Almonertinib Mesilate

近日，老牌小分子创新药企贝达药业消息不断，先是“当家花旦”埃克替尼被印度药企仿制申报上市，后又迎来恩沙替尼成功闯美的高光时刻。 然而，这个在两年前“出海热”时足以引起行业轰动的消息，如今却反馈寥寥。二级市场也没给出什么正向反馈，成交量都没放出来不说，集合竞价的时候一度出现了利好出尽的砸盘走势。 作为中国成立较早且有重大突破的创新药企之一，贝达药业的一举一动深受生物医药行业关注，能否延续初期的辉煌也成为市场对贝达药业的疑问...... 01 国内获批4年后，成功闯美 创新药“老前辈”终圆出海梦 前几日（12月19日），贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药——盐酸恩沙替尼胶囊（商品名：贝美纳®），正式获得美国FDA批准上市，用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌患者，成为首个由中国企业主导在全球上市的小分子肺癌靶向创新药。 来源：FDA官网 作为首款出海的国产ALK抑制剂，盐酸恩沙替尼首次于2020年11月在中国获批上市，已于2020年和2022年分别获得国家药品监督管理局批准上市用于二线和一线适应症，并于2023年纳入国家基本医疗保险药品目录，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药，填补了同类药物国产空白。 从商业化潜力的视角来看，ALK抑制剂的预期相对有限。并且，恩沙替尼在美国市场显然也没有先发优势可言。这或许也是贝达药业在宣布恩沙替尼于美获批上市之后，股价表现较为平淡的原因。 在此次恩沙替尼于美国获批上市之前，国际主流的五款ALK抑制剂都已经在美获批。克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼在美获批的时间是2011年、2014年、2015年、2017年、2018年。 来源：FDA、NMPA、中康开思系统，新康界整理 不仅如此，恩沙替尼在国内获批的时间点也不具备先发优势。在恩沙替尼获批前，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼都已分别在2013年、2018年、2018年在国内获批上市。 阿来替尼是国内销售成绩较为显著的ALK抑制剂。据中康开思系统数据显示，它在全国等级医院销售的最高峰值接近24亿元，最高同比增长1936.6%；2024年前三季度销售达16.86亿元。 阿来替尼-全国等级医院市场销售情况 来源：中康开思系统 三代ALK抑制剂之中，辉瑞的克唑替尼是首个被美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌的ALK抑制剂，属于一代产品。 虽然近两年，克唑替尼在等级医院的销售规模逐渐萎缩，2023年更是同比下滑33.7%，仅达6.68亿元；但其曾经连续4年销售破10亿元，最高峰值接近13亿元，目前在市场上仍占有一席之地。 回到恩沙替尼，恩沙替尼在2022年3月获批一线适应症后，全国等级医院的销售额同比大涨1658%。从财报上看，2022年、2023年贝达药业的全年营收为23.77亿元、24.56亿元，同比增长5.82%、3.35%。 可以预见，此次恩沙替尼在美获批后，将助于进一步扩充贝达药业的销售业绩，但具体能撬动美国多大的市场空间，仍有待观察。 截至目前，贝达药业已有五款药品上市销售——盐酸埃克替尼片（凯美纳）、盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳）、贝伐珠单抗注射液（贝安汀）、甲磺酸贝福替尼胶囊（赛美纳）、伏罗尼布片（伏美纳）；前述产品全部是肿瘤领域用药，且除了贝伐珠单抗注射液（贝安汀）皆为医保产品。 来源：贝达药业官网 如今，贝达药业还在扩展恩沙替尼在国内的适应症，其用于ALK阳性的NSCLC术后辅助治疗（即术后辅助治疗适应症）正处于III期临床试验。此外，贝达药业还布局了眼科、宫颈癌以及晚期实体瘤等多个在研项目。财报数据显示，今年前三季度，贝达药业的研发费用为3.84亿元，上年同期为4.68亿元。 02 百亿抗癌药红利期已至 贝达药业“骑虎难下”？ 一直以来，贝达药业主要产品的竞争对手并不少。具体来看，恩沙替尼的主要竞品包括罗氏的阿来替尼、辉瑞的克唑替尼等。而埃克替尼的主要竞品包括阿斯利康的奥希替尼、豪森药业阿美替尼、艾力斯的伏美替尼。 目前，埃克替尼化合物专利已于2023年3月到期，除化合物专利外，埃克替尼仍受晶型等多项相关专利权保护，保护期将于2029至2034年期间届满。 就在恩沙替尼成功闯美的前几日，印度瑞迪制药有限公司(DR.REDDYS LABORATORIES LIMITED)控股子公司昆山龙灯瑞迪制药在中国申报了标志性创新药物——盐酸埃克替尼片。 来源：国家药品监督管理局药品审评中心 埃克替尼是贝达药业核心产品之一，商品名称凯美纳，被誉为“国产易瑞沙”，是国家食品药品监督管理局批准上市的第一个由中国自主研发成功的小分子靶向抗肿瘤药。 从财报上看，埃克替尼依然是贝达药业的支柱型产品，而恩沙替尼的销售额相对有限。 自2011年上市以来，埃克替尼帮助贝达药业实现了持续的营收增长，在贝达药业的营收中占比高得惊人。2016年至2018年，贝达药业的埃克替尼营业收入分别为10.35亿元、10.26亿元、12.08亿元，分别占总营收的99.98%、99.96%、98.72%。 2020年埃克替尼的销售额更是高达18.7亿元，同比增长20.36%。尽管此后贝达药业不再单独公布埃克替尼销售额，但据中康开思系统数据显示，埃克替尼在2023年等级医院销售额仍超14亿元。 具体来看，盐酸埃克替尼片自上市以来，仅全国等级医院这一渠道，销售额就超百亿元。其中，2023年销售额达14.48亿元，同比上涨7.6%，较2021年18.83亿元还有差距；2024年前三季度销售额达9.54亿元，以同比增速预计，今年全年的销售额恐难再超14亿元。 盐酸埃克替尼片 全国等级医院市场销售情况 来源：中康开思系统 如今随着埃克替尼专利到期，加上第三代EGFR靶向药的研发上市，贝达药业的市场竞争加剧，净利润也随之持续下滑。财报显示，该公司在2020年实现6亿元的归母净利润之后，在2021年-2023年间，归母净利润分别为3.83亿元、1.45亿元、3.48亿元。 在2019年9月下旬的扩面带量采购中，埃克替尼竞品恩非替尼中选。数据显示，齐鲁药业、正大天晴、阿斯利康分别以24.67元/片、54.47元/片、45.27元/片中标。而埃克替尼的价格压力也在不断加大，从146.6元/片到现在的64.04片/元，降幅超过50%。 分析人士提出，近年来，贝达药业的核心药品承受进医保后的降价压力已出现增收不增利的现象。当下，贝达药业陷入骑虎难下的境地，如果进一步下调埃克替尼的价格，利润将缩水，会没有足够的经费支撑新药研发，使经营进入恶性循环；如果保持现有价格，则市场竞争力和销量可能会受到冲击。 贝达药业的营利状态实则符合国内药企近些年的生存境况。也就是说，在同行竞争加剧、医保谈判约束产品定价的产业环境中，如果企业缺乏显著的市场竞争优势，即使有新上市或是扩产适应症的药品，其盈利能力增速也很难和五年前相比。 —END—

关注并星标CPHI制药在线 表皮生长因子受体（EGFR）是抗肿瘤领域的经典靶点，针对该靶点，目前已有多款药物上市，典型的如EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂），已上市三代药物，第四代呼之欲出。随着耐药现象出现，针对EGFR靶点药物的研发也在不断迭代。如今，该靶点研发进展如何？ EGFR-TKI迭代之战 EGFR是一种跨膜蛋白，具有胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区三个结构元件。正常生理状态下，EGFR的激活表现为配体依赖型，EGFR与配体结合后，完成二聚化，调动酪氨酸激酶结构域中的关键调节元件，激活下游信号通路，促进细胞的生存、生长和增殖。 当EGFR发生突变时，如过表达，细胞表面会出现过量受体，使细胞不受控制地生长和分裂，诱导正常细胞逐渐转化为癌细胞。另外，EGFR突变会导致受体的行为方式发生变化，导致受体持续将表皮生长因子蛋白吸引到细胞表面，这同样可促进异常的细胞生长。 目前抗EGFR药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗EGFR的单克隆抗体（mAb）。小分子TKI 通过与ATP竞争结合EGFR中的酪氨酸激酶结构域，从而抑制EGFR自身磷酸化和下游信号传导。 从2002年，吉非替尼作为第一款EGFR-TKI在日本获批上市起，截至目前，市面上已有一代、二代及三代EGFR-TKI上市。一代代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，这些药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的。二代代表药物主要有阿法替尼和达克替尼，特点是与 EGFR 靶点的结合是不可逆的，永久性地锁住靶点。第一、二代EGFR-TKI虽然疗效显著，但多数患者都会在1-2年内出现耐药，为了克服耐药性，三代横空出世，其代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。 但第三代靶向药也不可避免的会产生耐药，其耐药原因主要为EGFR C797S耐药突变。为了克服耐药性，一部分药企正在研发第四代，其中以BDTX-1535的数据最为亮眼。BDTX-1535由Black Diamond Therapeutics研发，在II期临床试验中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解。 抗EGFR抗体药物 与EGFR-TKI作用机制不同，抗EGFR单克隆抗体通过与EGFR的细胞外结构域结合来阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化，从而与配体竞争性结合。目前已上市的抗EGFR单克隆抗体药物包括西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗等，不过它们在NSCLC领域并未取得理想效果，研究人员开始将注意力集中到抗EGFR双抗的研发。 强生的Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）是一款靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，已在美国、欧洲和全球其他市场获批作为单一疗法，用于治疗具有EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性NSCLC患者。2024年8月20日，强生再次宣布Rybrevant联合第三代EGFR-TKI Lazcluze（lazertinib，兰泽替尼）获FDA批准，用于一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，该方案是第一个与奥希替尼相比，显示出更优的无进展生存期（PFS）的无化疗方案。 EGFR ADC 靶向EGFR的ADC产品的开发历时已久。2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中便包括了两款EGFR ADC：ABBV-321（Serclutamab talirine）和ABBV-414（Depatuxizumab mafodotin，ABT-414），这两款药物后来被艾伯维收入囊中，但是研发进展并不顺利，后续相继折戟。 目前，布局EGFR ADC赛道的多为国内公司。进度靠前的有乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），这是一款靶向EGFR的ADC药物，目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。 百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌，尽管当前仅报出部分I期和小II期探索数据，但其大III期的布局迅猛之势让市场充满期待。 百力司康开发的靶向EGFR的ADC产品BB-1705，目前处于临床II期阶段。 EGFR Protac 对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许是一个好的解决方案。它可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。 目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。 随着对EGFR及其下游信号通路的不断探索，开启了肿瘤治疗新时代。近些年来，在抗体、ADC、Protac技术发展带动下，该经典靶点越来越受到关注。EGFR赛道，已翻开新的一页。 参考来源： 1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633?14652. 2.https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/press-releases. 3.Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00649. J. Med. Chem.2021, 64, 11, 7839-7852. END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~