Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd.

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 对我国与美国、欧盟、日本为代表的其他 ICH 主要国家和地区的现行法规和当 前监管实践的对比，提炼在药品注册检验方面的差异，以供我国持续调整和改进药品注册检验 管理的参考借鉴。为了突出相关信息和因素，以表格形式归纳如下。 对比所示，我国长期以来将药品注册检验的实验研究过程作为核准药品注册标准的检验技术支撑，在当前监管实践中，进口药品标准复核研究工作具有为口岸药品检验提供科学实验基础，使制药企业遵循我国的监管要求的历史意义。 但其他 ICH 国家和地区并不将药品注册检验作为常规的注册管理要求，仅在涉及批签发或者有因的特别情形下在注册审评过程中要求检验，注册标准的核定工作也主要基于对申报资料的技术审评，而非对样品的实验室检验。 另一方面，我国的药品上市后监管以药品注册标准为判定假药、劣药的依据，假药、劣药 的处罚决定应当依法载明药品检验机构的质量检验结论，官方药检机构的检验是我国药品上市后监管的重要措施。 因此，在药品注册审评过程中会格外关注核准的药品注册标准在上市后官方药检机构开展监管检验的实验室适用性。可见，在讨论其他 ICH 国家和地区药监实践对药品注册检验管理的调整改进的借鉴意义时，也需进一步研究其上市后药品检验的要求。如下表归纳: 我国投入巨大的行政和技术资源、由官方药检机构开展上市药品的质量抽查检验。相较之下，除了批签发管理的疫苗、血液制品等药品外，其他 ICH 国家和地区则更偏向于要求持有人履行责任，确保药品质量并上市药品的放行检验。 国外经验对我国药品注册检验管理的启示 通过前述药品注册检验要求方面中国与 ICH 其他国家对比的异同，值得借鉴的启示如下: 在临床试验申请阶段，我国与美国、欧洲和日本基本一致，临床试验申请审评过程中均不要求开展药品注册检验(疫苗等特殊情形除外)，否则难以实现较快完成临床试验的审评审批。 我国自 1978 年开始要求药物临床试验申请注册检验，到 2007 年免除了除生物 制品外的药物临床试验申请的注册检验，再到 2018 年免除了除疫苗外的所有药物临床试验申请的注册检验，是一个基于风险考虑逐步探索、逐步放开的过程。这个过程既是药品监管科学的发展，也与我国制药行业的整体合规水平以及监管合规整顿成果相关。 行业更有序的发展现状能够支撑基于风险考虑采取的更高效的监管措施，取消注册检验， 显著地加快了临床试验申请的审评审批速度(从 2017 年首轮审评审批平均用时约为 120 个工作日，到当前 60 工作日内完成审评审批)，有力促进了新药创制和中国参与新药全球同步 研发，更好地满足了患者用药需求。 • 在上市许可申请阶段，1978 年至今，上市许可申请审评时我国一直将药品注册检验尤其是标准复核的实验研究作为核定药品注册标准的技术依据 。虽然通过工作程序的调整和优化，将注册审评和注册检验由依次串行调整为大致的同时并行开展，并且允许将注册检验前置于上市许可申请提交前开展，但囿于实验研究客观上的耗时周期、尤其是新分析方法转移时不可避免的实验室适用性探索过程，药品注册检验仍是制约上市许可审评审批提速的关键步骤。与之相较，美国、欧洲和日本的监管实践具有借鉴意义: 1)· 美国· 尽管法律规定了 FDA 有权启动注册检验且申请人应留样备检，但除了审评阶段即启动批签发程序的生物制品外，FDA 在上市许可审评过程中鲜少实际启动检验。FDA 基于风险通常不启动上市许可申请注册检验、如有因情形可在审评过程中的现场检查时要求现场检验或者抽样送往 FDA 实验室检验、以及在上市许可申请审评期间 即通过FDA 实验室检验开展批签发相关工作的做法，值得我国借鉴。 2) 欧盟 与美国相似，欧盟虽有药品注册检验的法律依据，但实践中注册检验并非常规措施而是有因触发的特别措施。审评中发现问题启动检验与审评中发现问题启动检查的严重程度相当，并且一旦基于审评要求启动注册检验，审评员需制定具体的检验要求和方案，值得我国借鉴。 我国已有关于注册审评期间基于风险、基于审评需要启动检验和核查的规范性文件，但目前仅对启动核查的风险因素和风险等级给予较为明确的考虑，检验涉及的品种风险因素和等级判断，且研发生产主体合规因素和风险等级管理的指导原则尚在征求意见，尚缺乏针对启动注 册检验的风险因素和风险等级判定的细则。有必要参考欧盟的做法，基于明确的审评考虑启动注册检验，且一旦启动注册检验，应当针对审评需要的具体检验问题制定具体的检验要求和方案。 3) 日本 日本上市许可申请注册程序中并未设置注册检验的流程，日本要求药品批准上市后持有人必须在日本境内的实验室(持有人的自有实验室或者委外实验室)完成批 检验放行，持有人有责任管理批检验放行的实验室，且在上市许可申请中注明该实验室的做法，值得我国借鉴。 如前所述，美国、欧盟和日本均不对上市后变更启动注册检验。基于风险的考虑和开展注 册检验的目的，建议减少启动注册检验的上市后变更事项，尤其是对于不改变药品注册标准的 检项及检验方法、未产生超出现有药品注册标准控制范围的新的关键质量属性的药学变更(工艺变更、原辅包供应来源变更、生产场地变更等)可考虑不启动药品注册检验。 对于已有药品注册标准发生改变必须对其科学合理性重新复核、或者已有药品注册标准不足以检出变更产生的新的关键质量属性变化的情形，若确需通过药品注册检验的实验研究支持药品审评，则建议基于审评需要提出针对性的注册检验要求，制定结构化的检验要求细则以便持有人能够据此预见可能需要启动标准复核的检项和内容，并能够据此在提交变更补充申请前 提出前置的注册检验，减少注册检验对审评审批时限的影响。 此外，除了上述质控技术因素外，还建议将药品研发生产主体的合规因素纳入启动药品注 册检验、尤其是上市后变更启动药品注册检验的考虑，审评过程中基于企业的合规情况建立信用记录，对合规情况良好的企业减少药品注册检验。 • 在药品上市流通过程中，我国更加依赖各级药检机构进行上市药品质量抽查检验和口岸药检机构进行药品进口通关抽查检验。相较而言，美国、欧盟和日本更强调药品持有人的责任，包括由持有人完成上市销售药品的检验以确保药品质量。 参考文献：药品注册检验管理相关问题研究， RDPAC，2023.12 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

作者 | 颜色 陈芋 来源 | 赛柏蓝 2024年国谈现场谈判/竞价最终结果预计于11月份公布，新版药品目录将于2025年1月1日起实施。 012024国谈现场谈判/竞价收官 新版国家医保目录发布进入倒计时 10月30日，2024年国谈正式收官。 最后一天，多款产品展开竞价，涉及帕拉米韦注射液、醋酸氟氢可的松片、菲诺贝特酸胆碱缓释胶囊等品种（具体以官方消息为准）。 早上7:50左右，不少企业代表拖着行李箱在全国人大会议中心门口等待，这也符合企业代表前几天谈完快步就走的状态。相比于前三天，最后一天进程推进更快，按照8:30谈判竞价正式开始计算，仅15分钟就有企业走出会场。 第一家走出全国人大会议中心大门的药企代表整体表现得比较开心：“没有竞品谈得就比较快，过程谈得挺顺利，就等结果了。” 到中午，齐鲁、中美华东、正大天晴、江苏德源、江苏联环药业、河北天成药业、海南通用三洋药业、雅培贸易、西安力邦制药等企业代表相继离开会场。 随着现场谈判和竞价结束，2024年国家医保目录发布进入倒计时。 回顾过去3天半（过往三天国谈报道文章：1.国谈首日｜抗病毒、麻醉、降压药等开谈！恒瑞、海思科、默沙东…现身；2.2024国谈第二天｜恒瑞、石药、齐鲁、阿斯利康...现身！降糖、肿瘤药或是重点；；3.国谈第三天！肿瘤药、中药齐亮相，辉瑞、华润三九、健民、迪哲...），本次参与现场谈判/竞价的162个药品，第一天的谈判品种主要聚焦降压、抗病毒、麻醉镇痛、罕见病等领域；第二天主要是单抗药物、肿瘤药物等创新程度较高的品种；第三天以中药、替尼类药物为主，第四天名单中出现更多非独家竞价品种。 其中，多款创新药未开谈之前就已经备受关注，如BMS的氘可来昔替尼片；康方生物卡度尼利单抗注射液、依沃西单抗注射液；上海谊众的注射用紫杉醇聚合物胶束；阿斯利康的注射用德曲妥珠单抗等。 此外，随着2024年国谈谈判/竞价落幕，“天价药”CAR-T继续缺席。此前，国家医保局公布的通过形式审查的药品名单中，复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液、科济药业的泽沃基奥仑赛注射液均位列其中。 CAR-T药物价格昂贵，大多接近百万元或超过百万元，尽管曾多次通过国家医保局的医保目录药品形式审查，但都没有后续进展。 业内有人士指出，CAR-T药物走上谈判桌还有很长一段路要走，毕竟相关药企需要考虑生产成本、价格、患者群体覆盖面等因素。 与往年相似的是，今年依然有不少企业将“谈判赛”的时间拉得很长，上午进场的企业有的到中午1点左右才离场。不过，谈判时间较长可能涉及到很多因素，如：企业的谈判风格、药企代表是否能迅速做出最终决定、品种类型、降价意愿、是否有竞品等。 赛柏蓝从三天半的现场观察发现，今年带队参与国谈的药企代表一般由董事长、总经理、总裁、副总裁、市场准入负责人、总监、营销总经理、政府事务部负责人等职务的人组合。这些人一是可以对药品参与谈判的价格做最终决定，二是平时就负责对接政策落地、市场方面的工作，对于药品以什么样的价格参与后续的市场发展有一定的评估。 02多地发布指导意见 助力国谈药进院畅通 据统计，2018年医保谈判品种价格平均降幅57%，销售额全部实现正增长，首年销售额平均增幅达1024%；2019年医保谈判新增品种价格平均降幅61%，销售额几乎都实现了正增长，首年销售额平均增幅达2692%。 对于今年谈判品种的降幅，业内有专家认为，考虑到国谈对药企快速商业化等方面的积极影响，平均降幅可能会提升至70%左右。 不过，今年6月，国家医保局医药管理司司长黄心宇曾表示，要客观看待医保谈判降价幅度的数据。“医保并不在意降幅数据，在乎的是这个药物价格在市场上是否相对公允，能否体现药品的价值。” 2024年，国务院在《政府工作报告》中首次提及创新药，将其列为“积极培育新兴产业和未来产业”。7月，国务院常务会议审议通过了《全链条支持创新药发展实施方案》，方案覆盖创新药研发、审评、应用、支付、融资等多方面，明确要统筹用好价格管理、医保支付等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制，合力助推创新药突破发展。 上海、广东深圳、浙江宁波等多地已跟进发布指导意见。 此外，为解决国谈创新药触达患者“最后一公里”的问题，今年各省也相继更新了其进院方面的政策文件。 例如，今年8月，北京市卫健委下发《关于进一步加强北京市医疗机构药事管理与药物治疗学委员会规范化管理的指导意见（试行）》，要求医院领导班子每年至少应听取一次医院药事管理和药物治疗相关工作，关注国谈、创新、罕见病等药品进展情况，研究药物政策，提升药学队伍服务能力，保证药物供应，防范违规风险，并形成年度总结报告。 北京、上海、广东、四川等地还取消了医院用药数量限制，进一步畅通国谈创新药进院的“最后一公里”。 按照计划，此次医保目录调整结果和新版医保目录预计将在11月公布，新版药品目录将于2025年1月1日起实施。随着各地新文件落地，今年医保目录中的新进药品或将更顺利地实现放量。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

国谈第三日的主题，围绕肿瘤、自免大品种和中药新药展开。 撰文| 一票人马 尽管时序已入深秋，但今日的阳光似乎更加明媚，一如今日国谈候场现场。 10月29日，国谈第三日。清晨7点40左右，位于西黄城根北街2号的全国人大会议中心，四周已聚集起了一波波不同企业代表。 据E药经理人现场获悉，从谈判品种来看，今日的重头戏聚焦于肿瘤药和中药领域。不少知名中药企业亮相，如华润三九、济川药业、扬子江、以岭药业、健民等。 相较于前两日，今日的国谈候场，似乎更“热”了。 候场的中药企业代表普遍较有松弛感，他们互相打招呼、品谈各自品种过去一年市场表现或者又带来了哪些新品种，言谈间不时夹杂着爽朗的笑声。尽管会议中心对面的人行道正在修葺，带来些许不便，但这似乎并未影响到四周企业代表们的热情与期待。候场点名时，还不时夹杂着阵阵玩笑声，调节了紧张的候场氛围。 除了集中出现的中药企业，今日仍有不少跨国药企亮相，艾伯维董莉君、赛诺菲施旺、辉瑞钱云、GSK朱宁等国谈“老面孔”悉数出现在等候的人群中。 而从整体节奏来看，相较前两日，今日整体谈判节奏明显加快。 大品种谈判焦灼如从前 从谈判品种来看，以肿瘤药为代表的大品种药物谈判依然是今天上午的主线之一。不仅有艾伯维、罗氏、辉瑞、诺华、GSK、强生、安进、赛诺菲等MNC，还有正大天晴、先声、再鼎、贝达、迪哲等本土药企。同时，艾伯维董莉君、赛诺菲施旺、辉瑞钱云、GSK朱宁等大佬亲自带队，也显示出企业对今天谈判的重视程度。 当然，上午谈判的品种也确实值得如此重视，辉瑞全球首款三代ALK抑制剂洛拉替尼、重磅JAK抑制剂阿布昔替尼、赛诺菲百亿美元超级重磅炸弹度普利尤单抗、GSK全球首个IL-5生物制剂美泊利珠单抗都是今天的谈判品种。 而今天最精彩的必然是三代EGFR-TKI类产品的谈判。 根据天风证券统计，目前在国内上市的三代EGFR-TKI类产品的竞争格局主要为：阿斯利康的奥希替尼、贝达贝福替尼、艾力斯伏美替尼、翰森阿美替尼、圣和药业瑞厄替尼以及倍而达的瑞齐替尼等。 可以说，自阿斯利康的奥希替尼在2018年首次通过抗癌药专项谈判进入医保目录，并在2020年以超过60%的降幅将一线肺癌适应证也纳入医保后，几乎每年的药价谈判都离不开国产EGFR药物的围剿。 最早由翰森阿美替尼和艾力斯伏美替尼抢夺二线适应证，二者先后以64%、79%的降幅进入医保，又在奥希替尼协议到期续约的同年，再次降价拿下一线适应证。至此，国产与外资的三代EGFR在突破一线适应证上打了个平手。 国产三代EGFR-TKI的混战则自2023年开启，彼时贝达药业贝福替尼也以大幅降价加入了战场。有公开数据显示，在2024版医保目录中，三代EGFR-TKI的治疗费用已经接近6.5万元/年。 时间到了今年，随着圣和药业瑞厄替尼和倍而达的瑞齐替尼出现在了谈判现场，三代EGFR-TKI市场群雄争霸正式拉开帷幕，这也让今年三代EGFR-TKI降价幅度充满悬念。 此外，今天也不乏本土药企与MNC贴身肉搏的名场面，有意思的是，MNC方主角都是辉瑞，其一是ALK抑制剂洛拉替尼的续约，同靶点同适应证的齐鲁重磅产品伊鲁阿克也在新增了一线适应证谈判；另一方则是辉瑞新增适应证的JAK抑制剂阿布昔替尼，直面迪哲今年首次参与谈判的戈利昔替尼的竞争。 总结来看，上午仍然以西药大品种产品为主，到了下午，以华润三九、济川、以岭等中药头部企业进场开启了中药主场。 值得一提的是，伴随上下午的分界线，两个主场的氛围呈现明显反差，上午焦灼的大品种谈判，有外资企业到了中午一点多才结束出场，而无论是上午的小部分中药企业，还是下午的中药“大军”，氛围显著反转，谈判代表出场神色普遍轻松。 中药1类新药大爆发 中药企业氛围固然和谐，但谈判代表身上的重担却并不容小觑。 E药经理人根据通过形式审查的药品名单统计，今年参与谈判的目录外的中成药品种约为20多个，其中8个品种为1.1类新药，并且大部分品种于2023年6月30日到2024年6月30日之间获批上市，无论是品种数量，还是适应证种类，几乎是最近几年最丰富的一次。 从现场谈判情况来看，除了神威、健民在上午，华润三九、济川、以岭、青峰等头部中药企业几乎都集中在今天下午进行谈判。谈判代表们也展现出了各自的热情，有药企代表集体着红装，也有药企由董事长、总经理亲自带队上阵。 整体氛围上，下午的谈判相对于上午场较为温和，14:30开始的第一批，15:10左右就有两家企业结束出场。 不过，轻松与热情的背后，其实也释放出中药企业们顶着压力，急于寻找新增长点的迫切期望。 例如以岭药业的谈判代表，今年就身负三个品种谈判的重担，包括两款目录内续约产品解郁除烦胶囊和益肾养心安神片，还有一款目录外新药通络明目胶囊，并且三款产品都是中药1.1类新药。 这三款产品也是以岭药业未来如何保留在心脑血管类中成药领域龙头优势的关键所在。据悉，以岭药业的三大当家品种通心络胶囊、参松养心胶囊和芪苈强心胶囊皆进入2023年中国公立医疗市场中成药心血管疾病内服用药TOP10，市场份额共计16.61%。在今年的一次投资者关系活动中，以岭药业向投资者透露，解郁除烦胶囊和益肾养心安神片是公司心脑血管类产品未来的业绩增长点，目前正在开户进院、专家网络建设阶段，未来有望实现销售快速增长。 E药经理人从现场获悉，黑龙江澳利达医药和成都华西天然药物两家公司则由董事长亲自带队，前者谈判品种为牛黄清感胶囊，后者为秦威颗粒。 其中秦威颗粒是今年上半年新获批上市的中药1类新药，用于痛风关节炎。在该市场中，不仅有云南白药、华润三九等大药企持过亿品种厮杀，还有羚锐、奇正、万通等明星企业携独家品种混战。这或许也是成都华西天然药物虽然手握中药1类新药，但医保谈判却由董事长、总经理亲自带队的原因，其重视程度可见一斑。 除了上述企业和品种，出现在今天的谈判目录中的中药1类新药还有湖北齐进药业的儿茶上清丸、卓和药业的九味止咳口服液、健民药业小儿紫贝宣肺糖浆、青峰药业的枳实总黄酮片等。此外，今天谈判企业也有来自华润三九、神威药业、康缘药业等头部企业的3.1类中药。 除了竞争激烈的现场谈判，其实自2023年以来，集采扩围给中药品种带来的降价压力也逐渐摆上台面。一方面是最近官宣征求意见的第三批全国中成药集采，品种涉及95种中成药，还包含了血脂康胶囊（片）、喜炎平注射液、舒肝宁注射液等多个中药独家品种。其中部分独家品种甚至需要与非独家品种同组竞争，降价压力早已脱离一开始的温和。 另一方面，在9月份发布的《安徽省2024年度中成药集中带量采购文件（征求意见稿）》中，OTC中成药品种首次被纳入集采目录，白云山、华润三九、葵花药业等公司的亿元级别大品种都可能被波及。这不仅意味着OTC中成药不再是集采的“安全区”，给到所涉企业承接利润压力的新品种培养周期，也按下了倒计时。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元