TRPC6

关注小药说药，一起成长！ 前言 阿尔茨海默病（AD）是导致老年人认知障碍的最常见疾病。然而，即使在专门的记忆诊所，临床医生也很难将AD患者与其他类型的痴呆症（如额颞叶痴呆症、帕金森病（PD）相关痴呆症和血管性痴呆症）区分开来，导致AD患者的误诊率超过30%。AD的神经病理学诊断的关键病理是神经元中淀粉样蛋白-β（Aβ）的沉积和细胞内高磷酸化tau蛋白（p-tau）的聚集。因此，开发易于获得、可靠且具有成本效益的诊断工具对于AD的诊断至关重要，尤其是对于早期患者。 由中科大施炯教授、福建医科大学附属第一医院欧启水教授和福建医科大学附属协和医院陈晓春教授牵头，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组和中华医学会检验医学分会共同制定的《阿尔茨海默病血液生物标志物——临床应用指南》，于2024年10月发表在《Medicine Plus》。 由于临床症状滞后于神经病理变化的时间长达一二十年，因此在认知障碍显现之前，大脑中可能已经存在大量的Aβ沉积物。因此AD神经病理变化的早期发现对于这些疾病修饰疗法（DMT）取得有效的临床疗效至关重要。最近的研究发现，血液中可以检测到诊断AD的生物标志物，如Aβ和p-tau，并且血液生物标志物水平的变化与脑病理变化具有一致性，表明血液生物标志物在AD临床诊断中具有可行性。中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组、中华医学会检验医学分会的专家们汇聚一堂，讨论了近年来的临床研究进展和国际共识，共同制定了本指南，以指导我国AD血液生物标志物的临床应用。 基于脑脊髓液和影像学生物标志物的AD临床诊断 在脑脊液中可以检测到Aβ和p-tau。在AD患者中，CSF中的Aβ42与Aβ40的比例会显著降低。结合淀粉样蛋白靶向正电子发射计算机断层扫描（PET）发现，脑脊液中Aβ的变化与脑内淀粉样蛋白沉积之间存在很强的相关性，脑脊液中的Aβ42或Aβ42/Aβ40在预测脑内Aβ沉积方面具有很高的准确性。翻译后修饰的tau蛋白，如几种磷酸化tau蛋白（包括p-tau181、p-tau205、p-tau217和p-tau231），仅在AD患者的CSF中显示出显著变化。与p-tau181相比，P-tau 217可以更好地区分AD痴呆与其他类型的痴呆，而微管结合区tau（MTBR tau）的水平与tau-PET结果和认知功能的相关性最强。国外已批准了几种Aβ PET示踪剂，如氟替美托。最近，氟贝他苯也获得了中国国家医药产品管理局（NMPA）的临床试验批准。总之，目前基于CSF和PET检测的成熟方法对AD病理具有良好的诊断能力。 综上所述，目前基于CSF和PET检测的成熟方法对AD病理具有良好的诊断能力，但由于侵入性（通过腰椎穿刺采集CSF）和PET成像探针的放射性等因素，这些检测方法的临床应用受到限制。 AD血液生物标志物的研究进展 血液中Aβ的检测 大脑中的Aβ可通过血脑屏障释放到血液中。目前，电化学发光技术、单分子免疫检测技术和免疫沉淀质谱法（IP-MS）在内的多种检测方法都可以检测血液中的Aβ。电化学发光技术和单分子免疫检测技术是在传统夹心检测法基础上的升级版。电化学发光技术在微孔板上捕获抗体，而单分子免疫检测技术则通过磁珠偶联检测抗体。与电化学发光技术和单分子免疫检测技术不同，IP-MS通过免疫沉淀方法富集样品中的目标蛋白质，并使用传统的蛋白质质谱技术检测样品浓度。由于使用的抗体或方法不同，这些检测方法检测淀粉样蛋白水平的能力也不同。在一项对检测血浆中Aβ的八种方法进行的头对头比较研究中发现，基于IP-MS的方法在预测CSF Aβ42/ Aβ40的异常变化方面表现最佳，其AUC为0.86。 虽然检测血液中的Aβ42/Aβ40可以在一定程度上预测大脑淀粉样病理的变化，但与脑脊液相比，血液中Aβ42/Aβ40的变化幅度要小得多。中国老龄化与神经退行性疾病倡议（CANDI）临床队列研究发现，AD患者脑脊液中的 Aβ42/Aβ40为0.05，而认知功能正常者为0.09，变化幅度超过40%。然而，在血液中，AD患者和正常人的Aβ42/Aβ40分别为0.05和0.06，幅度仅相差10%左右。这使得很难使用血液Aβ42/Aβ40作为诊断AD的生物标志物。淀粉样蛋白在大脑中的沉积发生在认知障碍发生的许多年之前，导致血液中Aβ42/Aβ40甚至会在认知发生明显变化之前就发生了变化。这有助于在认知正常的老年人群中识别出大脑中存在淀粉样蛋白病理变化但认知正常的个体，这些个体在未来可能有患AD的风险。因此，建立标准化、稳定的血液Aβ检测系统对诊断AD仍具有重要意义。 血液中磷酸化tau蛋白的检测 相对于血浆中Aβ的水平，血浆中磷酸化tau蛋白的水平较低，AD患者血浆中某些位点的磷酸化tau蛋白低于1 pg/mL。近年来，涌现出了多种新技术和合适的抗体对，可以使用单分子免疫检测技术、电化学发光技术和IP-MS方法检测血浆中的各种磷酸化tau蛋白（如p-tau181、p-tau217和p-tau231）。血浆中的这些磷酸化tau蛋白，与AD的病理特征（CSF中Aβ42/Aβ40比值的异常变化、脑淀粉样蛋白沉积和tau蛋白神经纤维缠结）密切相关。相比之下，在其他与tau蛋白有关的神经退行性疾病中，如进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆，血浆中磷酸化tau蛋白的水平没有明显变化。因此，血浆中p-tau蛋白的存在可表明患者是否患有AD病变。 与血浆中Aβ42/Aβ40比值的微小变化不同，AD患者血浆中磷酸化tau蛋白的水平增加了2-4倍。在CANDI研究中，AD患者血浆中p-tau181的水平是认知功能正常者的两倍。p-tau217可在认知障碍的早期阶段区分Aβ阳性和Aβ阴性人群。不同形式的磷酸化tau蛋白在不同疾病阶段的变化幅度不同，因此对大脑病理变化的预测价值也不同。使用IP-MS方法同时检测血浆磷酸化tau蛋白的变化时发现，p-tau217、p-tau231和p-tau205比其他形式的磷酸化tau蛋白对脑病理学的预测能力更准确。例如，p-tau231出现在淀粉样蛋白开始积累的阶段，但在淀粉样蛋白积累后，变化变得不那么显著。这可能是由于磷酸化位点出现的时间点不同造成的。因此，在临床应用中使用不同形式的磷酸化tau蛋白进行早期筛查或疾病病理评估时，需要进行进一步的评估。 血液中的神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP） 神经退行性疾病患者（包括AD在内）大脑内星形胶质细胞通常处于异常激活的病理状态，表现为GFAP阳性星形胶质细胞的显著增加。这些活化的星形胶质细胞参与了神经元损伤过程以及与神经退行性疾病相关的病理过程，是一种神经炎症。尽管作为星形胶质细胞特征标志物的GFAP在许多神经退行性疾病患者的脑脊液中的水平发生了变化，但其在血液中的变化却与Aβ病理学密切相关。与血浆中的p-tau181相似，GFAP也能预测大脑中的淀粉样蛋白沉积。此外，已经发现，在Aβ阳性的认知正常个体中，血液中GFAP水平高的个体脑中tau病理的积累更快，这表明血液GFAP具有预测认知正常个体中tau病理的潜力。与GFAP相反，几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）在AD患者中没有表现出特定的变化，并且不是AD星形胶质细胞激活的特定标志物。重要的是，血浆GFAP蛋白的浓度很高，在AD患者中超过100 pg/mL，这使得开发基于血液的GFAP诊断系统很容易。 血液中神经变性的标志物 虽然AD患者都有淀粉样蛋白和神经纤维缠结病变，但神经损伤或认知障碍的程度各不相同，因此需要能准确反映大脑神经退行性变化的标志物。与脑脊液中许多与神经损伤密切相关的标志物不同，目前还缺乏合适的血液中神经损伤标志物，尤其是AD特异性神经损伤标志物。神经丝蛋白轻链（NFL）在各种神经退行性疾病（如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症和人类免疫缺陷病毒感染患者）的血液中都有显著变化。与健康人相比，AD患者血液中的NFL有所增加，尤其是在AD晚期。在一项针对家族性阿尔茨海默病的队列研究中发现，这些阿尔茨海默病患者的血液NFL含量约在临床发病前10年逐渐升高。在患有淀粉样脑血管疾病的患者中，血浆NFL的变化最为明显。此外，研究发现，血浆NFL水平与年龄和脑血管疾病以及其他年龄相关的并发症密切相关。因此，在使用血浆NFL评估AD患者神经损伤程度或评价临床药物试验和治疗效果时，需要考虑更多因素。 中枢神经系统来源的tau蛋白约占血液中蛋白质的20%，导致血浆T-tau水平和CSF T-tau水平之间的相关性较弱。最近的研究结果表明，血清脑源性tau蛋白和CSF脑源性tau蛋白之间具有高度相关性，但是血清T-tau蛋白和CSF T-tau蛋白之间没有相关性。这表明，脑源性tau蛋白可能是一种潜在的基于血液的生物标志物，用于预测AD神经退行性变化。 瞬时受体电位通道6（TRPC6）是一种非选择性阳离子通道蛋白，在神经元的存活、树突的发育和神经网络的建立中发挥着重要作用。TRPC6与淀粉样前体蛋白（APP）结合后，可阻断γ-分泌酶对APP分裂位点的识别，从而特异性地减少Aβ的生成。最近在中国进行的一项多中心临床试验（NMPA，20200005）（其中包括734名正常对照组和366名经Aβ-PET验证的AD患者）发现，与对照组相比，AD患者血液中TRPC6 mRNA水平显著降低。TRPC6的降低与AD患者认知功能的衰退、脑内Aβ沉积和脑萎缩有关。因此，TRPC6 mRNA水平有望作为早期AD的血液生物标志物，为早期药物治疗提供依据。 外泌体中的Aβ和tau在AD中的应用 外泌体是直径为30-150纳米的小囊泡，由多囊泡体与细胞膜融合后由细胞主动分泌到细胞外空间。在中枢神经系统中，神经元和神经胶质细胞都能分泌外泌体，而且外泌体具有细胞特异性。研究发现，Aβ和tau蛋白可以以外泌体的形式分泌，而且在淀粉样斑块中发现了Alix等外泌体标志物，这表明外泌体可能与AD的发生有关。外泌体作为一种新型的生物标志物载体系统，为神经退行性疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。虽然目前还存在许多挑战，但随着技术和研究的不断发展，希望未来外泌体能更好地用于这些疾病的预防和治疗。 血液生物标志物在AD临床诊断中的应用 目前，AD生物标志物的临床使用标准（包括2013年的Aβ PET标准和2018年基于CSF AD生物标志物的使用标准）表明，这些生物标志物可用于区分AD痴呆和非AD痴呆。然而，这些生物标志物是否可用于检测认知正常个体或主观认知障碍患者的AD风险仍存在争议。AD血液生物标志物因其便利性，在结合临床和其他检测结果后，可帮助医生筛查和评估患者发生AD的可能性，从而优化AD的临床诊断流程。因此，尽管它们目前还不能取代CSF或PET成像检测，但它们将成为AD临床诊断的重要补充。 如前所述，血浆Aβ42/Aβ40的降幅非常小（约10%），因此其临床诊断应用非常有限。使用IP-MS或单分子免疫检测等技术检测Aβ的稳定性有待进一步提高，这也限制了其临床应用。在认知功能正常的脑淀粉样病理个体中，血浆Aβ42/Aβ40会下降；在预测轻度认知障碍的进展时，血浆Aβ42/Aβ40可提高磷酸化tau蛋白的预测能力。因此，建立一种灵敏、稳定的血浆Aβ42/Aβ40检测方法有助于临床诊断。然而，由于各种因素（如Aβ42和Aβ40缺乏标准化的样本采集、血样中脂质含量的影响、缺乏老年人的各种合并症对血液中Aβ水平明确的影响效果），导致目前的Aβ检测方法难以在临床中应用。未来需要开发标准化的Aβ参考材料，建立稳定的Aβ检测系统，并在大型多中心临床队列和社区人群中评估影响血液中Aβ水平的因素。 在AD相关MCI患者或AD患者的血浆中，多个亚型的磷酸化tau蛋白显著增加，因此可以有效预测AD在大脑中的特征性病理变化，从而有助于将AD痴呆与其他神经退行性疾病区分开来。最近的研究表明，使用IP-MS等更稳定、更灵敏的技术可以提高血液中p-tau蛋白的预测能力，使其达到与CSF生物标志物相似的水平。虽然与p-tau217相比，AD患者血浆中p-tau181的变化较小，出现的时间也较晚，但由于p-tau181的含量是p-tau217的10多倍，因此其检测更容易。   推荐意见： （1）血液Aβ42/Aβ40比值检测对诊断AD痴呆症的预测价值中等，可用作早期筛查工具（IIa类推荐，A级证据）。 （2）血液p-tau181和p-tau217与AD源性MCI患者或AD患者的AD病理学高度相关（I类推荐，A级证据）。 （3）血液GFAP有助于区分AD痴呆与非AD痴呆（I类推荐，A级证据）。 （4）血液NFL虽然对AD诊断的特异性不够，但可用于评估神经退行性变，帮助监测AD病理的进展（IIb类推荐，A级证据）。 AD血液生物标志物在早期AD筛查中的潜在应用 对AD进行早期干预是DMT（疾病修饰治疗）治疗AD的关键，因此尽早对AD病理进行准确而经济的筛查至关重要。建立以AD血液生物标志物检测系统可以大大降低早期筛查的成本。通过检测血液生物标志物，可以确定AD的低、中、高风险，并决定哪些人需要进一步检查，如CSF或PET扫描。血液生物标志物筛查可以减少不必要的CSF或PET扫描，确保真正需要的患者得到及时诊断和治疗，这对临床实践非常重要。 如果需要在AD的治疗窗口期进一步干预（在发病前进行治疗），就需要在认知正常的个体中筛选出脑内已有淀粉样病变并有发病风险的高危人群。在这种情况下，基于AD血液生物标志物检测系统的优势就凸显出来了。在60岁或以上有认知障碍的人群中，只有不到30%的人脑中存在淀粉样病变。使用PET或 CSF筛查无症状AD患者的生物标志物需要大量的人力和物力。A4研究是首个针对临床前AD的III期临床试验，历时三年半，进行了4000多次Aβ PET扫描，招募了1169名符合研究标准的参与者。因此，在目前针对临床前AD的抗Aβ免疫疗法临床试验中，血液的生物标志物已被用于AD的筛查。 血液生物标志物的优势在于对认知正常和轻度认知障碍人群进行筛查。如果单独使用血液生物标志物，其预测脑部病变的能力需要超过90%，才具有临床可行性。目前，血液生物标志物还不能准确预测疾病的未来发展，因此有必要建立一套全面的血液生物标志物筛查系统。此外，大脑中存在淀粉样病变的老年人在5-10年甚至一生中临床症状都不会进一步恶化。因此，需要对AD高危人群进行筛查，以减少对非AD高危人群进行不必要的治疗。此外，对于副作用较小的干预性临床试验，如针对AD的生活方式干预临床试验，可使用血液的生物标志物进行临床筛查。 推荐意见： （5）血液Aβ42/Aβ40比值可用于AD高危人群的早期筛查（IIa类推荐，A级证据）。 （6）血液p-tau181和p-tau217可用于AD高危人群的早期筛查（I类推荐，A级证据）。 （7）高危人群在经过预筛查AD病理后，需要通过CSF Aβ42/40比值、p-tau181或p-tau217检测，或Aβ PET确认AD特异性病变（I类推荐，A级证据）。 血液生物标志物在预测AD疾病进展中的应用 在纵向研究中，许多与AD相关的生物标志物，如Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、GFAP和NFL，都与疾病进展密切相关。在家族性AD患者和家族性AD基因突变携带者中，血浆NFL在认知障碍发生前10年开始出现显著变化，并随着病理发展而逐渐增加 。这可能与NFL反映神经退行性疾病过程的能力有关。同时，血浆p-tau和GFAP也会随着疾病的进展而显著增加，但与NFL不同的是，它们只与AD患者的疾病进展密切相关。此外，使用Aβ抗体进行的临床试验显示，血液中p-tau和GFAP蛋白明显减少，且大脑淀粉样病理却有所改善。这进一步表明，AD血液生物标志物可用于预测疾病进展或观察药物的治疗效果。 然而，在利用血液生物标志物预测疾病进展的临床应用中，可能需要根据不同情况选择不同的生物标志物。例如，血浆NFL在家族性AD患者中显示出显著的早期变化，但在散发性AD患者中只有在痴呆阶段才会显著增加。此外，在抗 Aβ治疗的临床研究中，已观察到CSF中NFL的变化，但血浆中却没有。这可能是因为血浆中的NFL受多种因素的影响。此外，在AD的不同阶段，不同磷酸化 tau蛋白的变化模式也不同，如p-tau217随疾病进展的变化程度最高，与脑萎缩和认知能力下降的相关性最强。 推荐意见： （8）血液p-tau181、p-tau217、GFAP 和NFL可用于评估AD疾病进展（IIa级推荐，A级证据）。 血液生物标志物与其他生物标志物的结合使用 如上所述，不同的AD血液生物标志物在各种情况下可能存在差异，而且AD病理的复杂性使得仅使用单一的血液生物标志物很难准确评估大脑病理和预测疾病进展。因此，可能需要结合多种因素来提高准确性。CANDI队列研究发现，无论是Aβ42/Aβ40还是p-tau181，如果与载脂蛋白E（APOE）ε4基因或APOE ε4蛋白检测相结合，都能显著提高预测脑淀粉样蛋白病理的能力，尤其是在轻度认知障碍阶段或临床前阶段。对于MCI个体，血液生物标志物的组合也可以准确预测脑淀粉样蛋白沉积。在痴呆阶段，血浆p-tau181和p-tau217可以很好地预测脑淀粉样蛋白病理变化，这可能是因为AD痴呆患者脑内已经积累了足够多的p-tau蛋白。因此，即使结合基因型或Aβ42/Aβ40，也很难进一步提高其预测能力。如果痴呆症患者的p-tau水平正常，NFL检测可帮助诊断非AD痴呆症，如额颞叶痴呆症。 尽管p-tau 181或p-tau 217与NFL或血浆Aβ42/Aβ40的组合对轻度认知障碍或痴呆个体的预测能力的改善有限，但与脑结构成像的组合，例如AD患者的特征性海马萎缩，可以进一步提高脑淀粉样蛋白病理的诊断能力。一项研究发现，结合p-tau 217和三项简单的认知测试在预测未来AD方面比临床医生更准确，达到了使用CSF标志物预测疾病进展的水平。关于多种血液生物标志物的使用，或者将血液生物标志物与其他用于诊断或预测AD的测试相结合，可能需要进一步研究以建立临床使用的标准方案。 推荐意见： （9）APOE基因型检测与AD血液生物标志物相结合，可用于诊断AD源性MCI或临床前AD人群（IIa类推荐，A级证据）。 （10）脑结构成像结合AD血液生物标志物可用于诊断AD源性MCI或临床前AD人群（IIb类推荐，B级证据）。 AD血液生物标志物在临床实践中的应用标准 为了验证AD血液生物标志物在临床诊断中的准确性和可靠性，应使用经批准的检查方法，如CSF Aβ42/Aβ40或Aβ PET作为参考标准。此外，由于tau PET 也能反映脑内tau蛋白纤维缠结的病理变化，因此tau PET示踪剂也被批准用于临床使用，并可作为血液生物标志物诊断的参考标准。 除了建立血液生物标志物的参考标准外，建立血液样本采集的标准化程序也很重要。Aβ蛋白和tau蛋白都容易聚集并粘附在采集管壁上，因此样本采集是准确检测AD血液生物标志物的关键。建立统一的外周血采集和处理方案并推广使用，是标准化检测最重要的准备工作。目前，研究发现，不同类型的血样采集管（血浆应使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集）、样本采集与离心之间的时间间隔、离心机的参数、样本转移管的类型（推荐使用低附着力的聚丙烯管）、每支样本转移管的容量以及冻融循环的次数（建议控制在三次以内）都会影响检测结果。目前已开发出多种AD血液生物标志物检测系统。这些系统在投入临床使用前应经过严格的性能验证，以科学、严谨地评估其临床价值。此外，不同的检测系统有不同的参考范围和临界值，因此各医院应建立自己的参考范围，并对试剂盒提供的临界值进行验证；不同实验室应积极探索促进结果互通的方法。 此外，研究还发现不同种族群体之间的生物标志物水平存在差异。与白种人相比，拉美人或黑人血浆中的Aβ和p-tau水平存在差异。目前，东西方人群之间的具体差异尚不明确，因此有必要设计统一的纳入标准和样本处理标准，并开展头对头研究，以确定这些人群之间AD血液生物标志物的具体差异。生活方式、环境因素和合并症的变化也可能导致血液中生物标志物水平的变化。低体重指数（BMI）、心血管疾病和慢性肾脏疾病会增加血浆中p-tau217的水平。此外，NFL与年龄密切相关，但AD患者血浆中的NFL水平还可能受到其他疾病因素的影响，如脑血管疾病和周围神经系统疾病。因此，需要对不同人群进行大规模临床试验，以明确这些生理性变化对血液生物标志物水平的影响，从而科学可靠地解释结果，提高生物标志物的诊断价值。 结果与展望 血液生物标志物已经在AD临床试验设计中发挥了一定的作用，加快了临床试验的进展，降低了经济成本。今后，应加大力度推广血液生物标志物的应用，确定血液生物标志物的诊断阈值，进一步明确其临床意义。为提高血液生物标志物的诊断价值，应努力建立稳定的检测系统，控制分析前变量，并进行质量控制。同时，无论是使用多种血液生物标志物组合诊断或预测AD，还是使用血液生物标志物与其他AD风险因素相结合诊断或预测AD，都需要建立一个便捷高效的预测模型，以帮助医生在收到检测结果后迅速做出临床决策。此外，目前针对AD血液生物标志物的研究主要集中在Aβ和p-tau等与AD病理密切相关的生物标志物上，缺乏真正与神经元和突触损伤相关的生物标志物。因此，在AD血液生物标志物的临床实践中仍有许多问题亟待解决，希望随着未来更多高质量的临床研究的开展，AD血液生物标志物的临床应用水平能够得到进一步提高。本指南不具有法律效力，仅供医生参考。 参考文献： 1.Blood-based biomarkers of Alzheimer’s disease—A guideline for clinical use. Medicine Plus Volume 1, Issue 4, December 2024, 100057 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

//   • 获批心血管相关适应症的次年，全球营收突破10亿美元； • 获批心衰适应症后，全球营收增长在2021年和2022年均超过20亿美元； • 去年又获批慢性肾病适应症，凭借“糖心肾”三重获益强势破圈。 “百亿美元分子系列”回顾 Genmab营收主力Darzalex，能否成为百亿美元分子？ 130亿欧元闯关，Dupixent接棒自免“新王”？ 当司美格鲁肽“大杀四方”时，代谢领域另一位强者正强势崛起。 根据礼来和勃林格殷格翰（BI）2023年财报，恩格列净（欧唐静，Jardiance）去年全球销售额增长31%至107亿美元以上，首次突破百亿美元大关。 在上市时间落后于阿斯利康达格列净和强生卡格列净的情况下，恩格列净不仅实现后来居上，而且上市10年仍在持续放量。同为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，恩格列净凭什么破圈？ 始于降糖 最初，恩格列净被BI开发用于2型糖尿病治疗。2011年，BI与礼来达成合作以开发多种类型的降糖药，其中就包括这款产品。 2014年，恩格列净相继在欧洲和美国获批。彼时，降糖市场早已“人才济济”，不仅有历史悠久的胰岛素、神药二甲双胍，更有α-糖苷酶抑制剂、GLP-1、DPP-4等降糖药。 不过与大多数降糖药不同，SGLT2抑制剂的降糖机制不依赖于胰岛素作用，而是通过抑制肾小管葡萄糖重吸收的关键蛋白——SGLT2来发挥作用。SGLT2能重吸收90%的葡萄糖，其功能抑制后可让更多糖分从尿液中排出。  正是凭借这种独特的作用机制，SGLT2抑制剂诞生后就一跃成为降糖市场的后起之秀。不过早期的恩格列净由于上市时间晚，其全球营收明显落后于竞品卡格列净和达格列净。 转机出现在2016年底。 2016年底，恩格列净在EMPA-REG OUTCOME试验中被证实可将心血管疾病死亡风险降低38%。基于此，FDA又批准该药用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管死亡风险。FDA曾在新闻稿中表示，心血管疾病是2型糖尿病成人患者死亡的主要原因，通过降低心血管死亡风险来帮助人们延长寿命是降糖疗法的一个重要进步。 作为首个获批用于降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物，次年恩格列净全球营收便大幅增长135.7%，并首次突破10亿美元大关。此后，恩格列净一路保持良好的增长势头，并于2018年以近24亿美元坐上SGLT2抑制剂市场的头把交椅。 成于跨界 在EMPA-REG OUTCOME试验结果中，研究人员还敏锐地察觉到，恩格列净可能带来另一个意外之喜——心衰获益。 拓展阅读 从尿糖开始的糖尿病居然能通过尿糖来治疗？ 不过，由于该试验入组的均为2型糖尿病患者，难以充分论证该药在慢性心衰治疗中的确切疗效，于是就有了2017年启动的两项大型3期对照研究——EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved。 结果不负众望。在3730例射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）受试者中，恩格列净将心血管死亡或因心衰而住院构成的复合终点风险降低25%；在5988例射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）受试者中，恩格列净将心血管死亡或因心衰而住院的相对风险降低21%。 基于此，恩格列净于2021年8月获得FDA批准扩展适应症，用于在HFrEF成人患者中降低心血管死亡和住院风险，成为首个获批用于治疗心衰的SGLT2抑制剂。一年后，该药再获FDA批准，用于治疗有症状的慢性心力衰竭成人患者，成为首个获批治疗所有心衰类型的疗法。 至此，恩格列净成功跳出糖圈，并迅速席卷心内科市场。它不仅让HFrEF的治疗思路从传统“金三角”向“新四联”转变，而且成功挑战了慢性心衰的分类模式，患者无论左心室射血分数（LVEF）如何，均能从恩格列净治疗中受益。 数据显示，心衰与极高的发病率、死亡率相关，累及全球超6000万人。恩格列净获批心衰适应症后，全球营收增长在2021年和2022年均超过20亿美元。 不过恩格列净并未止步于此。 心衰之后，该药又在治疗慢性肾病试验（EMPA-kidney）中证明可将患者肾病进展或心血管死亡的相对风险降低28%。2023年，恩格列净先后在欧盟和美国获批用于治疗慢性肾病成年患者，这是一种影响全球近8.5亿人的疾病。同年，它还在全球多地被批准用于治疗10岁及以上儿童2型糖尿病。 这些新适应症不仅推动恩格列净跻身百亿美元分子行列，未来几年或将成为该药新的增长点，直到2028年欧美地区专利到期。值得一提的是，恩格列净在中国市场由于专利无效早已进入仿制药和集采时代。 “心-肾-代谢”新篇章 根据BI官网公示的产品管线，该公司还在探索恩格列净与醛固酮合成酶抑制剂BI 690517联合用药的效果。 此前，该联合疗法已在治疗慢性肾病患者的2期试验中取得积极结果。数据显示，两药联用可显著减少患者蛋白尿水平，这些改善可能导致与肾脏疾病相关临床事件的风险降低至少30%。 ClinicalTrials官网显示，BI还在开展一项3期EASi HF试验，以评估恩格列净与BI 690517联合使用在症状性心力衰竭和LVEF≥40%的受试者中的疗效和安全性。 实际上，心血管、肾脏和代谢系统相互关联。这组疾病影响全球超过14亿人，是导致死亡的主要原因。2023年10月，美国心脏协会 （AHA）首次明确提出心血管-肾脏-代谢 （CKM） 综合征的概念。从近年发布的ADA、AACE、CDS等国内外指南也可以看出，“心-肾-代谢”共管已成为大势所趋。 拓展阅读 降糖、减重、代谢药物试验设计新思路  在此背景下，BI除了押宝恩格列净，还在继续开拓“心-肾-代谢”管线。 比如处于3期临床阶段的GLP-1R/GIPR 双重激动剂survodutide（BI 456906），拟用于肥胖、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎；处于2期阶段的心脏病调节剂BI 765845，以及拟用于肾小球硬化的TRPC6抑制剂BI 764198；处于1期阶段的GLP-1/FGF21双重激动剂、抗纤维化药物和NPY2r激动剂等。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2217期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

午睡是一种受到基因控制的生物节律，它不仅与人的精神状态有关，还与人的健康密切相关。适当的午睡不仅可以提高认知能力和降低痴呆症的患病风险，还能改善心脏代谢健康；但过度午睡反而会导致高血压和腰围增加。 在现代社会，随着工作和生活节奏的加快，以及各种娱乐活动的干扰，很少人能拥有充足的睡眠时间。然而，睡眠对人的健康十分关键，从某种意义上来说，睡眠质量在很大程度上决定着生活质量。 值得注意的是，午睡作为自然睡眠周期的重要组成部分，却被越来越多的人舍弃、忽视甚至遗忘。实际上，午睡不仅可以弥补夜间失眠造成的影响，还能消除工作带来的紧张和烦躁感，使人保持良好的精神状态。 2021年2月，美国麻省总医院（MGH）的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health 的研究论文【1】。 这项研究发现了人类基因组中123个与白天午睡有关的区域，以及三种促进午睡的不同机制。该研究还表明午睡习惯与心脏代谢健康有关，不仅如此，许多与午睡有关的基因也与人体健康密切相关。 午睡是效率最高的睡眠，同时也是一种对人体保持清醒必不可少的生物节律。有研究表明，有规律的午睡与更好的认知功能以及更低的痴呆症发病风险相关；然而，另一些研究却表明，白天过度嗜睡反而会增加痴呆症或认知衰退的风险。 2021年1月25日，上海交通大学孙林教授和安徽芜湖市第四人民医院韩彩教授等人在 General Psychiatry期刊发表了题为：Relationship between afternoon napping and cognitive function in the ageing Chinese population 的研究论文【2】。该研究表明，午睡能有效预防老年痴呆，并且有规律的午睡还可以提高思维敏捷性。 实际上，在人类社会中，午睡是否必要一直是一个争议性问题。一些长期以来拥有“午睡文化”的国家，如西班牙，如今都不再鼓励这一习惯。但与此同时，美国的一些公司却提倡用午间打盹来提升员工的午后精神状态。 因此，揭开导致我们午睡的生物学通路是十分重要的。 在这项研究中，麻省总医院的研究人员使用了来自英国生物样本库（UK Biobank）的数据，共包含了452633人的基因信息。所有参与者都被问及午睡的频率——包括“从不/很少午睡”、“有时午睡”以及“经常午睡”。其中，一小部分参与者佩戴了活动监测器，以此确定这些参与者是否午睡。 根据这些数据，研究小组再通过全基因组关联分析（GWAS）在人类基因组中确定了123个与午睡相关的基因区域。研究结果包括：治疗睡眠障碍的药物靶点（HCRTR1、HCRTR2）的错义变异，与觉醒相关的基因（TRPC6、PNOC），以及肥胖-嗜睡通路的基因（PNOC、PATJ）。 与午睡相关的基因区域 不仅如此，该研究的其他介个特征也支持了这一结果，例如，研究人员对基因检测公司23andMe收集的541333人的基因组分析中独立重复了他们的发现。此外，在全基因组关联分析（GWAS）识别的区域附近或区域的大量基因已经被发现在睡眠中发挥作用，比如KSR2。 UK Biobank和23andMe数据的全基因组关联分析结果是一致的 深入分析研究数据后，研究小组发现了至少三种促进午睡的潜在机制： 睡眠倾向：有些人比其他人需要更多的睡眠； 睡眠中断：午睡可以帮助弥补睡眠质量差或夜间失眠的影响； 起的太早：早起的人可能会再午间打个盹补觉。 这些试验结果表明，午睡是一种由基因驱动的行为，而不仅仅是环境或行为选择。 更重要的是，研究人员还通过聚类分析确定了三种促进午睡的不同机制，这些机制还与心脏代谢结果的异质性相关。孟德尔随机分组法表明，白天更频繁的午睡与高血压和腰围增加之间存在潜在的因果关系。 数据分析表明午睡基因与心脏代谢健康等指标相关 除此之外，一些与午睡有关的基因变异还被证实与一种叫食欲素（orexin）的神经肽存在联系，这种神经肽在清醒状态中起着重要作用。此前的研究表明，食欲素与嗜睡症等罕见的睡眠障碍有关。 全基因组基因结构与日间午睡的相关性及与疾病和性状的相关性 由此看来，午睡是一种受到基因控制的生物节律，它不仅与人的精神状态有关，还与人的健康密切相关。适当的午睡不仅可以提高认知能力和降低痴呆症的患病风险，还能改善心脏代谢健康；但过度午睡反而会导致高血压和腰围增加。