后，在美股市场上出现已不是“nobody”。2024年6月，亚盛将奥雷巴替尼的海外独家许可给日本龙头药企武田制药，同时宣布了武田入股和美股上市的消息。借助和MNC的交易开启知名度趁此东风登陆美股，亚盛的样本或许能成为其它同类Biotech的下一步。从去年下半年开始，亚盛的港股走势表现出比较强的市场预期，三箭齐发，刺激亚盛港股股价从2024年6月以来一路走高，最高达到48.85港币。在接近美股IPO前，港股股价开始不断调整。“1月22日港股大涨13.7%，就是在调整和美股之间的价差”。一些看好亚盛的投资者期待着再涨两天，没想到23、24日连跌。此前市场预期的美股发行价约为20.34美元/ADS，最终每股ADS发行价17.25美元，每股ADS代表4股普通股，折合每股约33.57港元，较前一日港股收市价格折让约19.60%。 1月24日美股上市首日，盘中一度跌破发行价，最低报16.5美元，还好最后收盘价为17.38美元，上涨0.75%。亚盛选择美股上市的时机不算太差，2024年以来，美股市场逐步回暖，NBI指数回升至接近5000点。不过，投资者对生物科技领域的投资正在趋于保守。在这种情况下，亚盛医药IPO价格设定也较为保守，以确保成功募资并吸引投资者。一位投资人认为应该理性看待亚盛在美股市场上的定位，和亚盛市值、销售规模相近的小型biotech在美股有很多。虽然亚盛管线确实不错，但是和其他biotech面临一样的问题，基本上还是处于一个不能有丝毫失误的状态——不像有些大药企，一款药失败可能只是股价会波动，但是基本面不会受太大影响。其实相比武田的入股价格24.1港币，33.57港元的美股发行价已有不小涨幅。如果亚盛想以更高的IPO价格和更多募资金额，需要更多催化剂，比如重磅管线BCL-2抑制剂APG-2575有更多临床进展，或者与MNC达成授权交易。在多数投资者看来，亚盛算沉得住气的企业，“在很长的一段时间内，一分钱掰两半花，管线临床推进算不上快。”亚盛不愿意将管线早早卖出去，而是尽量将管线推进到晚期，争取更多的权益。但从2024年开始，亚盛不得不着急起来。2023年报发布后公司股价暴跌，因为奥雷巴替尼国内销售不及预期，现金流紧张，两个重磅管线奥雷巴替尼和APG-2575有多个注册性临床急需用钱。亚盛在募资计划里，1.5亿美元中，约5000万美元到6000万美元用于APG-2575治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的NDA 批准，并为在中国的商业化上市做准备；约3000万美元到4000万美元用于在美国和其他国家推进奥雷巴替尼的临床开发；剩下的钱用于资助EED抑制剂、MDM2抑制剂等其他候选产品的研发，以及开发未来管线计划以及营运资金和一般公司用途。尽管IPO情况可能未完全达到公司长期投资者的期望，但它帮助公司在短期内获得了融资，亚盛医药此次IPO共发售7,325,000股ADS，集资净额为1.12亿美元，假设将悉数行使超额配股权后则为1.3亿美元(9.5亿元)。更重要的是，亚盛在美股上市后正式进入了国际投资机构的视野，在BD谈判中，更容易与其他药企或研究机构建立联系和合作关系。 -01- 亚盛的美股冒险亚盛首次宣布要在美股上市消息是在去年6月14日，当时这个消息是和公司的另一个重磅消息一同宣布：把奥雷巴替尼的海外权益授权给武田，首付款1亿美元；同时武田以7500万美元获得亚盛7.73%的股权。 BD和美股上市，两个公司的重磅消息公告后，6月17日的周一，亚盛港股早盘涨幅接近30%。而后下半年直至年底，亚盛股价一路爬坡到2021年水平，目前港股市值115亿港币左右。亚盛的这个股价表现，虽然受股市大盘影响，但在一众港股biotech中仍属领跑者。在投资人看来，亚盛的股价有坚实的基本盘。奥雷巴替尼在国内已上市，正在进行一项全球注册性临床试验，POLARIS-1（Ph+ ALL），和POLARIS-2（CML）、POLARIS-3（GIST）两项注册性III期试验。另一重磅管线BCL2抑制剂APG-2575当前有多个适应症正在开展临床，包括GLORA（联合BTK抑制剂，1.5线CLL/SLL）、GLORA-2（联合BTK抑制剂，一线CLL/SLL））、GLORA-3（一线AML）、GLORA-4（一线MDS）在内的注册临床研究。 BCL2是较为成熟的靶点，如果亚盛的APG-2575最终真能做到best in class，未来销售市场几乎无需担忧；和武田的合作拿下一大笔现金流，至少在短期能保证几个大三期的进度。 “发展势头非常好”，有投资人评价，亚盛在国内小分子赛道几乎是唯一一家可以和百济拼刺刀的biotech。不过，对于在美股上市，亚盛股票的长期持有者对此表示有些不解：美国整体利率水平还不稳定，美股生科指数XBI近期有所下跌；特朗普正式就职美国总统后，可能会加剧二级市场对于投资中国企业的顾虑。对于中国biotech来说，去美股上市，看起来可能是一个比去港股上市更艰难的选择：美股与港股的联动性较高，两边的估值水平常常相近。而业内早已形成共识的是，港股资金体量小、流动性低，而且较为理性，对内陆公司也不熟悉。上市监管门槛较低的代价就是破发概率高、股价长期低迷，“那就白折腾了嘛”。甚至，港股至少还有一批中国南下的资金作底，美国市场对中国企业只会更不熟悉。“如果说不对港股的现价做一个8折的话，那么对于美国投资人来说他哪有兴趣。”一位长期看好亚盛的股票的持有者，并没有掩饰他的疑虑。亚盛内部不会不清楚这一点，有接近人士称“知道很难，但还是有信心”。亚盛在美股的表现确实也印证了上述人士的担忧。但亚盛在美股IPO是一条必行之路，亚盛的管线原本就是面向全球市场的，仅有国内市场支撑不了亚盛的融资需求和盈利。早IPO早上岸，以后针对中概股是否会有更多限制未可知。亚盛在美股上市早在投资者的预期中，“24年上半年就在传，下半年明确说会去美股上市，解决资金问题。” -02- 小而美biotech的命运在业界看来，亚盛的发展总是有些出其不意：成立15年来，亚盛驻守在血液瘤的小分子赛道，走出一条差异化、小而美的路线。硬币的两面是，一方面有能做best in class的更高预期，另一方面也是更高的研发风险。“不是特别确信说能做出来，但要去赌一把”，有投资人评价。由此会带来现金流风险，坚持这一路线的前提条件是：亚盛要有持续融资的能力。 2021年，当“做BD”还没有代替“做biopharma”成为出现在业界的高频词汇时，亚盛就和信达达成了合作。后者参股亚盛，负责奥雷巴替尼的国内推广，并进行其他管线的研发合作。亚盛第一款上市的药品奥雷巴替尼，在上市的第二年2022年降价60%进入国家医保目录，2023年正式执行医保价。然而2023年，奥雷巴替尼在销售盒数增长259%的情况下，销售收入增长仅5%，全年营收不及预期。至于销量影响因素，除了执行医保价之外，2023年8月开始的医药界反腐风波，也影响到了市场上所有此类产品在临床上的超适应证用药。而当前上市的适应证慢性髓性白血病，在国内发病率并不高。随着医保工作的持续展开，创新药的国内支付天花板越来越明显，出海是大势。然而亚盛国内BD先人一步，海外BD却落后于同行迟迟没有展开。眼看公司陆续开了几个三期试验，现金流就要见底，投资人着急，外部市场也并不看好亚盛，港股股价长期低迷。 “很多规模较大的公募和私募基金没有把亚盛纳入标的，因为亚盛市值低，资金容量小，一天的交易量才两三千万。如果一家公司一天的交易量只有2000万，基金最多只能买200万，不然对股价冲击很大。机构投资者不好买，也不好卖，交易量太小，卖起来需要很长时间。我觉得等到亚盛成长到一定阶段，券商开始覆盖它了，这样关注的人多了，买的人多了，自然就有溢价了。”一位投资人说到。直到亚盛终于宣布了与武田的交易。1亿美元首付款的金额，对于一个已经在全球进入临床三期的产品来说虽然并不高，但武田以7500万美元入股，也足以说明其愿意长期合作的诚意。而后亚盛医药股价才大涨并得以持续，改变了长期被低估的现状。此时，杨大俊团队的优点又重新被看见：虽然外部沟通不算太多，但踏实、团队相对稳定、具有科学家精神；BD比较慢、常常是到三期甚至产品要上市后才开始合作，“很考验投资人心态”，但一旦BD，都能完成条件比较好的交易，与信达、武田的合作就是很好的例证，“人脉网络和BD能力是看得见的”。但多位机构投资人依然觉得亚盛能力还不够全面，比如在资本运作方面，商业化方面。 -03- 亚盛vs百济，以小博大？同为在美股上市，同样在血液瘤小分子赛道布局，亚盛和百济神州即将在BTK抑制剂联用BCL2赛道拼刺刀。 BTK抑制剂+BCL2抑制剂正在成为血液瘤长期治疗的一线标准。伊布替尼+维奈克拉的组合还不够完美，给百济和亚盛留出发展空间。百济神州自己的BTK抑制剂泽布替尼已经在治疗效果和安全性方面超越第一代BTK抑制剂伊布替尼，Bcl-2 抑制剂BGB-11417，目前正处于多项注册性临床试验阶段，未来在BTK+BCL2的前途比较明确。亚盛则是举全公司之力为2575铺路，2575在安全性和用药便捷性上好于维奈克拉，在很多维奈克拉未涉及的适应症上也有望拓展。但是亚盛自己没有BTK抑制剂，如何发挥好2575这一基石级药物的作用是亚盛需要思考的问题，早在2020年6月，亚盛就与阿斯利康建立了合作关系，双方将共同探索APG-2575联合阿卡替尼的临床实验。目前，该实验正处于注册性Ⅲ期临床阶段。但在研发之外，两家公司基本没有可比性。如果说亚盛在海外资本运作方面是短板，百济神州则完全相反。遥想百济神州2016年在美股上市，发行价为24美元，上市首日上涨18%，报收28.32美元。当时百济才成立4年时间，BTK抑制剂，PARP抑制剂和PD-1单抗都处于澳洲I期临床，在国内刚刚提交IND。两家公司面对的客观环境也不同，百济神州在美股上市的时候讲得是全球市场的故事，创新药企估值起点很高，海外资本也看好中国的创新药的发展。但是短短几年，中国创新药的同质化竞争和医保控费，让海外资本对中国创新药的想象力不再。但其实亚盛的发展轨迹是常规的，百济神州才是那个例外。在三年前在市场好资金足的时候，所有biotech更愿意做百济，但百济已经无法复制。在商业化环节，亚盛更需要找到强有力的合作伙伴，以自身的情况几乎没有追赶百济神州的可能，资金和市场周期不支持。上述投资人表示，“我们对亚盛还是走一步看一步，如果6个月或者12个月没有很好的进展，或者没有管控好成本、研发进度或者BD，可能就会又遇到一个困境或者挫折，我倒不认为它会失败，但是有坎坷是在所难免的。” 亚盛还是一个年轻的biotech，对这样的公司来说，灵魂人物的状态很重要，能否长期保持拼搏的状态决定了公司的成长性。一位投资人表示很期待能看到创始人杨大俊之外的灵魂人物，作为公司主心骨或者补足亚盛目前欠缺的能力。“当然也不排除可能愿意将公司被并购，让海外资本接棒托举亚盛。” ...... 欢迎添加作者交流：吴妮：nora4409 韦晓宁：MoriW1995 内容合作：17610790527

IPO引进/卖出

2025-01-25

·ioncology

林宁晶教授：BTK抑制剂耐药治疗策略丨2025年CSCO血液肿瘤学术大会

点击蓝字关注我们编者按 BTK抑制剂作为治疗B细胞恶性肿瘤的重要药物，在临床应用中已展现出显著的疗效。然而，随着其广泛使用，部分患者逐渐出现耐药情况，这对治疗效果构成了严峻挑战。 2025年1月17～19日，“中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2025年CSCO血液肿瘤学术大会”在美丽海口盛大召开。会上，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科林宁晶教授带来了题为“BTK抑制剂耐药治疗策略”的精彩报告，为解决这一难题带来极具价值的参考和启示。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理课件内容，以飨读者。 cBTKi概况布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，在B细胞受体（BCR）的下游发挥作用，参与B细胞的增殖、成熟、分化和凋亡的全过程。作为BCR信号传导中的关键一环，BTK早已成为治疗B细胞恶性肿瘤的实力靶点。 BTK蛋白包含659个氨基酸，具有5个不同的蛋白相互作用域。其中SH3结构域的Y223和激酶结构域的Y551是两个关键的酪氨酸磷酸化位点。在BCR信号传导过程中，SYK对Y551位点的磷酸化增强了BTK的催化活性，并启动随后的Y223自磷酸化。共价BTK抑制剂（cBTKi）作用机制相似，通过和BTK激酶结构域的C481位点共价结合，抑制ATP结合口袋，从而抑制PLCG2等主要下游信号通路的激活，阻止恶性B细胞增殖并促进细胞凋亡[1]。目前上市的cBTKi有伊布替尼（2013年）、阿可替尼（2017年）、泽布替尼（2019年）、奥布替尼（2020年）。根据各自的临床研究，四种cBTKi治疗复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效分别为：伊布替尼中位无进展生存期（mPFS）13个月、中位缓解持续时间（mDOR）17.5个月[2-3]；阿可替尼mPFS 22个月、mDOR 28.6个月[4-6]；泽布替尼mPFS 33个月、mDOR未达到[7-8]；奥布替尼22个月、22.9个月[9]（非头对头研究，数据无法直接对比）。cBTKi治疗常见的不良反应有出血、腹泻、感染、血小板（PLT）减低、中性粒细胞（NEU）减低等。 cBTKi耐药后的生存 cBTKi的耐药机制包括BTK突变和PLCG2突变。（1）BTK结合位点突变：主要突变类型为BTK上的C481位半胱氨酸突变为丝氨酸（C481S），破坏抑制剂和BTK的共价结合导致耐药。除C481S外，还可能产生C481Y/F/R/G、L528W等突变类型[10]。（2）BTK下游底物PLCG2（PLCγ2）突变：PLCG2 是BTK的酶促底物，其突变可使PLCG2绕过BTK被旁路激活，导致耐药。主要突变类型为第665位精氨酸突变为色氨酸（R665W），还可发生L485F、S707Y突变，均可介导耐药[11]。 BTK抑制剂发生耐药后患者的生存较差，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者预期总生存（OS）为18个月，Richter综合征患者为4个月，MCL患者为6～10个月[12-13]。临床前研究显示，cBTKi对C481S突变细胞活性极低[14]。 cBTKi治疗失败后选择有限，预后不佳。一项美国真实世界研究[15]显示，cBTKi治疗失败后，47.6%（352/739）MCL患者接受后续治疗，下一线治疗的mDOR为2.6个月，从cBTKi停药至下一线治疗停止或死亡的中位时间为3.9个月，自cBTKi停药后的mOS为10.3个月；而近40%的患者在cBTKi 停药后没有接受后续治疗，部分原因可能是缺乏可用于这些患者的治疗选择。SCHOLAR-2研究[16]同样显示，从首次BTKi治疗停药后的mOS：整体人群（N=240）为4.0个月、未接受Post-BTKi治疗（N=91）为0.4个月、接受Post-BTKi治疗（N=149）为11.4个月；在149例接受Post-cBTKi治疗的患者中，从首次开始Post-BTKi治疗后的mOS为9.7个月。 cBTKi耐药后的新药探索 01 非共价BTK抑制剂不同于cBTKi和C481结合，非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）通过可逆结合与BTK的ATP结合区域有广泛的相互作用，不依赖C481即可发挥BTK抑制作用。 BRUIN研究是一项多中心I/II期单臂研究，MCL队列探讨了匹妥布替尼治疗cBTKi经治MCL的疗效。结果显示，在主要疗效分析集（PAS）中总缓解率（ORR）57.8%、完全缓解率（CR）20%，mDOR 21.6个月、mPFS 7.4个月；在全组中mOS也可达到23.5个月[17-18]。基于此，2023年1月27日，FDA加速批准匹妥布替尼用于既往cBTKi经治的MCL患者。匹妥布替尼在中国的桥接研究同样显示，在PAS中ORR 71.4%、CR 14.3%，mPFS 9.43个月；在有效性分析组（EAS）中，mOS 15.5个月[19]。洛布替尼作为新一代BTKi，具有双重作用机制，可以通过共价及非共价结合方式抑制野生型和突变型BTK活性。I期研究纳入33例MCL患者，其中19例（57.6%）既往用过BTKi，采用洛布替尼治疗，中位随访5.5个月，在可评价的31例患者中ORR 77.4%、CR 38.7%；在既往使用过BTKi的17例患者中ORR 70.6%、CR 35.3%。常见不良事件（AE）包括：PLT减低30.3%，NEU减低27.3%，贫血27.3%，新冠24.2%；≥3级AE发生率为27.3%，严重AE（SAE）发生率为9.1%[20]。 02 BTK降解剂蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，PROTAC）是一种创新的药物技术，它利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统来清除细胞中无用或有害的蛋白质。PROTAC通过一种小分子嵌合体，同时结合意向降解的目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。相比于激酶小分子抑制剂通过“结合”来限制某些蛋白的功能，PROTAC的优势在于其能通过诱导蛋白降解，而非简单抑制其功能，不太容易受到因结合亲和力降低或者绕道突破作用等带来的“突变”影响，因此有望克服传统小分子药物的耐药性问题。目前BTK降解剂均处在早期研发阶段，在研的有NX-2127（降解BTK & IKZF1/3）、NX-5948（降解BTK）、BGB-16673（降解BTK）等等，它们在I期研究中已观察到初步疗效和良好的安全性。NX-2127-001研究显示，NX-2127治疗BTKi经治的CLL的ORR为40.7%[21]；NX-5948-301研究显示，NX-5948治疗19例B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的ORR为76.7%，52.6%患者为BTKi治疗后[22]；CaDAnCe-101研究显示，49例CLL患者中，92%为cBTKi经治，86%为Bcl-2抑制剂经治，接受BGB-16673治疗的ORR为78%，200 mg组甚至达到了94%[23]。 03 CAR-T细胞治疗 ZUMA-2研究显示，Brexu-cel治疗BTKi经治的MCL ORR 91%，CR 68%；全组患者的mDOR 28.2个月，mPFS 25.8个月，mOS 46.6个月；安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为91%，神经系统事件（NE）发生率为63%[24-25]。2023 ASH大会公布了ZUMA-2研究4年随访结果和ZUMA-18研究的初步结果，合并分析2个研究，mOS达46.6个月，24个月OS率达62%[26]。 TRANSCEND NHL 001研究显示，Liso-cel治疗BTKi经治的MCL ORR 83.1%，CR 72.3%；全组患者的mDOR 15.7个月，mPFS 15.3个月，mOS 18.2个月；安全性方面，CRS发生率为61%，NE发生率为31%[27]。多中心单臂II期临床试验显示，Relma-cel治疗BTKi经治的MCL最佳ORR为78.57%，最佳CR率为66.67%；安全性方面，CRS发生率为55.36%，NE发生率为10.71%[28]。 04 双特异性抗体一项I/II期研究显示，Mosunetuzumab治疗BTKi失败的MCL ORR 44%，CR 24%，mDOR 10.3个月，mPFS 3.7个月，mOS 7.3个月；安全性方面，CRS发生率为52%，3例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）[29]。另一项Ib/II期研究显示，Mosunetuzumab联合Pola（M-Pola）治疗BTKi经治的R/R MCL ORR 75%，CR 70%；mPFS 15.8个月，mDOR 13.3个月，mOS 17.9月；安全性方面，CRS发生率为50%，ICANS发生率为15%[30]。截至2023年9月4日，NP30179 I/II期研究共纳入61例R/R MCL患者，其中60例接受Glofitamab治疗，中位治疗7.4个月，结果显示在BTKi经治（N=31）患者中，mDOR为12.6个月，mPFS为8.6个月[31-32]。基于该项研究的结果，一项III期随机开放对照研究——GLOBRYTE研究已于2023年10月启动，旨在比较Glofitamab vs. BR/R2治疗BTKi失败的MCL，80家中心参与，计划纳入182例患者，我们期待该研究的结果早日公布。 — 小结 — cBTKi在复发难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中疗效显著，已获批多个适应证；针对cBTKi治疗失败或者不耐受患者，非共价BTKi、BTK降解剂、CAR-T细胞治疗、双特异性抗体等众多新药的出现，为MCL后线治疗带来更多的选择和新的希望。参考文献：（上下滑动查看更多） [1]Gu D, et al. J Hematol Oncol. 2021 Mar 6;14(1):40. [2]N Engl J Med. 2013;369(6): 507-516 [3]Blood. 2015;126(6):739-74 [4]Lancet 2018,391(10121),659-667 [5]Blood 2020,136(Suppl 1),38–39 [6]Haematologica 2024,109(1),343-350 [7]CCR 2020,26(16),4216-4224 [8]Blood 2022,139 (21),3148–3158 [9]Blood Adv 2023,7(16),4349–4357 [10]Nakhoda S, et al. 2023 Jan;200(2):137-149. [11]Wu J, et al. J Hematol Oncol. 2016 Sep 2;9(1):80. [12]Stephens DM, et al. Blood. 2021 Sep 30;138(13):1099-1109. [13]Burkart M, et al. J Pers Med. 2022 Mar 1;12(3):376. [14]Gomez EB, Ebata K, Randeria HS, et al. Blood. 2023 Jul 6;142(1):62-72 [15]Lisa M Hess, et al. Adv Hematol. 2022 Dec 28:2022:8262787. [16]Georg Hess, et al. Br J Haematol. 2023 Aug;202(4):749-759. [17]JCO 2023,41(24),3988-3997 [18]Blood 2023,142(S1),981 [19]Blood 2023,142(S1),3636 [20]Blood 2023,142(S1),3033 [21]Blood 2023; 142(S1): 4463 [22]Blood 2024; 144 (S1): 884 [23]Blood 2024; 144(S1): 885 [24]NEJM 2020;382:1331-42 [25]JCO 2023;41(3): 555-567 [26]2023 ASH Oral 106 [27]J Clin Oncol. 2024;42(10):1146-1157 [28]Blood 2023; 142 (S1): 3024. [29]Blood 2024；144(S1)：1646 [30]Blood 2023,142(S1),734 [31]2024 ASCO 7008 [32]2024 EHA S231 林宁晶北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科医学博士，主任医师 2006.12-2008.2于美国杜克大学肿瘤中心进行博士后研究中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员中国研究型医院学会细胞研究与治疗专委会副主任委员专业为淋巴瘤诊治与转化研究（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

CSCO会议临床1期

2025-01-24

·研发客

新一轮IRA谈判即将启动药企持什么态度？

据行业媒体Endpoints News最新报道，梯瓦、安斯泰来和阿斯利康三家制药公司表示，将在《通胀削减法案》（IRA）框架下参加下一轮医保谈判。梯瓦参加谈判的产品亨廷顿舞蹈病治疗药物Austedo，安斯泰来的产品是前列腺癌治疗药物Xtandi，阿斯利康的产品是BTK抑制剂Calquence。此前，阿斯利康的糖尿病药物Farxiga参与了第一轮谈判。拓展阅读美“国谈”挥刃慢病药，但可能两头都不讨好 1月17日，美国卫生部根据IRA选定了第二批进入美国联邦医疗保险（Medicare）价格谈判的15 种药品，包括GSK的哮喘和慢性阻塞性肺病三联吸入制剂Trelegy Ellipta、诺和诺德的糖尿病和减重产品司美格鲁肽，此外还有辉瑞、BMS的产品等。根据当前指南，药企须在2月底之前决定是否参与。据Endpoint News的消息称，GSK表示正在“评估所有可能的前进道路”。诺和诺德也表示将“探索所有选项”。据Endpoints News透露，梯瓦的一位发言人表示，尽管Austedo及其缓释版本Austedo XR被选中，但公司“有信心应对IRA带来的影响”。该公司去年曾表示，已将该法案纳入其业务计划。这位发言人表示：“尽管一些假设和市场动态已经发生变化，且仍在演变，但根据我们目前的分析，我们仍将保持强劲的增长态势。” 阿斯利康是今年被要求重返谈判桌的六家制药企业之一，此前它们曾参与首轮谈判。阿斯利康肿瘤业务部门执行副总裁戴夫·弗雷德里克森表示，CMS（美国医疗保险和医疗补助服务中心）将Calquence入选谈判是一个错误的决定。自2022年IRA通过以来，强生、默沙东、BMS、阿斯利康、诺华、安斯泰来等多家药企提起诉讼，但目前为止并无胜诉。在首轮谈判中，一些参与者表示，他们别无选择，只能合作，因为退出可能会导致巨额罚款，甚至完全失去医疗保险和医疗补助计划的资格。拓展阅读 IRA正在逼退强生，心血管和代谢部门关闭 GSK退出BIO，美国两大行业组织正遭遇退群潮麦肯锡：“药命”越来越短，多适应症开发策略如何调整？总第2320期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

100 项与阿可替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10893	阿可替尼	L01XE51	DB11703

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
小淋巴细胞淋巴瘤	美国	AstraZeneca UK Ltd.	2019-11-21
慢性淋巴细胞白血病	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2019-10-02
套细胞淋巴瘤	美国	AstraZeneca UK Ltd.	2017-10-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2023-06-07
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2022-04-19
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2020-10-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03571568 (Company_Website) 人工标引	临床2期	非霍奇金淋巴瘤	2	BI-1206 + rituximab + Calquence	膚遞夢糧齋鹽網鹽壓夢(鏇餘齋蓋鑰淵鏇積鹹築) = 餘憲窪壓鹹淵繭網鹹鑰淵製鑰膚築淵憲鹽範憲 (壓齋選憲遞製襯艱遞築 ) 更多	积极	2025-01-08
NCT03836261 (AMPLIFY, ASH2024) 人工标引	临床3期	慢性淋巴细胞白血病一线	867	Acalabrutinib + Venetoclax	鹽鹹觸壓積廠鏇獵壓製(遞願淵壓憲繭鑰襯淵鏇) = 糧衊糧繭製繭選鑰淵積獵鹽膚繭網襯鹹製窪製 (衊齋鹹範淵遞遞簾醖齋 ) 更多	积极	2024-12-09
				Acalabrutinib + Venetoclax + Obinutuzumab	鹽鹹觸壓積廠鏇獵壓製(遞願淵壓憲繭鑰襯淵鏇) = 鏇淵鏇膚糧遞簾醖遞衊獵鹽膚繭網襯鹹製窪製 (衊齋鹹範淵遞遞簾醖齋 ) 更多
NCT04462328 (ASH2024) 人工标引	临床1期	原发性中枢神经系统淋巴瘤	13	Acalabrutinib 100 mg BID + DurvalumabDurvalumab 1500 mg IV	壓糧鏇壓簾壓糧壓蓋積(築顧遞鏇願衊鬱積餘壓) = 廠襯構艱壓窪壓網範獵範憲願鑰繭顧積築憲鏇 (選築夢憲選齋鹽獵鏇觸 ) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024	N/A	套细胞淋巴瘤	-	Acalabrutinib 100 mg BID + Rituximab 375 mg/m2 IV	襯範網憲蓋餘襯鬱製鏇(鏇糧選積蓋簾製醖餘艱) = grade 3-4 AE were cardiovascular toxicity in 7 pts 顧鏇膚選範蓋遞鹽製鬱 (鏇壓築齋蓋窪願簾蓋構 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	套细胞淋巴瘤	-	Acalabrutinib	鏇鹽鬱顧獵齋襯齋鏇鏇(衊醖願製醖蓋鹽積夢襯) = 16% 窪築醖繭繭範願築鹽顧 (襯鹽壓築鑰憲壓淵繭選 ) 更多	-	2024-12-09
				Venetoclax
ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	RICE-A + Acalabrutinib 100mg BID	願餘簾淵醖鑰艱衊餘醖(壓衊鹽顧網鹹築遞淵範) = Gastrointestinal AEs were observed in 5 patients (4 Grade1/2 and 1 Grade3/4) 膚網齋淵夢鏇遞醖願廠 (觸積憲觸繭鹽選夢憲壓 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Acalabrutinib 100 mg	窪構範繭製簾網鬱築壓(鏇築選繭鑰糧齋窪顧遞) = AEs leading to death occurred in 1 pt in the acalabrutinib arm (unrelated to study drug) 鏇醖糧願廠衊壓壓壓餘 (壓選膚襯淵範遞淵壓艱 ) 更多	-	2024-12-08
				Chlorambucil+Rituximab
ASH2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Ibrutinib 420 mg/day	築餘築積顧積願製鏇憲(遞願簾餘夢鑰鹽憲壓築) = 21% for acala 願觸醖選遞餘獵艱餘範 (餘遞範獵壓範淵襯積衊 ) 更多	-	2024-12-08
				Acalabrutinib 100 mg twice daily
ASH2024	N/A	慢性淋巴细胞白血病	-	Acalabrutinib	積鏇壓醖範鬱構壓顧蓋(選窪鹽鏇觸壓鑰顧獵鏇) = 遞獵鏇廠膚餘築鬱簾窪鬱鹹壓窪餘簾積襯憲壓 (衊艱壓膚觸構淵鏇觸鬱 ) 更多	-	2024-12-07
				Obinutuzumab	衊鑰鹹鹽構選餘構構齋(壓築製餘製範繭糧齋糧) = 窪廠淵鏇夢鏇餘選淵鏇鏇餘顧憲淵簾醖鹽糧夢 (遞齋觸鹽選鑰襯選鬱窪 ) 更多
ASH2024	N/A	套细胞淋巴瘤	-	Acalabrutinib (BR/CR)	廠夢糧簾簾鹹鹹網簾獵(獵廠製觸願鹽構鬱醖窪) = 鏇鹽獵齋衊鏇鏇艱鏇鏇願鑰醖夢壓簾夢衊獵簾 (選鏇獵膚壓製網觸選鑰 ) 更多	-	2024-12-07
				Acalabrutinib (BR/CR-A)	廠夢糧簾簾鹹鹹網簾獵(獵廠製觸願鹽構鬱醖窪) = 遞範簾範鹽鬱願衊顧製願鑰醖夢壓簾夢衊獵簾 (選鏇獵膚壓製網觸選鑰 ) 更多