Sun Yat-Sen University

临床数据表明，即便手术成功切除肿瘤，仍有部分患者会面临癌症复发，这通常与体内残留的微量癌细胞有关。而癌症疫苗正通过激活免疫系统对残留癌细胞的精准识别能力，为术后防复发提供了全新解决方案。 术后联合使用癌症疫苗与放化疗等手段，可通过「杀伤残余癌细胞 + 建立免疫记忆」的双重机制，显著降低复发转移风险。但遗憾的是，很多患者并不清楚如何通过联合治疗实现「1+1＞2」的抗癌效果。下面全球肿瘤医生网小编就为大家全面盘点临床验证的联合治疗方案，让每一份抗癌努力都能收获更强大的力量。 全面盘点可与癌症疫苗携手抗癌的六大疗法，突破单药极限，实现1+1＞2的抗癌突破 （一）癌症疫苗联合CAR-T：卵巢癌、睾丸癌等 BNT211是一种靶向Claudin-6(CLDN6)的新一代CART细胞疗法，其联合治疗方案包含编码CLDN6的纳米颗粒mRNA疫苗CARVac。该疫苗可在抗原呈递细胞表面表达CLDN6，特异性刺激体内CAR-T细胞扩增。通过增强CAR-T细胞持久性与肿瘤杀伤力，实现「1+1＞2」的协同抗癌效应。 BNT211的首次人体试验，共入组了44例复发/难治性晚期CLDN6阳性实体瘤（包括卵巢癌、睾丸癌等）患者，平均接受过4种治疗方案。将其分为两组：即联合治疗组（接受低剂量CLDN6 CAR-T细胞+CARVac疫苗联合治疗）、CAR-T单药治疗组。 结果显示：在38例可评估的患者中， 总缓解率（ORR）为44.7%，疾病控制率（DCR）为73.7% 。其中 1例患者获得完全缓解（CR） 。 （二）癌症疫苗联合NK细胞疗法：卵巢癌 《Cureus》曾报道了一个应用“WT1-DC疫苗+NK细胞疗法联合治疗，让卵巢癌显著缩小”的案例。 该患者是一位IV期双侧卵巢癌、伴腹水及全身多处转移者。此前接受过化疗（紫杉醇+卡铂AUC5），但效果不佳，遂入组接受WT1-DC疫苗+NK细胞+纳武单抗联合治疗。 结果显示：治疗后， 癌胚抗原（CEA）及CA125显著下降 。腹部CT显示，在NK细胞治疗第56天后， 腹水明显减少，提示腹膜播散情况改善 。PET-CT显示， 原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶缩小 （详见下图）。 ▼该患者治疗前和治疗142天，PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （三）癌症疫苗联合化疗：胰腺癌 《癌症免疫治疗杂志》发表了一项“应用WT1肽脉冲成熟树突状细胞（DC）与多药化疗方案，联合治疗不可切除的胰腺导管腺癌（UR-PDAC）”的临床研究。 该研究共纳入10例不可切除的胰腺导管腺癌（UR-PDAC）患者，入组接受多药化疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）+WT1-DC疫苗治疗。 结果显示：有患者 病灶均呈现退缩，降幅达0.0%~57.4% 。其中 7例（70%）达到部分缓解（PR），其余3例维持长期病情稳定（SD） 。9例可评估患者 中位无进展生存期（PFS）达2.23年，中位总生存期（OS）长达3.52年，远超传统化疗的1年生存期预期 。 以一位转移性胰腺导管腺癌（M-PDAC）患者（WT1-DC-05）为例，治疗前后的CE-CT与18F-FDGPET/CT对比明显（详见下图）。 ▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （四）癌症疫苗联合放疗——肠癌 《Cureus》期刊报道了一则应用DC疫苗联合放疗治疗肠癌的震撼案例：该患者是一位40岁男性，确诊晚期小肠癌，伴主动脉旁淋巴结转移及腹膜播散，对传统化疗完全耐药，并出现胆管与十二指肠梗阻，只能依靠胆管支架及中心静脉营养维持生命。因腹部癌痛剧烈，患者先接受 8Gy 单次姑息性调强放疗（IMRT），但疼痛控制无效，体能状态（PS）评分仅 4 分，终日依赖轮椅活动。 绝境中，患者入组WT1-DC联合放疗的创新治疗方案：在姑息性调强放疗（IMRT）放疗3周后，启动“α-Galcer-DC疫苗+纳武单抗+两次活化淋巴细胞”联合治疗，总疗程约 3 个月。 结果显示：治疗前后3个月腹部CT显示， 小肠癌病灶显著减少 （详见下图）。此外，血液检查显示， CA19-9肿瘤标志物水平显著下降，胆红素降低，肝功能明显改善 。 腹痛完全缓解，恢复流质饮食，体能评分从4分跃升至2分 ， 可独立步行至医院，并自主完成如厕、洗澡等日常活动 。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （五）癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂（ICI）：胃癌 Neo-MoDC疫苗（载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗）是我国自主研发的一款新型个性化癌症疫苗，能充分地调动机体的免疫系统，并促进T细胞富集，通过调动T细胞，对全身癌细胞进行猛烈攻击。 《PrecisionOncology》报道过一个“Neo-MoDC疫苗+免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗”的代表性案例。这是一位IV期转移性胃癌（BormannIII型）患者，在经历FOLFOX化疗及D2根治性远端胃切除术后，病情仍持续进展，出现腹膜及淋巴结转移。由于无法耐受进一步化疗，患者入组接受Neo-MoDC疫苗+ICI联合治疗。 结果显示：治疗2周后，患者恶性腹水完全消失； 血清CA-125指标从治疗前的596U/ml骤降至64U/ml，标志着肿瘤活性得到迅速抑制 ，病情快速趋于稳定。初次接种疫苗后第231天，PET检查显示 右侧卵巢转移灶近乎完全消退 ；联合治疗第389天，CT复查证实 卵巢种植转移灶彻底消失 （详见下图）， 达到影像学完全缓解（CR） 。 截至数据统计时，患者 病灶完全消退状态已持续25个月，远超晚期胃癌患者12-16个月的中位生存期 ，打破了传统治疗的生存极限。 ▲图源“npj”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 癌症疫苗联合PD-1抑制剂：肺癌 《细胞研究》曾报道一则突破性临床案例：一位69岁男性患者在年度体检中发现肺结节，经CT及PET-CT检查显示双肺与纵隔淋巴结存在多发高代谢病灶，病理活检确诊为晚期非小细胞肺癌（NSCLC），已失去手术机会。患者入组接受“KRASG12VmRNA疫苗+帕博利珠单抗”联合治疗方案。 结果显示：治疗3个周期后， 右肺病灶基本消失，左肺病灶及纵隔淋巴结显著退缩 （详见下图）。按RECIST1.1标准， 该患者达到部分缓解（PR） 。 ▲图源“Cell Research”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （六）癌症疫苗联合新抗原T细胞疗法：肝癌 《癌症免疫学研究》发表的II期临床研究（NCT03067493）首次探索了“个性化新抗原DC疫苗联合新抗原激活T细胞”疗法在肝癌术后防复发中的价值。研究纳入10例接受根治性手术或射频消融（RFA）的肝细胞癌（HCC）患者，术后接受DC疫苗+个体化新抗原免疫细胞联合治疗。 结果显示：50%（5例）患者在 治愈性治疗后2年未出现肿瘤复发 （详见下图A）， 中位无复发生存期（DFS）达18.3个月（95%CI：4.9-NA） ，较传统术后治疗显著延长。此外，免疫应答与生存强关联： 有免疫应答患者的DFS显著长于无应答者（P=0.012） ， 其中71.4%免疫应答者在2年内保持无复发 ，而无免疫应答患者均复发。 ▲图源“Cancer Immunol Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 癌症疫苗经历几十载的发展，逐渐从基础研究阶段，转向了临床研究阶段，一次次突破技术壁垒，扩大应用范围，企图唤醒免疫系统，重新识别并杀伤癌细胞；同时产生免疫记忆反应，使免疫细胞发挥持久的保护作用。尤其考虑到最近的进展，癌症疫苗正迅速成为实体瘤治疗的潜力股！ 但需要提醒大家的是，癌症作为一种高度复杂且突变频繁的疾病，仅依靠单一治疗手段，很难达到理想的治疗效果。目前，较为理想的治疗策略是在权威医院进行手术、放化疗等传统治疗的基础上，综合考虑患者的病情严重程度、个体体质差异、突变靶点特征以及经济状况等多方面因素，合理辅助靶向药物、免疫细胞治疗（如CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法、DC疫苗等）、质子治疗、电场疗法等新型治疗手段。通过这种多管齐下的治疗方式，能够巩固传统治疗的效果，降低肿瘤复发风险，提高患者的生存质量，并有效延长生存期。 参考资料 [1]Nagai H,et al.Late-Stage Ovarian Cancer With Systemic Multiple Metastases Shows Marked Shrinkage Using a Combination of Wilms' Tumor Antigen 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine, Natural Killer (NK) Cell Therapy, and Nivolumab. Cureus. 2024 Mar 22;16(3):e56685. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC10960621/ [2]Koido S, Taguchi J, Shimabuku M, et al. Dendritic cells pulsed with multifunctional Wilms’ tumor 1 (WT1) peptides combined with multiagent chemotherapy modulate the tumor microenvironment and enable conversion surgery in pancreatic cancer[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(10): e009765. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/12/10/e009765 [3]Nagai H,et al.Combination of Radiation Therapy, Wim's Tumor 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine Therapy, and α-Galactosylceramide-Pulsed Dendritic Cell Vaccine Therapy for End-Stage Small Bowel Cancer. Cureus. 2024 Jul 20;16(7):e64972. doi: 10.7759/cureus.64972. Erratum in: Cureus. 2025 May 5;17(5):c220. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC11259906/ [4]Guo Z,et al.Durable complete response to neoantigen-loaded dendritic-cell vaccine following anti-PD-1 therapy in metastatic gastric cancer. NPJ Precis Oncol.2022 Jun 3;6(1):34. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41698-022-00279-3 [5]Wang X,et al.Combination therapy of KRAS G12V mRNA vaccine and pembrolizumab: clinical benefit in patients with advanced solid tumors[J]. Cell Research, 2024, 34(9): 661-664. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41422-024-00990-9 [6]Peng S,et al.Combination neoantigen-based dendritic cell vaccination and adoptive T-cell transfer induces antitumor responses against recurrence of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer immunology research, 2022, 10(6): 728-744. https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerimmunolres/article/10/6/728/699035/Combination-Neoantigen-Based-Dendritic-Cell 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成药物（AADs）在改善肝细胞癌（HCC）患者预后方面取得了显著成效，然而这种联合方案发挥协同作用的机制尚不明确。既往有研究显示，高内皮微静脉（HEVs）作为次级淋巴器官的一部分，除了存在于淋巴器官中，偶尔也会出现在肿瘤中，且HEVs与淋巴细胞等免疫细胞关系密切，其含有的表面细胞黏附分子以及趋化因子，能募集和激活免疫细胞，改变肿瘤免疫微环境。那么，AADs与ICIs联合治疗在HCC中发挥疗效的关键是否与HEVs有关呢？为了回答这一问题，近期，中山大学肿瘤防治中心黄金华/韩雪/江艺泉/黄职妹团队就在《肝病学》上发表了一项重要研究成果。他们发现，AADs与ICIs之间能发挥协同作用，确实与HEVs有关。具体来说，通过分析HCC患者的肿瘤组织，研究人员先是发现，AADs与ICIs联合治疗增加了HEVs的数量，并提高了CD3⁺T细胞的浸润。随后的多重荧光免疫组织化学和空间定量分析表明，HEVs与CCR7⁺CD8⁺T细胞具有空间相关性，能募集CCR7⁺CD8⁺T细胞。进一步的T细胞伪时间分析则证实，被募集过来的CCR7⁺CD8⁺T细胞可通过HEVs进入肿瘤并在这一过程中分化为效应T细胞，发挥抗肿瘤作用。在HEVs形成机制上，研究人员发现，联合治疗激活了血管内皮生长因子C（VEGFC）-NF-κB（非经典）信号通路，促进了HEVs的形成。此外，研究还在41例接受联合治疗的HCC患者肿瘤组织样本中发现，高比例的HEVs与更好的治疗反应和临床预后有关。这些结果提示，未来靶向VEGFC-NF-κB（非经典）信号通路很可能是提高抗肿瘤免疫、增强AADs与ICIs联合治疗疗效、改善HCC患者预后的重要策略。为了探究HCC患者在接受AADs与ICIs联合治疗后肿瘤免疫微环境的变化，以及这些变化是否与HEVs有关，研究人员对6例HCC患者（3例只接受手术，作为对照组，另外3例先接受联合治疗再接受手术）的肿瘤组织进行了单细胞RNA测序。研究主要关注了包括成纤维细胞、上皮/肿瘤细胞、NK/T细胞、内皮细胞、髓系细胞等几种主要细胞类型。结果发现，联合治疗组患者肿瘤组织中，内皮细胞的比例显著增加，其中HEVs数量增加得最明显。此外，GO富集分析显示，与HEVs相关的免疫响应通路（如IL2-STAT5、TNFA-NF-κB）也出现了显著上调。而接下来的流式细胞术和免疫组化分析进一步证实，联合治疗增加了HEVs的数量，并提高了CD3⁺T细胞的浸润。这一点随后也在HCC小鼠模型中得到了验证。以上结果表明，联合治疗促进了肿瘤微环境中HEVs的生成，并增加了淋巴细胞的浸润。根据既往研究结果，HEVs还具有募集CCR7+T细胞的能力。为了验证在HCC患者肿瘤组织中HEVs是否同样具备这一能力，研究人员进行了多重荧光免疫组织化学和空间定量分析。结果显示，与对照组相比，联合治疗组肿瘤组织中CD8⁺T细胞、CCR7⁺T细胞和CCR7⁺CD8⁺T细胞的数量均显著增加，但只有CCR7⁺CD8⁺T细胞与HEVs的空间关联最紧密（具体表现为，CCR7⁺CD8⁺T细胞在空间上与HEVs的距离更短，且更多地分布在距离HEVs 500 μm范围内）。而进一步的T细胞伪时间分析则证实，被募集过来的CCR7⁺CD8⁺T细胞可通过HEVs进入肿瘤并在远离HEVs的过程中增殖和分化为效应T细胞。这也说明，HEVs不仅具备募集CCR7⁺CD8⁺T细胞的能力，还可帮助其进入肿瘤内部，发挥抗肿瘤作用。接下来，研究人员还探究了HEVs形成的机制。结果发现，VEGFC会在联合治疗后显著上调，并通过与其受体VEGFR3结合，激活由LTβR介导的非经典NF-κB信号通路，从而促进HEVs的成熟形成。最后，通过对41例初次接受手术切除后出现复发并接受联合治疗的患者的组织样本进行分析后发现，与肿瘤组织中HEVs比例较低的患者相比，出现高比例HEVs的患者的客观缓解率明显更高，无进展生存期更长。总之，该研究表明，AADs与ICIs联合治疗可以通过VEGFC-NF-κB（非经典）信号通路促进HEVs形成，而HEVs可以募集CCR7⁺CD8⁺T细胞，并为其提供了进入肿瘤的通道，从而提高了肿瘤浸润T细胞的数量。这一结果不仅揭示了AADs与ICIs联合治疗在HCC中起效的机制，也为提高抗肿瘤免疫和改善HCC患者的临床结局提供了新的理论基础和治疗靶点。参考文献：[1]Tang L, Hou Y, Di T, Lu X, Huang J, Gu L, Yu Y, Liu L, Qiu J, Li L, Zheng L, Tian L, Huang Z, Jiang Y, Huang J, Han X. Antiangiogenic therapy combined with immune checkpoint blockade mediates CCR7+CD8+ T-cell entry into HCC through high endothelial venules. Hepatology. 2025 Jun 13. doi: 10.1097/HEP.0000000000001426. Epub ahead of print. PMID: 40513067.本文作者丨张金旭

央企首次发布！材料领域“十大基础科学问题”买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：ScienceAI本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。该图片由 Midjourney 生成。编辑 | 白菜叶从 DNA 的发现到对各种生物进行基因测序，「DNA 到 RNA 再到蛋白质」的「中心法则」一直是生命科学的核心原则。这三种承载信息的生物聚合物承担着细胞内的大部分工作，进而决定了各种生物体的结构、功能和调控。今天的故事就从「中心法则」开始。还记得去年 6 月 ScienceAI 报道过的开源生物大模型「LucaOne」吗？不记得也不要紧，现在带大家复习一下。LucaOne 是首个联合 DNA、RNA、蛋白质的生物大模型，由中山大学施莽、阿里云李兆融领导的联合研究团队开发。该模型旨在综合学习遗传和蛋白质组语言，涵盖 169,861 个物种的数据。该模型不仅可以对核酸、蛋白质的内部特征进行挖掘，还可识别核酸与蛋白质之间的联系，可以帮助研究人员探索更多生物系统的内在逻辑与规则。时隔一年，这项研究以「Generalized biological foundation model with unified nucleic acid and protein language」为题，于 2025 年 6 月 18 日刊登在了《Nature Machine Intelligence》杂志。LucaOne 的核心亮点在于其独特的自监督加半监督学习架构，该架构基于生物语言的本质属性设计，使得模型能够在 10 亿量级的序列与注释信息上进行学习，参数规模约 1.8 B。让我们简单看一下 LucaOne 是怎样工作的。图示：LucaOne 的工作流程。（来源：论文）宏观层面相比于其他面向单类型数据的生物大模型 [DNA（如 DNABert2、EVO）、RNA（如 UniRNA）、蛋白质（如 ESM2）]，LucaOne 是第一个面向生物学「中心法则」的这三种类型数据的基础大模型。从 DNA 转录成 RNA 再翻译成蛋白质，这些数据本身具有内源性，所以放在一起建模是合理的。现有模型的只对序列进行自监督建模（序列的 mask 任务或者下一个 token 预测），LucaOne 是第一个将生物领域内大量的基础并通用的标签信息加入预训练阶段，让模型能够学习到足够多的信息，从而表征能力足够强大且通用。「这个模型目标是希望学习生物系统的底层编码，目前这个版本以基因组、转录组、蛋白质组为核心。其中的核苷酸及氨基酸序列是生物系统里的两种模态，放在一起统一学习能帮助模型更快学习到生物系统的编码体系。」去年这个项目开源时，这项研究的负责人李兆融对媒体解释道。图示：分子生物学中心法则任务的工作流程。（来源：论文）微观层面LucaOne 使用的是 Transformer-Encoder 架构，在此基础上进行了一些局部设计，包括：a. 将 DNA，RNA 与 Protein 的 Token 统一起来；b. 除了本身的序列自监督学习，增加了 8 个基础性的半监督学习任务，避免只对序列学习的不足问题（区别于文本，人类认识通过注释这些分子本身不存在的标签信息来认识与理解这些自然界语言的）；c. 多个半监督学习任务如何融合以及半监督信息的假阴性如何容错；d. 增加分子类型编码与改进位置编码等。「这里我们考虑的是生物序列的信息密度，虽然不能这样武断的说，但是大致上基因组的信息密度是低于文本信息的，并且可能分布不均。比如，生物序列里可能会存在一些无意义片段，且片段非常长；应对这类问题，我们需要一些取巧的方式。」李兆融曾经表示，「因此，在我们设置了 8 个有监督的任务，这使得模型更有效的进行学习。」「模型的参数有 1.8 B，什么概念呢？我们希望模型既足够「大」，能理解复杂生物系统，又不至于太大影响下游的使用效率。在整理高质量数据后，我们将模型参数设置在这个级别。」性能图示：具有三种输入类型的下游任务网络和八个验证任务的结果比较。（来源：论文）在后续的验证测试中，LucaOne 在中心法则学习任务上取得了显著成效，预测准确率达到 0.85，远优于其他计算方法。当分析细分表现时发现，LucaOne 在处理具有特殊进化适应性的生物如海鞘（Ciona intestinalis ）时，预测表现特别差。海鞘利用中心法则的具体规则-密码子偏好性，与其他生物明显不同。研究人员表示，这种情况可以认为海鞘用的是一种中心法则语法「方言」。而这种「方言」在训练数据集里仅有 100 条，因此模型没有很好的学习到这种规则。这表明了生物世界的多样性与复杂性，也为模型未来的数据扩充和优化指明方向。在另外广泛选取的 7 个任务里，LucaOne 则表现优异，尤其是在流感 H3N2 病毒的免疫逃逸风险预测任务中，LucaOne 结合简单感知机模型实现了 100% 的准确率，可以为这一类公共卫生的重要问题提供了有力的支持。结语在这里，LucaOne 不仅是一种通用工具的尝试，它在回答一个开放性的问题：什么是「生物系统」的语言？这种语言能否被建模？显然，答案正逐渐倾向于肯定，这与「中心法则」息息相关。不过，这个问题目前来看是没有止境的，生命的规律还有太多未知在等待我们去破译。LucaOne 是一个好的开端。相信，随着更多数据、更丰富模态的加入，以及模型的持续升级，LucaOne 将更深入揭示生物系统的智能，推动 AI 在生物科学、疾病诊断、药物开发等领域的广泛应用。开源地址：https://github.com/LucaOne论文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42256-025-01044-4