今年 4 月,美国食品药品监督管理局(FDA)官网发布了一个引起医药行业热烈讨论消息:计划逐步取消在单克隆抗体药物和其他药物研发中对动物实验的强制性要求。4 月 29 日,美国国立卫生研究院(NIH)宣布了一项具有里程碑意义的新倡议,旨在减少其资助研究中动物的使用,优先发展基于人类的研究技术,这标志着生物医学研究领域又将迎来一场重大变革。而器官芯片作为动物实验的替代方法之一备受关注。TONACEA01类器官/器官芯片类器官/器官芯片是将类器官培养与微流控技术相结合的微型装置。它利用微加工技术在芯片上构建出微小的通道、腔室和细胞培养区域,为细胞的生长、代谢、分化提供了一个接近人体生理条件的微环境。在这个微环境中,细胞能够维持模拟器官的三维结构和功能,并实现细胞/器官间的相互作用、物质交换和信号传导。相较于动物模型,类器官/器官芯片的独有优势如下:• 高度仿生动物模型的最大问题在于物种间生理环境差异,特别是免疫系统差异,导致动物实验的结果不能准确反映和预测在人体生理状况。理想的模型应该是以人体本身为蓝本。器官芯片能够在芯片上构建包含血管、神经等组织的复杂微环境,微流控芯片可以精确控制培养液的流速、营养物质和信号分子的浓度,为细胞提供动态的培养环境。这种设计高度仿生,能够更真实地反映人体器官的生理和病理状态。同时,芯片上的传感器能够实时监测微器官的生理指标,如代谢活动、电信号,为研究活动提供丰富的数据。• 高通量和自动化动物模型的另一个缺陷是动物培养需要较长时间,使得大规模研究成本高昂。类器官/器官芯片则避免了这些缺陷。基于类器官/器官芯片技术的细胞培养只需几周时间,且微流控芯片允许在芯片上同时培养多个/多种类器官,实现大规模研究。通过自动化控制系统,研究人员可以精确控制培养条件和实验参数,提高实验的重复性和可靠性,这为药物研发的高通量筛选提供了可能。器官芯片及其元件TONACEA02当类器官/器官芯片遇上 iPSC在构建类器官/器官芯片时,微流控芯片部分容易标准化、规模化,但细胞部分较难。芯片细胞来源于成体细胞或干细胞(成体干细胞、胚胎干细胞、iPSC),成体细胞获取困难且数量有限、批次间差异大、增殖能力有限;胚胎干细胞存在伦理问题;相比之下,iPSC 是理想的种子细胞。①iPSC 取材方便:取人体少量血液、尿液或其它组织/细胞,经重编程,即可获得。整个取材过程对供者产生的损害微小,甚至无损害。②iPSC 具有无限增殖能力:在体外环境,iPSC 能连续传代,并保持特性稳定。这些特点可以保证在构建器官芯片时,有充足的细胞来源,能实现大规模、批量器官芯片培养,且批次间一致性、稳定性高。③iPSC 具有多向分化潜能:理论上,iPSC 可以分化为人体 200 多种组织细胞类型,在培养条件明确的前提下,可以从 iPSC 获得脑、肝脏、心脏、胰岛等类器官/细胞。因此,当用于药筛或毒性测试时,体外分化的 iPSC 来源的类器官/细胞是最佳替代选择之一。④易于基因编辑:相比成体细胞,iPSC 的基因编辑更容易。基因编辑后,iPSC 经过定向分化成为特定类器官/细胞,基因编辑产生的表型就体现在类器官/细胞上。通过这种方式,研究人员可以深入探究基因功能、疾病发生机制,发现药物靶点等。 ⑤个体化医疗:重编程及 iPSC 定向分化为实现个体化医疗提供了前所未有的可能。医生可根据每位患者独特的遗传背景和病情,使用患者自身细胞制备 iPSC,并进一步分化为所需的细胞类型,构建专属于个人的疾病模型器官芯片,用于研究该患者疾病的发展机制,筛选适合该患者的个性化药物。三启生物iPSC定向分化技术平台TONACEA03iPSC 来源器官芯片的应用在药物研究中,Luca Docci 等研究者选用 15 种药物在 PhysioMimix 肝脏芯片中对细胞色素 P450(CYP)、UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和醛氧化酶(AO)的活性进行了表征,并对其中 12 种药物进行了体外-体内外推(IVIVE)评估,进一步建立了肝脏芯片用于估算奎宁和双氯芬酸通过特定生物转化途径代谢的比例。实验通过数学建模优化参数,实现了在介质流动和浓度不均匀的环境中对介质采样和蒸发的准确预测,并优化了从体外代谢外推到体内代谢的模拟过程。这种体外-体内转化的预测结果与临床实践中观察到的数据高度一致,证明了器官芯片在药物开发的定量代谢研究中具有重要意义。2022 年,Hesperos 的研究团队在《Advanced Therapeutics》上发表文章,介绍了一种新型器官芯片,该芯片由 iPSC 衍生的运动神经元和人施旺细胞组成,利用微电极阵列和经患者血清处理的电极引导轴突生长,模拟慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)和多灶性运动神经病(MMN),以此构建了这两种罕见的外周脱髓鞘神经病变模型。赛诺菲与 Hesperos 研发的单克隆抗体药物(TNT005)就是在该疾病模型上进行测试的,测试结果表明单抗药物有效改善疾病病理状态。随后,器官芯片的测试数据为 TNT005 的临床前研究提供了依据,FDA 批准了该药的临床试验。这是全球首个完全基于神经器官芯片研究数据进入临床试验的案例。当 iPSC 与器官芯片技术相结合,二者的优势被进一步放大,同时互相弥补了部分劣势,未来将会在基础研究、临床医学应用、药物研发领域中展现出更大的价值。但是,构建以 iPSC 为材料的器官芯片,仍面临一些技术挑战。例如,在细胞方面:①iPSC 定向分化过程复杂、耗时长,分化效率有待提高;②iPSC 衍生细胞与人体细胞并不完全一致,其结构和功能需要进一步完善等。在芯片方面:①芯片材料的性能和生物相容性存在一些缺陷,长时间培养细胞时,可能对细胞产生影响或芯片结构稳定性降低;②传感器的检测精度和灵敏度不足,在处理微量样本时,容易出现误差等。当多个器官芯片集成时:①不同类型细胞需要添加不同物质,目前的芯片设计无法为多种细胞提供适合的动态营养条件;②不同器官芯片流速要求不同,当连接多个器官芯片时,流速不匹配,连接过程还可能引入气泡,破坏系统的稳定性等。器官芯片是细胞生物学、工程学和生物材料技术的综合运用,因此拥有细胞生物技术优势的企业与拥有器官芯片和微流控技术优势的企业开展合作,有望开发出更多不同器官和疾病模型的器官芯片,并加速推出多器官芯片产品。近日,深圳市三启生物技术有限公司(三启)与深圳逸芯生命科学有限公司(逸芯)达成合作意向,共同开发多器官芯片产品。三启是中国首家专注于商业级别诱导多能干细胞(iPSC)技术的公司,建立了高度多样性的 iPSC 库,包含了多种携带疾病相关基因的患者来源的商业级 iPSC 细胞系,以及经过各种基因修饰的 iPSC。目前,三启拥有阿尔兹海默病、早发性帕金森病、遗传性长 QT 综合症、家族性高胆固醇血症、肝豆状核变性(Wilson’s disease)等疾病细胞模型,相关专利已获得中国、美国及欧盟授权。逸芯是一家聚焦体外工程化器官芯片微生理系统的高科技公司,公司核心技术源自美国耶鲁大学、中山大学,作为中国领先的器官芯片高科技公司,依托自主研发的全流程、标准化器官芯片平台,引领着精准医学与药物研发的新方向,致力研发用于疾病机制探索和创新药物开发的器官芯片产品,已研发出数十款国际领先的创新产品,如类器官培养基、基质材料、多功能器官芯片生理及病理模型和高通量微球制备系统等,为疾病模型构建与新药开发提供了革命性工具。三启与逸芯的合作,旨在利用双方技术优势开发基于 iPSC 的器官芯片,寻求技术突破,解决器官芯片痛点问题,为科研工作者和企业提供稳定性更高、性能更好的器官芯片工具。参考文献:(上下滑动查看更多)[1] Fu J, Qiu H, Tan CS. Microfluidic Liver-on-a-Chip for Preclinical Drug Discovery. Pharmaceutics. 2023 Apr 21;15(4):1300. doi: 10.3390/pharmaceutics15041300. PMID: 37111785; PMCID: PMC10141038.[2] Docci L, Milani N, Ramp T, Romeo AA, Godoy P, Franyuti DO, Krähenbühl S, Gertz M, Galetin A, Parrott N, Fowler S. Exploration and application of a liver-on-a-chip device in combination with modelling and simulation for quantitative drug metabolism studies. Lab Chip. 2022 Mar 15;22(6):1187-1205. doi: 10.1039/d1lc01161 h. PMID: 35107462.[3] Rumsey JW, Lorance C, Jackson M, Sasserath T, McAleer CW, Long CJ, Goswami A, Russo MA, Raja SM, Gable KL, Emmett D, Hobson-Webb LD, Chopra M, Howard JF Jr, Guptill JT, Storek MJ, Alonso-Alonso M, Atassi N, Panicker S, Parry G, Hammond T, Hickman JJ. Classical Complement Pathway Inhibition in a "Human-On-A-Chip" Model of Autoimmune Demyelinating Neuropathies. Adv Ther (Weinh). 2022 Jun;5(6):2200030. doi: 10.1002/adtp.202200030. Epub 2022 Apr 5. 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PMID: 40220744.转载声明:本文转载自“医麦客”微信公众号。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台,二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立,早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权● 分享庞大新药生态圈资源库;● 同写意活动优享折扣;● 会员专属坐席及专家交流机会;● 同写意活动优先赞助权;● 机构品牌活动策划与全方位推广;● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 (上下滑动查看更多)三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物 | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 | 汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物|森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 | 晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 利穗科技 | 东南科仪 | 倍谙基 | 辉诺医药 | 圣诺制药 | 埃格林医药 | 科镁信 | 爱思益普 | 复星医药 | 齐鲁制药 | 捷思英达丨荣昌生物丨泽璟制药丨奕安济世丨礼新医药丨维立志博丨派格生物丨赛生药业丨呈源生物丨启德医药丨双运生物丨宝船生物丨曙方医药丨澳斯康生物丨普莱医药丨维健医药丨海昶生物丨征祥医药丨智核生物丨望石智慧丨博生吉医药丨南京诺丹丨四星玻璃丨艾米能斯丨霁因生物丨普瑞康生物丨映恩生物丨康哲生物丨霍德生物丨海慈药业丨沃生生物丨睿健医药丨矩阵元丨斯微生物丨则正医药丨预立创投丨东立创新丨博安生物丨伟德杰生物丨星奕昂生物丨耀乘健康科技丨琅钰集团丨康德弘翼 | 原力生命科学丨上海科洲丨特瑞思丨药源丨健艾仕生物丨冠科美博丨微境生物丨天境生物丨合源生物丨泛生子丨创胜集团丨加科思药业丨丹诺医药丨凌科药业丨偶领生物丨凯斯艾生物丨成都圣诺丨松禾资本丨清普生物丨和其瑞丨开拓药业丨科兴制药丨玉森新药丨水木未来丨分享投资丨植德律所丨奥来恩丨乐明药业丨东曜药业丨君圣泰丨海创药业丨天汇资本丨再鼎医药丨济煜医药丨百英生物丨基石药业丨君实生物丨Sirnaomics,Inc.丨亦诺微丨博腾股份丨思路迪诊断丨艾博生物丨普瑞金生物丨未知君生物丨尚健生物丨阿诺医药丨有临医药丨赛业生物丨睿智医药丨博济医药丨晶泰科技丨药明康德丨创志科技丨奥星集团丨苏雅医药丨科贝源丨合全药业丨以岭药业丨科睿唯安丨DRG丨博瑞医药丨丽珠医药丨信立泰药业丨步长制药丨华素制药丨众生药业丨上海医药丨高博医疗集团丨药渡丨君联资本丨集萃药康丨诺思格丨精鼎医药丨百利药业丨Pfizer CentreOne丨默克中国创新中心丨奥来恩丨瑞博生物丨新通药物丨广东中润丨医普科诺丨诺唯赞丨康利华丨国信医药丨昆翎丨博纳西亚丨缔脉丨一品红丨和泽医药丨博志研新丨凯莱英医药丨汉佛莱丨英派药业丨京卫制药丨海思科药业丨宏韧医药丨开心生活科技丨哈三联丨Premier Research丨宣泰医药丨先声药业丨海金格丨普瑞盛医药丨Informa丨科特勒丨谋思医药丨HLT丨莱佛士丨辉瑞丨科林利康丨冠科生物丨科文斯丨卫信康丨龙沙(Lonza)丨美迪西丨阳光诺和丨润东医药丨勃林格殷格翰(中国)丨艾苏莱生物丨领晟医疗丨驯鹿医疗丨燃石医学丨中肽生化丨鸿运华宁丨泰格医药丨易迪希丨希麦迪丨百奥赛图丨迪纳利丨青云瑞晶丨鼎丰生科资本丨中源协和丨维亚生物丨青松医药丨中科谱研丨长风药业丨艾欣达伟丨鼎康生物丨中晟全肽丨海步医药丨勤浩医药丨奥萨医药丨太美医疗科技丨生特瑞丨东富龙丨Cytiva丨优辰实验室丨苏桥生物丨君达合创丨澎立生物丨南京澳健丨南京科默丨东阳光丨亚盛医药丨杰克森实验室丨上海科州丨三优生物丨三迭纪丨泰诺麦博丨Cell Signaling Technology丨PPC佳生丨澳斯康丨先为达丨智享生物丨锐得麦丨宜明昂科丨明济生物丨英百瑞丨六合宁远丨天津天诚丨百拓生物丨星药科技丨亓上生物丨真实生物丨引光医药丨方达医药丨高博医疗集团丨赞荣医药丨国投创新丨药明生物丨康哲药业丨高特佳投资丨普瑞基准丨臻格生物丨微谱医药丨和玉资本 | 倚锋资本