Small Lymphocytic Lymphoma

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月29日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，礼来公司研发的匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）正式获批上市，适应症为既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 参一：NMPA官网 匹妥布替尼片的特点 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，与传统共价抑制剂有着显著的区别。传统的共价抑制剂如伊布替尼等，通过不可逆地与 BTK 激酶结构域中的 C481 残基结合发挥作用。然而，一旦患者产生 BTK 耐药突变，会使此类药物不能与 C481 残基结合，药物的效果将大打折扣。而 Pirtobrutinib 采用非共价结合方式，不依赖于与 C481 残基结合，即使患者出现耐药突变，仍能发挥作用。这种非共价结合方式还具有其他优势，例如可逆性结合使得药物在体内的作用更加灵活，能够根据患者的具体情况进行调整。此外，非共价结合避免了共价结合可能带来的脱靶效应和毒副作用，提高了药物的安全性和耐受性。 Pirtobrutinib 对 BTK 具有高选择性，比其他 BTK 抑制剂高 300 倍左右。这种高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率，从而提高了安全性。在临床试验中，与其他 BTK 抑制剂相比，Pirtobrutinib 相关的不良事件发生率较低。例如，最常报告的不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少等，且 1% 的患者因为药物相关不良事件而永 久性停药。高选择性使得 Pirtobrutinib 能够更精准地作用于 BTK 靶点，减少对其他正常细胞和组织的影响，为患者提供更加安全有效的治疗选择。 匹妥布替尼片的疗效 Pirtobrutinib 在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤等血癌中展现出了显著的应用价值和良好的疗效。在套细胞淋巴瘤中，2023 年 1 月 27 日，FDA 已加速批准 pirtobrutinib 用于治疗接受过 BTK 抑制剂在内的至少 2 线系统治疗的、复发或难治性细胞淋巴瘤（MCL）患者。该适应症在美国的获批主要基于 BRUIN（NCT03740529）研究的疗效数据，试验中纳入了 120 名既往接受过一种 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者，有效性方面，该试验 ORR 为 50%，完全缓解率（CR）为 13%，预估中位 DOR 为 8.3 个月，预估的 6 个月 DOR 率为 65.3%。 在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤中，2023 年 12 月 1 日，FDA 加速批准 pirtobrutinib 用于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。BRUIN 试验（NCT03740529）评估了其疗效，纳入了 108 例既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的 CLL/SLL 患者，ORR 为 72%（95% CI：63，80），中位 DOR 为 12.2 个月（95% CI：9.3，14.7）。 Pirtobrutinib 对 BTK 耐药突变患者具有显著的有效性，充分展示了其克服肿瘤细胞耐药性的潜力。传统的 BTK 抑制剂由于 C481S 突变导致的获得性耐药问题，使得疗效大打折扣。而 Pirtobrutinib 作为非共价（可逆）BTK 抑制剂，不依赖于与 C481 位点直接结合发挥作用，显示出克服对共价 BTKI 耐药性的能力。 在 BRUIN 研究中，对于既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，客观缓解率达到了 50%，对于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者，客观缓解率为 72%。这些数据充分证明了 Pirtobrutinib 即使对于已经接受过 BTK 治疗并且产生耐药性的患者，仍然能够发挥有效的治疗作用。 新药市场竞争与价值 Pirtobrutinib 的获批上市将会给 BTK 抑制剂市场带来了巨大的冲击，极大地改变了市场竞争格局。在与一代抑制剂伊布替尼的竞争中，伊布替尼虽然先发优势明显，早期占据了大部分市场份额，但其选择性较差，存在皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。而 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，具有高选择性和低不良事件发生率的优势，对 BTK 具有高选择性，比伊布替尼高 300 倍左右，降低了药物脱靶问题出现的概率，使得 Pirtobrutinib 具有更好的安全性。 与二代抑制剂相比，如阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼等，虽然它们在一代的基础上优化了化学结构，对 BTK 靶点具有更精准的选择性和更好的抑制作用，这将在很大程度上减少脱靶，具有更高的靶点选择性和更低的毒性，但仍然存在耐药性问题。而 Pirtobrutinib 以非共价结合 BTK，不与 C481 位点结合，有望解决耐药性问题。 目前，BTK 抑制剂市场竞争激烈，全球已有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，另有 6 款处于 III 期研究阶段。Pirtobrutinib 的上市为患者提供了新的治疗选择，也促使其他 BTK 抑制剂研发企业加快研发步伐，提高产品质量和疗效，以应对市场竞争。同时，Pirtobrutinib 的成功也为后来者提供了新的研发思路和方向，推动了 BTK 抑制剂市场的不断发展和创新。 礼来 BTK 抑制剂 pirtobrutinib 虽然已经在多个适应症上取得了显著的成果，但未来仍有广阔的临床研究空间。一方面，礼来可以进一步扩大 pirtobrutinib 的适应症范围，探索其在其他血液肿瘤以及可能的实体瘤中的应用潜力。例如，一些研究表明 BTK 抑制剂在特定类型的实体瘤中也可能发挥作用，礼来可以通过开展相关的临床试验，评估 pirtobrutinib 在这些领域的疗效和安全性。 另一方面，礼来可以深入研究 pirtobrutinib 与其他药物的联合治疗方案。目前，肿瘤治疗越来越倾向于多药联合的综合治疗模式，通过不同机制的药物协同作用，可以提高治疗效果，降低耐药性的发生。例如，pirtobrutinib 可以与化疗药物、免疫治疗药物等联合使用，探索在不同肿瘤类型中的最 佳联合治疗方案。 结语 随着全球肿瘤发病率的不断上升，对高效、安全的肿瘤治疗药物的需求也在持续增长。BTK抑制剂匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）作为一种重要的肿瘤治疗药物，具有独特的技术优势和临床价值。其非共价结合方式和高选择性，使其在克服耐药性和提高安全性方面表现出色，将大大提高患者的治疗质量。 参考文献 1.国家药品监督局官网（NMPA） 2.礼来公司官网 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队报道 10月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，正大天晴申报的1类新药TQB3909片获批两项新的临床试验默示许可，拟联合化疗用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。根据中国生物制药官方新闻稿介绍，这是其自主研发的一款BCL-2抑制剂。 截图来源：CDE官网 BCL-2家族蛋白可以通过阻止线粒体外膜通透化（MOMP），从而抑制肿瘤细胞凋亡，其过表达与癌症的耐药性的形成密切相关。通过抑制BCL-2与促凋亡蛋白（如BAK）的结合，抑制BCL-2依赖性肿瘤的生长，可以发挥抗肿瘤的作用。 TQB3909是一款BCL-2抑制剂。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究人员以口头报告的形式首次公布了TQB3909的1期临床研究结果。该1期临床研究共纳入69例患者接受TQB3909治疗，其中34例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、18例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL），以及17例急性白血病（AML）。 研究数据表明，TQB3909治疗R/R CLL/SLL患者总体缓解率（ORR）为88.9%，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）为44.4%；对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，有近十项TQB3909相关的临床研究正在开展，其中联合JAK抑制剂TQ05105片用于治疗中高危骨髓纤维化、联合阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤、单药治疗复发或难治性CLL/SLL、单药治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）等均已经进入1/2期临床研究阶段。 本次TQB3909获批新的临床研究，意味着该产品的临床研发迎来新的进展。 参考资料： [1]中国生物制药1类新药BCL-2抑制剂获批临床. Retrieved Oct 29, 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/W5930qwA-zPJlafIft_V8g 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎Armstrong 近两年来MNC纷纷扫货自免产品，包括单抗、双抗、TCE、CAR-T等，这股热潮也蔓延至资本市场，一些历经波折的biotech有了逆风翻盘的机会。 Alpine Alpine Immune成立于2015年，早期核心管线为CD28/ICOS拮抗剂，但临床开发并不顺利，肿瘤管线同样推进不顺利。 最近几年，Alpine的核心管线才转为TACI-Fc融合蛋白Povetacicept，今年即将推进到三期临床。 Alpine Immune的市值长期徘徊在10亿美元左右，伴随着自免风口的到来，今年4月，Vertex以49亿美元收购Alpine。 TCE：Cullinan、同润生物、恩沐生物 TCE领域的B细胞靶向CD3双抗，原本主要用于血液瘤，在资本市场上关注度并不高。随着CD19 CAR-T在自免领域的开拓性探索，行业开始高度关注TCE在自免领域的潜力。Cullinan Oncology的核心管线CD3/CD19双抗，率先在今年4月宣布转战自免赛道，并很快完成2.8亿美元增发募资。同时，Cullinan Oncology将名字也直接改成了Cullinan Therapeutics。 同润生物的首发管线同样为CD3/CD19双抗CN201，同润生物在2018年完成1.5亿美元A轮融资，此后未再融过资。今年8月，默沙东以7亿美元引进同润生物的CN201。根据CN201今年ASCO会议上汇报了血液瘤的一期临床数据，其中5mg以上剂量对于FL/MCL/MZL/SLL的ORR达到100%。安全性方面，CRS发生率为7%，且均为1级或2级，同时没有神经毒性。 恩沐生物成立于2016年，首发管线CMG1A46为一款CD3/CD19/CD20三抗，如今推进到血液瘤一期临床阶段。 恩沐生物的融资并不算顺利，2021年A+轮融资后，与博锐生物做过一次授权合作，此后近三年无新的融资。 前不久，恩沐生物完成主流美元基金Foresite Capital的新一轮融资，并一起推动了昨日与葛兰素史克的授权合作，后者以3亿美元预付款+5.5亿美元的价格引进了CMG1A46的全球权益。 总结 虽然自免风口带来了新的机会，但也要看到真正实现逆风翻盘的，还是那些分子设计上具有显著差异化优势，并且经过初步临床验证的biotech。Alpine的Povetacicept亲和力远高于Vera的Atacicept和荣昌生物的泰它西普，并经过二期临床验证。同润生物的CN201安全性优势显著，且B细胞淋巴瘤疗效显著。恩沐生物的CMG1A46同时覆盖CD19、CD20两个经过验证的B细胞靶点，且为活性更强的2+1价态设计。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。