Anlotinib Dihydrochloride

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案，深刻重塑了高度异质性且靶向/化疗进展缓慢的肝细胞癌(HCC)的治疗格局。对于一直积极努力出海的恒瑞，近年来的外企高管纷纷空降管理层，内部架构调整，更期望在高度异质性且中国研究处于国际第一梯队的肝癌领域有所突破，旗下的双艾组合，经过国际顶级医学期刊的认可与FDA审评的曲折路径，勾勒出中国创新药出海的光明前景与现实挑战。 本期内容 01 最新进展：计划重新提交FDA申请 02 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗 03 晚期HCC一线丨III期研究汇总分析 04 肝癌幻灯展示 【01 最新进展：计划重新提交FDA申请】 根据2025年10月30日的外媒报道，Elevar Therapeutics计划最早在2025年12月重新向美国FDA提交其肝癌疗法（“双艾”组合，上市后名称拟为“Cam-Rivo”）的上市申请，目标是于2026年获得批准。 此次行动是针对美国FDA于2025年3月发出的完整回复函（CRL）的后续步骤。在回复函中，FDA指出无法单独批准阿帕替尼（Rivoceranib），因为其安全性和有效性数据仅在与卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合使用时得到充分证实。 实际上，该组合疗法的申请在2024年10月已被FDA受理，并获得了PDUFA（处方药使用者付费法案）目标行动日期为2025年3月20日。此次计划重新提交是在前述CRL之后的新计划。 “双艾”组合：该组合由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和VEGFR-2抑制剂阿帕替尼（Rivoceranib，亦称Apatinib）组成。它已成为全球首个获批用于一线治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。 值得肯定的一点是，卡瑞利珠单抗获批上市以来，通过不断扩展适应症，已经在诸多实体瘤领域建立起稳固市场地位。 恒瑞医药的“双艾”组合出海之旅虽经历了一些波折（如FDA的CRL），但目前已明确了下一步的计划和时间表。如果一切顺利，该疗法有望在2026年进入美国市场，为全球肝癌患者提供一个重要的新治疗选择，同时也将成为中国创新药出海的一个典型案例。 接下来，我们看下具体的疗效数据。 02 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗 基于国际多中心Ⅲ期研究CARES-310的中位总生存期（mOS）达23.8个月，死亡风险降低36%，临床效果优异，并登录顶级医学期刊《Lancet》，临床数据优于美国现有标准疗法（如罗氏Tecentriq+Avastin的19.2个月中位OS）。 然而，与APOLLO试验中的派安普利单抗联合安罗替尼试验组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的TRAEs较多。当然，不同研究之间不能直接对比。毫无疑问的是，APOLLO研究和CARES-310研究的相继成功，让免疫联合TKIs在晚期HCC一线治疗中重新胜利曙光。当然，对照组选择索拉非尼，确实也不再符合当下的治疗现状。但毫无疑问的是，双艾组合肝癌一线患者试验组mOS都超过了23个月，逼近2年，是非头对头全球III期晚期肝癌一线研究中的翘楚。 【03 晚期HCC一线丨III期研究汇总分析】 美国肝病研究协会（AASLD）、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期以及日本肝病学会的指南推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合曲美木单抗同样作为一线治疗的首选方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate 9DW研究结果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上被报道，作为新的一线免疫疗法组合。 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效总结在表1中，其mOS为23.7个月，这种联合免疫疗法至今为止具有最长的OS，并且优于对照组。与对照组（仑伐替尼85%，索拉非尼15%）相比，风险比（HR）为0.79。HIMALAYA试验和IMbrave150试验的OS HR不能与CheckMate 9DW相比较，因为这两个试验中索拉非尼是对照组。mPFS为9.1个月，这是异常长的。无进展生存期的HR为0.87。ORR为36%（包括7%的完全反应率），这一比例异常高，高于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的30%和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗的20.1%（表1）。值得注意的是，疾病进展（PD）率为20%，是度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（40%）的一半，尽管都是免疫-免疫（IO-IO）联合方案。反应时间（TTR）快速，为2.2个月。这个TTR与度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗相当。这种快速的TTR是抗CTLA-4抗体的独特特征。反应持续时间（DOR）为30.4个月，比度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（22.3个月）长得多，是当前可用的联合免疫疗法中最长的。顺便说一下，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的DOR为18.1个月。然而，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的人群与其他试验人群有所不同，因为它包括27%的BCLC-B HCCs，这略高于HIMALAYA和IMbrave150试验（表1）。 在Kaplan-Meier（KM）曲线中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的OS在12个月时略低于对照组，从那里开始转变为一个长尾效应。原因很明确：图1a、b显示了各种3期试验对照组的计算机模拟KM曲线。模拟的KM曲线几乎与LEAP-002的仑伐替尼臂和CheckMate 9DW的对照组（仑伐替尼85%/索拉非尼15%）重叠。同样，CheckMate 459中的索拉非尼臂、IMbrave150非Vp4组中的索拉非尼臂、HIMALAYA试验中的索拉非尼臂（4年更新的OS数据）也显示出几乎重叠的曲线（图1a）。这一事实清楚地表明，对照组中仑伐替尼的KM曲线优于索拉非尼，索拉非尼的OS较低（图1a）。基本上不推荐跨试验比较。然而，由于几个试验的对照组显示出几乎相同的OS曲线，因此仅供参考，观察试验组可能是有启发性的。试验组显示，具有抗VEGF效应的药物，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，在第一年显示出更好的OS曲线；纳武利尤单抗单药治疗、度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在大约12个月内，特别是前6个月，与具有抗VEGF效应的药物相比，显示出略微较差的OS曲线（图1b）。 从这一点可以推断，具有抗VEGF活性的联合免疫疗法明显比IO单药治疗或IO+IO联合免疫疗法更早地预防了治疗初期的早期患者死亡。这表明，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗治疗中，最好比影像学PD（疾病进展）更早地使用肿瘤标志物如AFP（甲胎蛋白）和PIVKA-II（异常凝血酶原）来检测非应答者，并在生物标志物非应答者中比影像学PD更早地启动含有抗VEGF的方案（基于生物标志物的应答者选择）。从上述内容可以得出结论，与仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在第一年左右有略微较差的OS，这是IO+IO联合免疫疗法和IO单药治疗的共同特征（图1b）。实际上，在LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的模拟KM曲线在前12个月与仑伐替尼臂完全重叠。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有45%的患者接受了后续治疗，而在仑伐替尼（85%）/索拉非尼（15%）组中，有65%的患者接受了后续治疗。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有13%的患者接受了免疫治疗，而在仑伐替尼/索拉非尼组中，有35%的患者接受了免疫治疗。 安全性结果 在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，有18%因治疗相关的不良事件导致停药，相比之下，度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗为8.2%（表1）；在332名患者中有12名（4%）发生了治疗相关的死亡，这略高于度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的2.3%（表1）。3/4级不良事件包括腹泻、瘙痒和肝功能障碍。此外，29%的患者因免疫相关不良事件（irAE）接受了高剂量类固醇治疗，这也略高于其他联合免疫疗法，包括肝炎12%，腹泻和结肠炎8%，皮疹3%，蛋白尿3%。对于伊匹木单抗，与其他器官癌症一样，应特别小心irAE导致的肝损伤。FACT-HEP总评分，作为生活质量的衡量标准，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中也趋于不下降。HRQOL在仑伐替尼/索拉非尼组中在29周后显示出临床意义的下降，但在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中则没有。 04 肝癌幻灯展示 肝癌如何诊断？如何分期？各分期肝癌如何治疗？ 随着运营内容的日渐丰富，Biotech前瞻公众号已然制备了肿瘤基础类、研究进展类、研究设计小课堂及行业研究类幻灯。 此外，ASCO和ESMO为代表的国际大会会后简版幻灯材料也会在会后一周左右时间发给会员。都为可编辑无水印资料。 不定期还有会员福利惊喜赠送或享限时优惠价格哦！ 联系方式如下，可添加企业微信后台沟通： 选择成为我们的会员，不仅是一次知识的积累，更是一场专业成长的加速之旅。在这里，您将与众多行业精英汇聚一堂，共享前沿资讯，交流实践经验，共同推动医药行业的发展与进步。 2025年，让我们携手共进，以知识为翼，以专业为刃，开启医药行业的全新篇章。立即注册成为会员，开启您的专属福利之旅，我们期待与您共同见证成长与突破！ ★

聚焦肿瘤防治突破   致敬生命奇迹与医者担当  『 创新药物长生存患者见证会  』  时光的回礼  上 海 市 胸 科 医 院  10月28日，上海市胸科医院成功举办了一场温暖而充满力量的“时光的回礼——创新药物长生存患者见证会”。本次活动旨在记录肿瘤防治领域的进步，分享长生存经验，并向每一位与疾病勇敢抗争的患者及默默奉献的医疗守护者致以崇高敬意。见证会特邀上海申康医院发展中心党委书记赵丹丹出席，胸科医院院长侯旭敏、党委书记吴锦华、副书记李超红、副院长孙加源，以及肿瘤科学术带头人陆舜教授、呼吸与危重症医学科学术带头人韩宝惠教授、临床研究中心主任储天晴等与15位创新药物长生存患者及其家属齐聚一堂，十余家主流媒体共同见证这一医学与人文交融的盛会，共同回顾生命奇迹，展望未来之路。 温情启程： 沉浸式体验构筑“生命回响”之旅  时光的回礼  见证会别出心裁地设计了一条充满温情的“生命回响”体验之路。与会者从入场伊始便沉浸于精心营造的氛围中：在签到处，一面象征着岁月流淌的“生命长河”背景板静候每一位参与者， 患者与医生们亲手点亮一艘艘承载着希望的小船， 寓意携手渡越病海。 · 另一边的“生命寄语之树”下，大家以彩色印章为叶，留下祝福与姓名，共同汇聚成一棵枝繁叶茂的希望之树。 步入会场长廊，展现了医院在临床研究领域的里程碑事件与成果，这条“科研之路”连接起过往的奋斗与今天的荣光；而经典病例回顾区和真挚的“患者心声”墙，则静静诉说着一个个真实的生命故事，与紧邻的“研究者展示区”交相辉映，完整勾勒出一幅医患同心、共克病魔的动人画卷。 时光的回礼 ·（左右滑动查看图片） 临床研究突破： 聚焦长生存与高质量生活新图景  时光的回礼  · 书记吴锦华致辞：本次见证会不仅是一次医患温情的相聚，更是对医院在肿瘤防治领域不懈探索成果的集中展示。随着精准诊断、多学科协作（MDT）与技术革新的不断突破，在经典治疗方案与创新药物的协同作用下，实现“更长生存”与“更好生活质量”的双重提升，已成为胸科医院致力追求的临床目标。 院长侯旭敏介绍：医院在临床研究领域的布局与20多篇顶刊及子刊的成就。随后强调，临床研究不是冷冰冰的数据，而是无数患者重获新生的希望，胸科医院始终致力于将前沿科研成果转化为患者的实际福祉，通过参与和主导多项重大临床研究，为患者带来了更多元的治疗选择和更长的生存希望。 生命对话： 医患并肩共叙抗癌长征路 本次见证会特邀了15位曾参与医院临床研究并实现长生存的患者及家属，这些患者的平均生存时间已达7.8年，最长生存时间者已有22年。他们，是医院创新研究成果最生动的见证。其中，两位患者代表走上讲台（生存时间分别已经有19年与8年），深情分享了他们与疾病抗争的心路历程。从初诊时的迷茫到重获希望的坚定，从治疗中的艰辛到回归生活的喜悦，一个个真实的故事，淋漓尽致地展现了生命的坚韧与不屈。 紧随其后，一场由两位顶级专家——肿瘤科陆舜教授与呼吸内科韩宝惠教授，与2位患者进行的特别对话将活动推向高潮。在对话中，PI们从专业视角回顾了治疗方案的抉择与突破，患者则讲述了信任与配合带来的改变。这场跨越了诊室与病房的坦诚交流，深刻诠释了“医患同心，其利断金”的深厚情谊与强大力量。媒体提问环节中，陆舜教授、韩宝惠教授与储天晴主任分别就医院临床研究管理、肿瘤创新药研发趋势等热点问题作出专业解答，以及对抗癌英雄的致敬。 点亮希望： “生命之光”仪式致敬每一份坚守  时光的回礼  为将这份希望与力量永久传递，与会主要领导赵丹丹书记、吴锦华书记、侯旭敏院长、李超红书记、孙加源副院长、陆舜教授、韩宝惠教授、储天晴主任共同启动了庄重的“生命之光”仪式。当象征希望与生命的光束被共同点亮，它不仅照亮了会场，更寓意着这束由勇气、智慧与爱心汇聚的光芒，将照亮更多患者的前行之路，寄托着医学工作者“不放弃每一个生命”的承诺，致敬每一个平凡而伟大的生命奇迹。 指引未来： 凝聚共识共绘肿瘤防治新篇章  时光的回礼  赵丹丹书记在总结讲话中，对胸科医院在肿瘤防治领域取得的成就以及本次充满人文关怀的见证会给予了高度评价。他指出，推动公立医院高质量发展，核心之一就是不断提升疑难重症的诊治能力，让科技创新成果真正惠及于民。医院应继续以临床需求为导向，加速创新药物可及性；同时关注患者心理与社会功能恢复，真正实现“以疾病为中心”向“以健康为中心”的转变。他期望胸科医院能继续发挥引领作用，为上海乃至全国的肿瘤防治事业贡献更多“胸科智慧”和“胸科方案”。 医患同心 共筑生命长城  时光的回礼  本次见证会在全体与会者佩戴象征“长生存”的徽章及分享象征“重生”的蛋糕中接近尾声，在温暖与希望中圆满落幕，这是医学进步的里程碑，更是医患信任的见证，也是面向未来新征程的起点。每一位长生存患者都是推动医学进步的亲历者与贡献者。胸科医院将继续作为坚实的桥梁，连接科研与临床，助力更多创新成果落地生根，为更多家庭带去生命的回礼。  时光的回礼 未完待续...  关于临床研究中心  上海市胸科医院（暨上海交通大学医学院附属胸科医院），创建于1957年，为我国最早建立的集医疗、教学、科研为一体的，以诊治心、肺、食管、气管、纵隔疾病为主的三级甲等专科医院。 医院2020年设置临床研究中心，下设GCP办公室、伦理办公室、成果转化办公室、临床研究中心药房/库房、临床研究病房、人类遗传资源办公室、精准医学研究中心、生物样本库等，对医院的临床研究项目进行统一管理。2024年成功获批上海市“第一批优化创新药临床试验审评审批试点药物临床试验机构”，获批专业为“肿瘤科，内科-呼吸内科”，在上海率先开展肺部肿瘤细胞治疗类临床研究9项。 近年来，高水平临床研究论文发表在NEJM和JAMA主刊5篇，Lancet Res Med、Lancet Oncology、JAMA Oncology等顶刊子刊20余篇；牵头多中心临床试验推动国内1.1类药获批上市或增加适应症共32项，如安罗替尼、阿美替尼、赛沃替尼、谷美替尼、贝福替尼、格索雷塞等。