Anlotinib Dihydrochloride

点击蓝字 关注我们 点击播放视频 这是在CATO第三次年会的一个分享，用自身经历过的例子介绍医生从事科研活动是如何反哺临床工作的，帮助同行们正确看待科研，也是临床与科研有机结合的一种体现。摘录如下： 今日非常荣幸与大家相聚于此，共同参与这场别具意义的精品会议。本次会议聚焦于如何运用科研思维或科学思维，提升临床诊疗水平。在研究型医院中，作为医生，我们都深知科研的重要性，且都积极投身于各类研究工作。这些研究对临床工作的影响，主要体现在两个层面。 第一个层面，大型研究成果往往能够改写临床指南与操作规范，推动新医疗工具的产生。然而，从研究成果到临床应用，通常存在一定的时间滞后性。因为研究需要经历一个过程，只有经过充分的验证与完善，最终才能转化为切实可行的临床指引。 我们不禁思考另外一个层面，是否存在更直接影响临床的方式？实际上，在科研过程中，我们会逐渐形成一些思维模式，这些思维能够直接作用于临床实践。例如，通过科研获取的信息，能够改变我们的诊疗思路，进而直接应用于患者的治疗中。 本次探讨的核心，是科研思维如何直接作用于临床案例。为此，我们邀请了国内肺癌、肠癌及实体瘤领域的众多资深专家。他们在各自领域造诣深厚，成果丰硕。我也将分享一些案例，但由于个人经历有限，难免存在不足之处。我们期望通过共同探讨这些优秀的临床思维与案例，助力临床医生培养超前、创新的思维方式，以更好地解决临床实践中遇到的难题 。 在本次分享的第一个环节，我期望先抛砖引玉，与诸位分享一些内容，以激发大家的思考。此前我们探讨了如何运用科研思维直接提升临床诊疗水平，在此过程中，我一直在尝试提炼一些更概括性的观点，但这一领域繁杂纷纭，目前我也仅有些许浅见。希望在与大家交流碰撞的过程中，能让这些思考更加完善。 首先，谈谈关于医学体系的思考。在临床实践中，大家想必常感困惑：当下我们极为重视循证医学。循证医学与传统经验医学不同，它以证据来验证医疗操作的有效性。经验医学往往是在部分人群中观察到某些规律后，便直接应用，缺乏严格验证，尤其是缺乏对照。例如，过去认为拔除尿管前需夹闭半小时，否则会出现尿潴留等问题，但随机对照试验表明，夹闭半小时不仅无必要，还可能引发其他不良事件，且对排尿并无影响。又如手术前备皮，以往认为剔除毛发可减少术后感染，然而随机对照实验显示，不备皮反而更好，备皮过程可能损伤皮肤屏障，导致更多感染。可见，我们的主观猜想未必正确，循证医学能帮助我们辨别哪些证据可信，进而在临床上采纳，存疑的则需进一步探讨，这是当下临床医疗的基本逻辑。 然而，在应用循证医学时，也存在一些问题。循证医学并非完全个体化，许多大型临床试验的结论，需明确其纳入病人的条件和适用范围，并非适用于所有患者，个体差异可能导致天壤之别。这意味着循证医学并不能解决所有问题。甚至有时我们明知某种治疗方法有效，却因缺乏循证医学证据，无法得到广泛认可和应用，限制了医疗的发展。 在我看来，目前医学体系中缺失了一部分内容，我尝试将其命名为 “循理医学”（此命名未必精准）。这里的 “理” 包含两个层面：一是科学原理，即从疾病的本质和发病过程出发，探寻解决方案；二是推理，基于科学原理推测疾病的发展趋势，以及治疗方法应用后产生的变化，从而预见可能出现的情况。循证医学保障了医疗下限，确保我们在知识不足时不犯大错，但它无法代表医疗上限。真正的医疗上限应基于科学原理，寻找最适宜的治疗方案，这既是科学在医疗领域的深度介入，从某种层面讲，也是一种艺术化的医疗体现。通过 “循理医学” 的补充，有望提升医疗上限。 此外，“循理医学” 还能为循证医学提供新思路。若仅依赖以往证据，医学难以取得新进展。从推理中产生新思路，积累经验，再通过循证医学体系加以证实，可推动医学发展，带来更具创新性的思路。相较于循证医学，“循理医学” 具有超前性，现有证据未必能给出最佳答案，因此需要超前探索更优解决方案。同时，“循理医学” 并非僵化套用，而是根据具体问题，结合科学原理进行辩证分析；与经验医学相比，它不是仅凭主观判断，而是基于科学原理进行逻辑推理和预见。 举个例子，我曾与《新英格兰医学杂志》的主编交流。他对肿瘤领域晚期肺癌的各种联合治疗方式表示不满，认为将所有治疗手段简单叠加，效果往往只是 1 + 1 = 2 甚至 1 + 1 <2。以靶向药和化疗药的联合治疗为例，他认为这只是各领域独立操作的结果。而他从事的 HIV 感染性疾病研究中的鸡尾酒疗法，是一种有机结合，使用一种药物后能预见其产生的变化，并通过其他药物进行补充。与之相比，肿瘤领域一些联合治疗缺乏相互补充和提升的效果。我向他介绍了蔡俊超教授的研究：使用EGFR-TKI 后，再应用 PTEN抑制剂，可通过抑制休眠使 TKI 重新发挥作用，这才是有机的联合。我个人认为，“循理医学” 或许能对当下循证医学存在的不足进行有效补充。 接下来探讨另一个思考方向。当前循证医学依据指南推荐，为大众提供医疗行为指引，但这些指南通常面向整体人群。当我们追求进一步精细化医疗时，有两种策略。今年大家频繁提及适应性治疗，在此，我尝试对其进行定义。精准医学与适应性医学的概念常相互混淆、有所交叉。在我看来，适应性医学本质上是一种分层，依据疾病严重程度划分层次；而精准医学则侧重于分类或分型，比如通过 NGS 测序对肺癌按不同基因突变进行分类，不同类型对应不同的处理方案。适应性医疗更多是根据疾病等级采取不同措施，比如决定治疗的强化或减轻。只有将分型与分层相结合，才能对具有异质性的群体进行细分。 举个简单例子，术后是否进行辅助治疗，这属于分层问题，采用适应性策略，高危人群做辅助治疗，低危人群则不用。而使用何种药物，这涉及分型，要选用最具针对性的药物，这是两个不同层面。在此基础上，如果再结合患者个体特性，制定出完全个性化的治疗方案，使每个人的治疗方案都独一无二。 在这个过程中，越是追求个性化医疗，就越难获取循证医学证据。因为开展临床试验难度极大，尤其要证明个体独特特性时，几乎找不到完全相同的对照样本，循证医学的证据强度随之降低。另外，实现高度精准化医疗，对科学技术的依赖程度更高。比如，若要做到极致精准，不仅要收集常规病历信息，还需借助各类仪器检测患者的更多特性，最后制定最精准的治疗方案。这就使得对技术的要求不断提高，技术水平与精准医疗程度呈正相关。无论是循理医学，还是个体化治疗，都依赖于科学发展水平和科技的前沿性才能得以实现。 从更理论性的层面来看，我们常提及的 “研究”，其实 “研” 与 “究” 二字含义有别。日常所说的 “做研究”，多数时候还停留在“what” 的层面。例如，我们制作一种简单工具用以解决临床问题，或者收集大量病例来证明某种治疗方法更优，这本质上是 “研” 的过程。因为这类研究中，未必有深入探究的内容，或者在其中蕴含深刻的思考与精妙设计。这类研究往往是从宏观层面出发，思路较为简单，执行范围却较为广泛。 而 “究”，更多是探寻 “why”，即事物背后的最终原理。若要深入思考某一位患者的情况，仅靠 “研” 是不够的。“研” 提供的是较为宽泛的内容，而 “究” 则赋予深度。只有将其中的原理琢磨透彻，才能找到最精准的治疗方案。 基于上述几点思考，我们认为科学研究对临床诊疗具有重要意义。此前的分享里《梁文华教授：临床医生如何玩转科研--CATO临床分析学2023训练班实录》已提及了几个方面的帮助。临床医生开展研究，首要益处在于锻炼逻辑思维，而逻辑思维对于临床诊疗至关重要，无论是内科诊疗方案的制定，还是外科手术中并发症的处理，均依赖于逻辑思维。逻辑思维在临床实践中，可用于合理规划诊疗策略，如何有效运用现有医疗资源，这一过程离不开逻辑思维的支持。 以实际案例说明，去年春节前夕，临近放假时，收治了一位脑膜转移患者，头痛剧烈，伴有颅内高压症状，如呕吐等。经检查，脑部影像显示转移情况较为严重。当时面临的困境是，距离放假仅一天，患者既无病理诊断，也无基因分型，无法确定用药方案。若拖延至春节假期后，患者恐有生命危险。在此情况下，我们迅速采取紧急诊断措施，首先抽血检测，采用 PCR 技术进行单点检测，快速获取基因信息，结果显示患者存在 EGFR 19 外显子缺失突变。然而，有了突变信息还需病理支持才能用药。按照常规流程预约活检并等待病理结果，时间紧迫难以实现。于是，我们借鉴手术中快速冰冻诊断的方法，通过限制镜获取标本，按照冰冻诊断流程快速出具病理报告，使患者及时用上药，并在放假前顺利出院，后续恢复良好。若未采取这些措施，要么违规在无病理情况下进行治疗，要么患者错过最佳治疗时机。 另一个案例，外院转诊一位被诊断为低分化癌的患者，伴有胸水，一直在等待免疫组化结果，胸水已压迫纵隔，病情危急。胸水沉渣多次进行免疫组化均无法明确分型。但实际上，分型结果在当下不一定影响治疗方案选择。我们利用胸水沉渣快速进行免疫组化筛查，鉴于患者年轻，筛查结果显示为 ALK 融合，据此直接用药，迅速控制了胸水。在这个案例中，关键在于灵活判断，不执着于明确肿瘤来源是腺癌还是鳞癌，而是根据实际情况快速制定治疗策略。 还有一例免疫相关毒性的案例，患者在免疫维持阶段，使用免疫加化疗后出现严重全身皮疹，外院直接停止所有治疗。我们接手后认为，鉴于患者肿瘤负荷较大，不应停止化疗，反而可适当加强化疗。因为化疗一方面可控制病情，另一方面能减轻免疫相关不良反应，抑制 T 细胞活性。此案例表明，面对治疗过程中的问题，不能简单地因出现毒性就停止所有治疗，而应辩证分析，保留有益治疗。这些临床决策过程体现了合理规划诊疗策略的重要性，这依赖于逻辑推理，而非单纯遵循指南。 临床研究的第二个重要作用是帮助我们深入理解疾病本质。例如，在一次答辩中，有学生研究 ctDNA 监测，仅纳入一、二类突变，导致敏感性欠佳。当被问及为何不纳入三类突变时，学生称三类突变临床意义不明。进一步追问 “临床意义” 的内涵，学生却无法作答。实际上，所谓临床意义不明，是指在功能研究及靶向药物研发方面尚未明确，但从肿瘤诊断角度，只要突变源自肿瘤，就具有诊断价值，并非毫无临床意义。。 我一直要求学生不仅要知其然，更要知其所以然。比如，国内职称晋升多依据接诊患者数量和发表论文数量，而欧美等发达国家，晋升考核通过委员会面试进行，面试官给出案例或情景，要求面试者阐述处理方案的依据及证据来源，只有清晰说明背后原理才能通过面试。这也解释了为何国外医生基本功扎实，他们深入探究知识的内在结构。 此外，科研过程中接触前沿信息和工具，能为临床实践带来新思路，这一点不言而喻。 接下来，列举一些实际案例，这些均为我们亲身经历且已发表的实例。第一个案例中，有一位术后复发的病人，其复发后的部分病灶难以进行活检，外院医生对其进行了 ctDNA 检测，检测结果显示存在 PIK3 突变。面对这一结果，外院的医生为病人采用了培美曲塞化疗，并针对该基因使用了依维莫司进行治疗。然而，经过一段时间的治疗，病人症状并未得到缓解，肿瘤仍在持续进展，随后三线治疗时又用上了安罗替尼。接诊这个案例后，我们开始思考治疗方案是否正确。 针对这一疑问，我们运用本院的数据进行了整理分析，得出结论：PIK3 并非驱动基因突变，单纯的 PIK3 很难驱动肿瘤的持续发展与形成，它更多是作为众多驱动基因的下游发挥作用。经统计发现，接近 90% 的 PIK3 并非单独存在，而是与其他驱动基因突变同时出现，即它更像是一个辅助角色，而非主导因素。 基于此，我们判断该病人检测到 PIK3 但未检测到其他关键驱动基因，可能存在问题。恰好我们团队建立了用于 MRD 检测的 ddPCR 平台，于是再次为病人抽血，使用这一高敏感度的工具检测是否存在其他驱动基因。结果显示，病人存在 L858 突变，且与 PIK3 合并出现。随后为病人使用针对性靶向药，病人症状得到明显缓解，并维持了较长时间。 那么，为何会出现只检测到 PIK3 而未检测到 EGFR 突变的情况呢？这与 shedder 和 non-shedder现象有关。并非所有突变的基因片段都会进入血液，部分进入血液的突变片段也可能被选择性降解。此前与王洁教授讨论时，他们也关注到 non-shedder 问题，并提及一篇 Science 文章指出，体内的某些降解酶会特异性降解特定片段，导致这些片段并非不存在，而是提前被降解，所以检测不到。此外，检测环节也可能存在问题，并非所有片段都能被准确检测出来，例如在福尔马林固定过程中，某些基因片段（如 T790M）容易被破坏，从而导致检测结果出现假阴性。 从生物学原理来看，由于 PIK3 不足以驱动基因突变，所以我们应努力寻找其他检测方法或再次检测。实际上，non-shedder 现象导致的假阴性情况非常常见。前段时间，我们接诊了一位病人，肺部病灶呈现密密麻麻类似粟粒性肺结核的形态，根据经验判断这种病灶几乎都缺乏突变。当时我与学生判断该病人可能存在EGFR突变，且病人肿瘤标志物很高（按理应该可以检出），按照常规在血液PCR 检测，抽血结果却显示无突变。最后经过活检再次组织检测，确定还是存在EGFR突变。由此可见，non-shedder 现象较为复杂，假阴性情况屡见不鲜。 此类情况并非个例。我们持续接诊到一些类似病例，比如有一位出现胸水且脑转移的患者。起初对其胸水进行检测时，未发现关键突变，于是主管医生直接进行了化疗，当时检测结果显示存在 PIK3 相关情况。但后续我们接诊后觉得诊疗过程存在疑点，便再次对胸水进行 NGS检测，结果发现患者存在 L858R突变。调整治疗方案，使用针对性药物后，患者的脑转移症状也随之消失。 接下来是另一个较为特殊的案例，是一位IIIB 期肺癌患者，其存在 MET 14 外显子跳跃突变，且合并 D1228N 突变。这种情况极为罕见，一方面，MET 14 外显子跳跃突变本身就不多见；另一方面，合并这种全新的（de novo）D1228N 突变更是少见，而发生在鳞癌患者身上就更为罕见。 面对这种情况，我们需要思考治疗方案的选择：是按照鳞癌的标准方案进行治疗，毕竟 IIIB期鳞癌可通过免疫联合化疗的新辅助转化治疗来争取手术机会；还是依据 MET 14 外显子跳跃突变的靶向治疗思路来开展治疗。对此，我们展开了深入分析。 在大量结构性变异的研究中发现，诸如基因融合以及这类外显子跳跃突变，当合并共突变时，往往会出现门控突变。这种突变会致使靶向药难以与激酶结构域结合，例如在 ALK 融合中，常见的 G1202R 突变就会导致药物结合能力下降，疗效降低。从这个角度来看，D1228N 突变，结合后续我们查阅到的相关案例报道，确实会引发耐药。基于此，使用靶向药对该患者的治疗意义不大，于是我们决定按照鳞癌的方案进行治疗，直接采用免疫联合化疗。 经过免疫联合化疗后，患者肺部病灶缓解效果显著，肿物明显消退，代谢水平降低，成功争取到了手术机会并将肿瘤切除干净。然而，该患者出现了一个意外情况，术后很快发生了骨转移，疼痛剧烈，甚至无法正常行走。鉴于免疫联合化疗似乎失效，我们考虑尝试靶向治疗。当时可用的药物只有克唑替尼，在没有如今更多 MET 抑制剂的情况下，我们给患者使用了克唑替尼并配合放疗，但治疗毫无效果，症状未得到任何缓解。 无奈之下，我们转回免疫治疗路径。目前已有大量证据表明，CTLA-4 抑制剂在多种情况下有着良好的增敏作用，包括脑转移、肝转移以及 PD-L1 阴性患者等。为患者加用 CTLA-4 抑制剂后，取得了显著成效，病灶消退。由于患者因骨转移无法行走，需要进行髋关节置换手术，术后在切除的骨头组织中未检测到癌细胞。截至目前，该患者处于无病生存状态。 这个案例体现了该患者对免疫治疗有效，而靶向治疗未能展现出效果。同时，也展示了科研过程中接触到的知识和工具，如何为解决临床实际问题提供帮助。 再举个例子，一例EGFR 敏感突变且初始即合并 CDK 扩增的患者。过往我们自己的大量案例表明，针对此类患者，使用一代或三代药物治疗效果欠佳。即便联合 CDK 抑制剂，如帕博西利，亦未展现出有效的治疗效果，肿瘤仍持续进展。 彼时，我们正在开展一项新冠相关研究，其核心思路是运用各类药物处理不同类型的细胞系，通过观察处理后的转录组变化，在CMAP数据库中筛选能够逆转或对抗新冠病毒感染所导致的转录组改变的分子，以此探寻有效的治疗方案。 鉴于这些患者已对现有治疗方案产生耐药性，且缺乏更优的治疗手段，我们尝试在上述数据库中筛选其他 CDK 抑制剂。结果发现，二代药物阿法替尼不仅具备 EGFR 抑制作用，还拥有 CDK 抑制功能，且在数据库中，其对 CDK 的抑制效果仅次于最强的 CDK 抑制剂，具有 “一石二鸟” 的作用，同时，阿法替尼价格相对低廉，这为临床应用提供了一定的可行性。基于数据库筛选结果，我们进一步进行了分子对接实验，以验证阿法替尼与 CDK 分子之间的匹配性。若匹配良好，分子的自由能会降低，形成更稳定的结构，实验结果证实了二者存在有效对接。 随后，我们将阿法替尼应用于患者治疗，患者胸膜转移症状迅速得到改善，肿瘤标志物水平下降。该患者使用阿法替尼的有效时间超过四年，最终因肺部感染离世，而非肿瘤进展。这一案例表明，科研思路对临床实践具有直接的指导作用。 同期的其他类似病例也显示出相同效应，对于初始合并 CDK 扩增的患者，阿法替尼展现出良好的治疗效果。这一成果体现的并非单纯技术工具的应用，而是科学思维在临床实践中的重要价值。 在免疫治疗应用于临床之后，我们隔一段时间就遇到一些个别病例，表现为顽固性骨髓抑制。在化疗导致三系下降时，一般通过给予刺激因子，骨髓抑制情况便能得到缓解。然而在免疫治疗中，部分棘手病例却截然不同，无论使用多少刺激因子，血细胞水平都难以回升，输血也无法解决根本问题。此前已有多位患者因这类并发症离世，我自己的一位亲戚，在接受免疫治疗联合化疗后，也出现了极重度骨髓抑制。 以其中一个典型病例为例，患者使用了粒细胞集落刺激因子（GCSF）、促血小板生成素（TPO）来提升白细胞和血小板，甚至使用了较长时间的激素。从理论上讲，对于免疫相关不良反应，使用激素应能使其恢复，但此病例中却毫无效果。 通常认为，PD-1 类药物作为 T 细胞自杀因子的抑制剂，主要作用于 T 细胞。但在与我们有科研合作项目的血液学专家交流时，我们获取了关键信息，PD-1 同样能够激活 B 细胞，尽管具体机制尚未完全明确，但至少确定其对 B 细胞存在影响。鉴于该患者使用激素无效，我们开始思考，问题或许并非出在 T 细胞，而是其他细胞。例如，免疫相关的皮疹、肝炎等由 T 细胞引发的不良反应，对激素极为敏感，使用激素后症状往往会改善，而此患者却未改善，这使我们怀疑是 B 细胞的问题。 于是，我们检测了该患者的B 细胞介导的自身免疫病相关抗体谱，如系统性红斑狼疮、肾炎等疾病常检测的抗核抗体谱。结果发现一个特殊现象，该患者的抗 SSA 抗体呈阳性。而在其他普通肺癌患者以及未发生严重顽固性骨髓抑制的患者中，均未检测到这种抗体阳性，这表明该抗体具有一定特异性。基于这些证据，我们推测此患者的顽固性骨髓抑制由 B 细胞问题所致。 针对这一推测，我们对两位患者采取了不同治疗策略。一位患者使用丙种球蛋白，其作用是封闭B 细胞产生的抗体；另一位患者直接使用美罗华（CD20 单抗），直接抑制 B 细胞。两位患者的治疗效果都十分显著。从数据表现来看，原本血小板已降至极低水平，使用丙种球蛋白后，血小板数量迅速回升。从诊断到治疗反应的全过程都充分表明，该病症确实是由 B 细胞产生的影响导致。 倘若没有引入这些新的科学思路，按照以往的处理方式，这些患者大概率会走向死亡。而现在，我们成功挽救了患者生命，这种创新性诊疗思路并非源于常规认知，而是多学科交流和对新证据深入思考的结果。 接下来是一个较为常见的案例。有一位患有体积较大肿瘤的普通肺鳞癌患者，在接受免疫联合化疗后，进入免疫维持阶段。但在免疫维持期间，发现肿瘤有所增大。此时面临抉择：是判定为疾病进展（PD）并更换为二线治疗方案，还是进行其他调整。这就需要思考化疗在其中扮演的角色。化疗有时作为免疫调节剂的存在，比如通过增加肿瘤的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别；也可作为免疫微环境的直接调节剂，例如清除调节性 T 细胞（Treg）等，具有诸多作用，并非仅仅是单纯的抗肿瘤作用。同时，关于免疫是否会完全失效的问题，个人认为不会。因为免疫是一种平衡状态，与靶向药因出现新突变而完全失效的情况不同，免疫更多的是一种力量的动态对比。 基于以上两个原理，我们认为不应轻易放弃前期治疗方案，于是重新采用一线化疗方案对该患者进行治疗。结果显示，肿瘤病灶再次明显缩小，并且此后很长一段时间内病情都未出现进展。若当时提前更换为二线化疗方案，比如多西他赛单药治疗，该患者后续可能无法获得如此良好的维持效果。 基于这类案例，我们后续设计了 “化疗间歇（Chemo holiday）” 方案。该方案通过免疫联合抗血管生成药物维持治疗，并按需使用化疗，而非持续化疗。因为持续化疗难以区分治疗效果究竟源于免疫还是化疗。采用此方案，既能判断 PD -1 抑制剂本身的敏感性，必要时可立即启用化疗，重新取得控制；又能避免长期使用化疗导致免疫系统受到抑制，让免疫系统有机会最大程度地发挥对肿瘤的清除作用。 从真实世界的数据来看，“化疗间歇（Chemo holiday）” 方案确实可与持续化疗方案相媲美，甚至在未来有望进一步提高患者的总生存期（OS）。这是因为该方案充分发挥了免疫最大化效应，在有效避免化疗带来的诸如骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾功能损伤等负面影响的同时，还能提升整体治疗效果。这些宝贵经验均源于临床案例的总结与分析。 此外，随着接触最新的前沿技术，我们还拥有了一些新工具，它们在解决临床问题方面发挥着重要作用，为临床治疗带来全新的体验。这里有一个较早的案例，该案例于 2016 年发表，实际发生在 2014 年。当时有一位存在 EGFR 缺失突变的患者，服用靶向药物后，肺部病情得到良好控制，胸部检查已无病灶。然而，患者突然出现肝昏迷症状，这是由于肝脏病灶迅速发展，从影像可见整个腹部被大面积遮挡，表明肝脏病灶体积巨大。 彼时，患者接受化疗后未见任何效果，只能躺在重症监护室（ICU），情况危急，几乎无计可施。恰在此时，我们团队正在合作开展 ctDNA 液体活检项目，且刚刚取得技术突破，实现了从血液中检测基因融合，此前仅能检测点突变序列的变异，无法检测像 ALK 融合这类结构变异。鉴于患者的绝境，我们决定尝试抽取患者血液进行检测，期望能找到新的治疗方案，可谓 “死马当活马医”。 检测结果令人惊讶，出现了极为罕见的情况：不仅首次成功检测到 ALK 融合，而且该患者经检测确诊为 EGFR 突变合并 ALK 融合。由于在多数认知中，这两种驱动基因常被认为是相互排斥的，同时检测到 ALK 融合且结果呈阳性，这一结果难免令人心生疑虑。但患者已无其他治疗选择，我们仍决定尝试使用克唑替尼进行治疗。 令人欣慰的是，治疗效果显著，患者肝脏病灶迅速缓解，并且从肝昏迷状态中恢复过来。此后，在患者病情缓解后，我们对其进行肝穿刺检查，进一步证实肝脏组织中确实存在 ALK 融合，确定为双突变情况。而肺部并未检测到 ALK 融合，这种肺癌细胞仅在肝脏发生 ALK 融合并导致病情进展的现象十分奇特，背后原因尚不明确。但无论如何，新的检测技术作为一种新工具，成功帮助我们解决了这一临床难题，使原本看似无解的局面得到扭转。此案例也常被合作团队作为经典案例进行介绍。 最后一点，我们有时会依据疾病特性设计新工具以解决临床问题。例如，在随访过程中，常遇到肺部磨玻璃病灶出现进展的情况。对于一些多发病灶的患者，反复进行手术切除并非可行之策。当这些病灶生长时，我们需要明确其性质，并寻找解决方案。 首先，在无法进行组织活检的情况下，我们思考能否判断病灶是否为恶性。于是，我们自主研发了一种将 ctDNA 甲基化与影像相结合的工具。该工具尤其适用于亚厘米级（不到一厘米）的磨玻璃病灶，仅依靠影像学判断难以精准定性，而借助这种新工具则可实现。若判断为恶性，我们才考虑进行干预。 其次，即便确定为恶性，还需对其进行分型，因为不同特性的肿瘤用药方案差异巨大。然而，此类微小病灶难以进行活检，无法获取组织进行基因测序。为此，我们通过科研探索新方法，比如依据影像学特征反推是否存在 EGFR 突变或其他突变。从科学原理来讲，正如亚洲人与欧美人基因序列存在差异，基因决定表型，就像通过外貌特征能区分欧洲人与亚洲人一样，肿瘤的突变类型也决定其生长形态与外观。所以，我们可通过病灶外观反推其突变类型，并非一定要通过测序才能知晓。利用这些新工具，我们能够判断磨玻璃病灶（也就是肿瘤的“婴儿”阶段）的EGFR 突变状态。 若通过前期诊断工具判定为恶性，且预测 EGFR 突变概率较高，我们便尝试用药。部分患者用药效果显著，病灶得以消退。这是基于对病灶原理的理解，即使早期为磨玻璃样改变，也会出现 ctDNA 变化，尤其是甲基化改变，以此判断性质；同时，依据外观反推基因突变状态，进而找到合适药物，新工具为解决此类临床问题提供了有效途径。 对于随访中结节变大的患者，无需活检，借助工具诊断为恶性，并依据算法判断为突变后，使用靶向药，部分患者病灶迅速消退，甚至出现纤维化。一旦纤维化，病灶基本不会复发。但也有许多患者病灶会再次生长，从科学原理看，靶向药只能抑制 EGFR 通路，并不能完全清除细胞。 在一次答辩中，高天明院士提出的问题启发了我们。他询问肺部磨玻璃影（GGO）究竟是炎症还是肿瘤。起初我并未理解，后来经过思考，联想到黎孟枫校长提出的炎症概念，炎症分为微环境炎症和细胞内炎症，细胞内炎症会导致细胞产生炎症因子。如同组织发炎会肿胀一样，细胞发炎也会肿胀，致使密度增高，从而在影像上呈现为磨玻璃影，所以磨玻璃影不一定就是肿瘤。使用靶向药后，可能并非清除了 EGFR 突变细胞，而是抑制了通路活性，使细胞内炎症消退，磨玻璃影便消失了。我们常见一些案例，病灶再次生长且范围与之前一模一样，这表明细胞并未被清除，若细胞被清除，重新生长的形态应有所不同，因为生长方式具有随机性。 这一发现启发我们，要想对早期病灶进行有效干预，需要探索更彻底的根治方法。基于此，我们针对 EGFR 突变研发了一种 mRNA 疫苗。虽然一般认为EGFR突变蛋白的免疫原性较低，但在体外实验中仍显示相当的免疫原性，能够诱导产生Elispot阳性也就是特异性 T 细胞的出现。在荷瘤小鼠模型中，这些 T 细胞展现出对肿瘤细胞的清除作用。更关键的是，在人体试验中，我们也观察到了显著的治疗效果。对于那些多线耐药，即对靶向药和化疗均耐药的 EGFR 突变患者，使用该疫苗单药治疗，也能产生治疗效应，效果超出了我们的预期。可以预见，在未来，对于微小的磨玻璃病灶，这款疫苗将成为真正能够清除这些病灶的有效治疗手段。 通过上述具体案例向大家展示，在科研的支撑下，借助思维锻炼、对原理的深入理解，以及合理且前瞻性地应用新工具，我们能够填补现有医学诊疗逻辑中重要的一环。这不再仅仅依赖循证医学或单纯的经验医学，而是从原理和推理出发，探寻出更优的诊疗方案。以上就是我今天抛砖引玉的分享，感谢大家的关注！ 作者介绍 梁文华 教授、主任医师、博士生导师 广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合诊疗病区主任，横琴医院副院长 国家优秀青年基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，人民网“国之名医·青年新锐” 广州呼吸健康研究院院长助理、国家呼吸医学中心办公室主任 广东省胸部疾病学会免疫治疗分会主任委员 广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员 国家呼吸疾病重点实验室肺癌学组副组长 国际肺癌研究协会（IASLC）成员 Transl Lung Cancer Res杂志副主编，《中华医学杂志》英文版编委 主攻肺癌的综合诊疗及临床转化研究，在肺癌早诊早治、精细化诊疗方面取得了系列成果，曾于国际顶尖期刊NEJM，J Clin Oncol，Lancet Oncol，BMJ，Cancer Cell等发表300余篇论文，总被引超过3万次，H指数46。承担科技部国际间合作项目（主持）、国家科技重大专项（子课题负责人）、国自然面上等科研项目8项，主持国内多个多中心临床研究。获首届广东省青年科技奖，第三届钟南山青年科技创新奖，阿里达摩院青橙奖首位医学获得者，2020年国家科技进步一等奖创新团队、2018年中国科技进步二等奖主要完成人之一。连续多年入选斯坦福-爱思唯尔全球前2%科学家年度及终身影响力排行榜。 （来源：梁文华医生看肺癌） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。