Sunvozertinib

打造“十亿美元分子”，是Biotech向BioPharma跃迁的必经之路。 近些年，国产创新药生态已经大幅跃迁，开始从拼数量（Me-too）、拼速度（Me-quicker）、拼质量（Me-better）进入到拼创新（First-in-class）的进阶阶段。虽然过去几年，产业进入调整期，多家上市企业市值大幅回落，但逆境之下谁能带着具备全球竞争力的产品脱颖而出，谁就是这个创新之路的重要转折点上最耀眼的明星。 而十亿美元分子，正是进入这场选拔的门票。 随着泽布替尼进入十亿美元俱乐部，越来越多的国产创新药也愈发相信自己就是下一个。 近日，迪哲医药宣布自主研发的新型肺癌靶向药舒沃替尼已向美国FDA递交新药上市申请，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在EGFR exon20ins 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 舒沃替尼成为首款向美国FDA递交新药上市申请的中国源创肺癌靶向药。作为全球BIC药物，其在美国市场获批上市并成功商业化的潜力，无疑令人期待。 01 BIC光环加持，能否叩开FDA大门 优异的临床和广阔的市场，是一款大药出现的基础。 舒沃替尼作为迪哲医药产品管线中的首款源头创新产品，在此次提交上市申请前就已经备受瞩目。它既是目前全球唯一获批且可及的靶向EGFR exon20ins NSCLC的小分子TKI，也是该领域唯一全线拥有中国和美国双"突破性疗法认定"的药物。 之所以能获得这样的认定，在于舒沃替尼从源头创新设计，突破难治靶点，进而凸显出独特的临床价值。 EGFR exon20ins是全球公认的难治靶点，传统的靶向治疗、化疗和免疫疗法都疗效欠佳。已获批的三代EGFR-TKI主要是针对EGFR 19del，L858R以及T790M耐药突变，但是对于Ex20ins患者治疗效果不明显，而EGFR exon20ins NSCLC患者往往生存期更短，预后更差，长期缺乏标准治疗。 只是针对EGFR exon20ins NSCLC的研发难度高，截至目前，全球也仅有三款EGFR exon20ins NSCLC靶向药物获批上市，分别是强生的埃万妥单抗、武田的莫博赛替尼和迪哲医药的舒沃替尼。其中，莫博赛替尼开发之路并不顺利，已于2023年退市。 舒沃替尼并非该领域首个上市的药物，但它却是那个真正突破瓶颈的药物。 在2023年ASCO上，舒沃替尼首个关键临床研究WU-KONG6公布了数据，客观缓解率（cORR）达61%，90%以上患者经舒沃替尼单药治疗后靶病灶缩小。该项研究于2023年底登上《柳叶刀·呼吸医学》，展现了国际学术界对于研究结果的进一步重视与认可。 部分EGFR Ex20ins临床研究结果，数据源自Clinicaltrial 到了2024年ASCO大会，舒沃替尼连续两年登台，公布了WU-KONG1B研究数据，该研究在欧美、澳洲、亚洲等10个国家展开，在疗效和安全性方面与WU-KONG6结果高度一致，并且该研究中非亚裔患者占比超过40%，其研究结果在全球范围内都具有代表性。 此外，在2023ESMO大会上，舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins NSCLC整体人群确认的ORR达78.6%，100%患者观察到靶病灶缩小，其中mPFS达12.4个月，而埃万妥单抗+化疗的一线治疗取得的mPFS为11.4个月。舒沃替尼单药挑战埃万妥单抗+化疗，迈向一线治疗，极具潜力。 另一方面，埃万妥单抗作为EGFR-MET双靶点抗体，同时具备EGFR和MET相关的不良反应。而舒沃替尼常见不良反应绝大多数为1级~2级，相较之下具备高效低毒的BIC潜质。同时，舒沃替尼小分子口服的给药方式也比埃万妥单抗的静脉输注在便利性和患者依从性方面更具优势。 可以预见，舒沃替尼不仅获FDA批准的胜算很大，且一旦上市，将有望成为全球此类患者的最佳治疗方案。 02 拓展适应症，剑指下一个十亿美元分子 舒沃替尼能在海外市场达到什么样的高度暂未可知，但从中国市场的销售表现来看，其潜力已经开始逐步释放。 2024年前三季度，迪哲医药实现了超3.38亿元营收，同比增长达744%。由于迪哲医药另一款上市产品戈利昔替尼在6月底才刚上市，因此，舒沃替尼是当期营收的主力。之所以有如此优秀的商业化变现，除了迪哲医药自身的商业化能力之外，也离不开赛道的选择。 根据弗若斯特沙利文测算，EGFR exon20ins突变患者占NSCLC比例约为10%左右。2030年，全球EGFR-TKI的市场规模预估为232亿美元，以10%的占比计算，这一赛道的市场规模将突破20亿美元。 更重要的是，在这个赛道上目前全球仅两款EGFR exon20ins突变的NSCLC药物获批上市，分别是强生的埃万妥单抗和迪哲医药的舒沃替尼。其余产品管线，进度靠前的临床数据并不如舒沃替尼，而进度靠后的，在时间层面给舒沃替尼的商业化留足了时间。 部分EGFR Ex20ins产品研发进度，据公开信息收集整理 尽管在之前的临床数据中，舒沃替尼对埃万妥单抗占据了优势，但迪哲医药显然不满足于此，还在继续开展临床。 目前，迪哲医药为舒沃替尼开了多项临床研究，大致有三个方向：一是布局EGFR 20ins少见突变一线二线的研究；二是对于EGFR经典突变一线/二线治疗的探索，包括单药或是联合用药；三是对于肺癌之外的探索。特别是在今年，迪哲开启了许多早期阶段的临床研究，将在未来三年陆续有结果读出。 舒沃替尼开展的临床研究，数据源自Clinicaltrial、ChiCTR 舒沃替尼在EGFR 20ins人群一线/二线适应症皆取得国内和FDA突破性疗法资格，针对EGFR 20ins突变二线，中国注册2期研究中ORR为60.7%，全球注册2期研究中ORR为53.3%，横向高于埃万妥单抗30%~40%之间的ORR，但目前尚未公布中位缓解时间、mPFS、mOS等数据，目前已经开展一线单药国际3期临床，预计2026年初完成主要结果。 对于EGFR经典突变，舒沃替尼也有布局。目前，一二代TKI药物耐药后推荐局部放疗或手术，如T790M阳性则改用三代TKI，但T790M阴性则考虑替换其他一二代药物或者系统性化疗；三代TKI耐药后则推荐局部放疗或手术，广泛进展则推荐埃万妥单抗或者系统性化疗。也就是说，目前三代TKI耐药的EGFR突变患者尚无合适治疗药物。 根据迪哲医药的招股书披露，舒沃替尼对所有已知的EGFR、HER2突变，所有已批准的EGFR靶点突变（del19、L858R、T790M），以及非常规突变G719S、L861Q均有良好的药效。临床试验合并分析结果显示，在接受过第三代EGFR-TKI治疗，mPFS为5.8个月，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，安全性与既往报道相似。 目前来看，舒沃替尼凭借着BIC的优势，有望获批并且在竞争中占据主导地位，如能在EGFR经典突变中有所突破，那么市场空间极具想象力，再加上欧美市场的创新药支付能力，舒沃替尼全球市场销售峰值有望成为下一个“十亿美元分子”。 03 10亿美元俱乐部，已有先行者 在舒沃替尼之前，10亿美元俱乐部或许还有其他国产创新药先一步加入。 日前，和黄医药中期业绩显示，总营收为3.057亿美元，其中，呋喹替尼表现优异，今年上半年国内市场销售额6100万美元，而其美国市场销售额则高达1.31亿美元。考虑到呋喹替尼在2023年11月才在美国市场上市，半年过去。国内市场和美国市场二者总计便有1.92亿美元销售额，有望成为下一个跻身10亿美元销售额的国产创新药。 呋喹替尼在出海过程中展现出了强大的竞争力。 呋喹替尼在美上市后，48小时内医生就开出了首张处方，一周内美国NCCN指南就做了更新，把呋喹替尼作为治疗三线肠癌的临床用药，这足以彰显它的市场潜力与临床价值。与此同时，呋喹替尼在2024年4月取得欧洲药品管理局人用药品委员会的积极意见，用于治疗经治的转移性结直肠癌，并随后于2024年6月在欧盟获批。 如此高效，离不开合作方武田制药的推动。早在2023年初，和黄医药便将呋喹替尼海外市场的开发、销售许可授予武田制药。武田制药于2023年3月在美国提交了呋喹替尼的NDA，5月获得加速审评的验证，11月便成功在美国上市，当时是美国首个且仅有获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种 VEGF 受体激酶的高选择性抑制剂，整个审批过程不到一年。在欧洲获批后，目前武田制药正在为该药物在欧盟的商业化上市做准备。 得益于FRESCO-2临床研究的支持，目前，呋喹替尼已在十多个国家和地区提交了上市许可申请。因此，武田制药在呋喹替尼海外市场商业化上是下了大力气的。当然，这也跟当前武田制药的业务发展有关。 据武田2023年年报，当年武田停止了20多个产品管线的开发，亟需新产品来顶住营收压力。据2024年财报显示，在武田制药的肿瘤药物版块中，呋喹替尼销售额的绝对值并不算多，但却是增速最快的产品，大有机会挑战武田制药旗下抗癌药销冠维布妥昔单抗营收的潜力。 也就是说，呋喹替尼是否能在全球市场快速放量，对武田而言显得格外重要。此外，武田还将与和黄医药继续推进呋喹替尼的各项临床研究，希望进一步提高该药的市场“天花板”。 对呋喹替尼而言，在结直肠癌的后线治疗领域，最大的竞争对手是目前市场的主流药物、拜耳的瑞戈非尼。因此，瑞戈非尼的全球销售规模对呋喹替尼的市场前景预判有一定的参考。目前，瑞戈非尼获批了三线结直肠癌和二线肝癌两大适应症，并在2022年就达到7亿美元的营收。 部分出海药物前几年营收状况，（呋喹替尼首年、西达基奥仑赛第三年、泽布替尼第五年，三个数据为2024年H1销售额；单位：亿美元） 相较之下，呋喹替尼在上市半年的时间就有近2亿美元的营收，全年营收在3亿~4亿美元之间，营收超越瑞戈非尼只是时间问题。如果只看美国市场，呋喹替尼1.31亿美元的起步业绩，比起出海前辈泽布替尼、西达基奥仑赛都要快，甚至半年业绩已经超过它们一年的销售额。 泽布替尼照每年翻番的速度在2023年突破10亿美元门槛，西达基奥仑赛在2022年底上市后，在2023年同比增长近300%近5亿美元，2024H1营收3.43亿美元，如不出意外，将在2025年成为第二个突破十亿美元大关的国产创新药。呋喹替尼复刻这样的增长曲线并非没有可能。 04 还有更多的国产大药伺机而动 谁是下一个国产10亿美元分子？这个问题随着国产创新药逐渐开花结果，可能的答案会越来越多。 就在11月12日，和誉医药公布了CSF-1R小分子抑制剂Pimicotinib的关键3期临床MANEUVER顶线数据。Pimicotinib显著提高了腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者的客观缓解率（ORR）。第25周时，Pimicotinib组的ORR为54.0%，而安慰剂组仅为3.2%（p <0.0001）。ORR较现有获批药物Pexidartinib和在FDA上市审核阶段的同类产品 Vimseltinib（ORR分别为39%、40%）有较大提升，并且安全性方面也大幅提升，不像Pexidartinib因肝毒性而被赋予黑框警告，因而有望成为TGCT领域的BIC药物。 虽然TGCT是一种罕见疾病，但作为非致命性的肿瘤，存量患者较大，同时每年还有10万左右新增病例。据Vimseltinib原研企业Deciphera的预测数据，TGCT全球市场规模大概超过15亿美元。作为BIC药物的Pimicotinib，有望在这个潜力市场占据主导地位，峰值销售金额有望超过10亿美元。 不管是Pimicotinib、舒沃替尼还是呋喹替尼，都是国产创新药这颗大树上结出的果实。出海发展已经是国产创新药的必经之路，但要想立得住、走得远，还要看药品本身的临床效果和商业化手段，希望国产10亿美元分子越来越多。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 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在某关于药品立项与创新的闭门讨论会上，曾有药企老板这样抱怨过，言其企业在做最初的立项决策时，很多品种确实很有潜力，可当药学环节做完后却发现，该品种下已经有了十几个批文，尤其是MAH制度后，一些纯医药代理企业参与其中，这对原有工业企业产生了极大的困扰，最后只能亏损上百万，含泪停掉。 其实这样的案例，尤其在化药领域并非罕见，一个品种下搞几十个批件，可市场容量却着实有限，最后的结局只能是“卷死”，无疑这与国家建立委托生产的初衷是背道而驰的。 而很明显，国家也意识到了上述问题，于是才有了之前9月业界流传的“B证企业末日”说话，言其未来只有1类新药、临床急需药品与罕见病药才能委托生产，其余药品原则上不得委托生产。 虽然之后，国家药监局对此站出来做出了辟谣，但才刚过去2月，国家药监局再放大招，发布《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告（征求意见稿）》意见，不仅重点指出临床价值低、同质化严重的药品，原则上不得委托生产，而且设定一系列要求，加大了对B证企业的检查要求与力度。 B证企业虽然躲过了生死劫，却最终仍难逃“紧箍咒”。 >01< 哪些药品临床价值低、同质化严重 对于B证企业而言，其实最关键的问题在于如何界定征求意见稿中明确提到的“临床价值低、同质化严重”药品。 而很明显，这两项指标极具主观性与变化性，简单来讲就是，药监局认为该类药物临床临床价值低，它就低，认为它卷，它就卷；甚至就算现在不低不卷，未来低了卷了，也同样会被纳入否定范围。 这就好比，每年医保谈判过程中，不断有临床价值低、可替代性强、临床使用量少的产品会被调出，难道说这类药品以及那些未纳入医保的药品临床价值就低了，这样可肯定不够严谨。 很明显，至少在这一点上，征求意见稿内容中对委托生产的限制性尚缺乏一个可量化的标准，后续希望国家能针对上述“临床价值低下、同质化严重”进行一个明确的定义，以防企业无从下手，最后导致企业拿到药品批件后却没法拿到委托生产许可。 同时，考虑到判断药品是否临床价值低，是否严重内卷，并不那么容易，企业或可以进行一些反向构思，即哪些药品一定能被允许委托生产？ 首先，之前流传文件中提到的1类新药肯定在列，其次，针对仿制药品种，或许可以以医保目录、基药目录内的产品为参考，至少这系列产品在临床上应用较广，其临床价值有足够的保证。接下来，再根据品种的生产批文数量、生产企业数量、在售销量数据等信息判断品质是否同质化严重即可。 毕竟，就算是医保、基药目录中的药品，也同样不乏数十、上百家企业竞争的局面，而与之相反，那些同在医保目录与基药目录中的独家/次独家产品，其获批委托生产的可能性也就越大，比如下表。 表1 部分“医保+基药”独家/次独家品种 数据来源：药智数据 所以，纵然B证行业“金箍”已戴，但其实受影响程度却还是因人而异，强者似乎并不需要抱怨环境。 >02< 监管风暴下，B证企业的未来如何？ 实话讲，B证企业在如今的医药行业中其本身就只能是一种补充性的存在，而目前由市场主导的B证企业数量巨大，且质量参差不齐。据不完全统计，目前全国B证企业1200家，保守预计每个企业5个产品，也就是说有将近5000个产品在B证企业中。 回顾当初MAH制度建立的初衷，其意义无外乎以下几点： 优化产能，药品生产企业与持有人可以将生产活动外包给其他具有相应资质的企业，被委托方可以更充分的利用其过剩的产能，而委托方则可以减少前期固定资产的投入，缩短投资回报周期，降低药品生产成本。 加快上市药品可及性，对于部分创新药企而言，通过委托生产可以尽快实现产品商业化，充分利用其专利期的优势，比如迪哲医药舒沃替尼上市之初，从获批到收方开出，仅用时4天。 促进专业化发展：通过专业化分工，药品生产可以更加集中于特定的生产环节，提高整个行业的生产效率和产品质量。受托企业通常在特定领域具有专长，有助于提升药品的整体质量。 此外，对医药行业整体而言，还能从源头解决药品供应不足的问题、提高医药制造业整体生产效率。 但随着委托生产的政策收紧，一些持证能力不强、产品变现能力不够的B证企业未来所面临的压力也会越来越大，最后逐渐被淘汰，比如2024年上半年已有超过7家B证企业注销，并且在随着如今《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告（意见稿）》的发布，预计这个数字会在接下来几个月迅速增大。 同时，通过市场筛选之后，存活下来的B证企业，一定程度上都有着自身的核心竞争力，如手握重磅创新品种、独居创新能力、市场变现能力强等等，而这部分企业未来大概率会积极整合市场资源，甚至一部分直接走向A证，当然也有可能逐渐和C证企业逐渐绑定，形成合作共赢的命运共同体。 未来，强调“重研发、轻资产与多产品”的B证企业或许才能真正活下去吧！ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦