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//   进一步分析中国区收入在全球的占比，可以更直观地了解中国市场的地位。2016~2023年间，MNC中国市场收入在全球收入的占比平均为10%。 最近，IQVIA和L.E.K.预测分析认为，2026年，美国医药市场规模将达到7000亿美元，中国市场将实现2050亿美元（见下图）。面对日益增长的全球第二大市场这块肥肉，恐怕没有哪家MNC 敢轻易松口。 2024年一季度财报显示：诺华中国区销售额为10亿美元，占全球收入的11.23%，实现了31%的强势增长；阿斯利康在中国销售业绩为17.48亿美元，占全球收入13.79%；诺和诺德在中国收获6.5亿美元，占全球收入的6.9%。 历年数据证明中国市场份量 2016年之前，中国还只是被笼统地归于“新兴市场”或“国际市场”，但随后的八年里，越来越多跨国制药企业在财报中单独公布中国区数据。研发客统计了自2016年以来，多家公司在中国地区的销售表现。整体而言，MNC在中国的收入一直保持稳步增长。 如上图所示，2018年和2019年，跨国药企在中国市场尝到了前所未有的甜头，收入大幅提速。但是，在带量采购、医保谈判等因素的影响之下，2020年中国区的成绩单普遍不太理想。更为特殊的是2022年，由于受到新冠疫情的影响，大多数公司在中国的收入都出现非常大的跌幅，不过2023年又重新回到了平稳增长的区间，但增幅较2018、2019年略有所收窄。 进一步分析中国区收入在全球的占比，可以更直观地了解中国市场的地位。2016~2023年间，MNC在中国市场收入在全球收入的占比平均为10%。当然，阿斯利康是一个特例：公司在中国的业务占全球营收的比例最大，并一度超过20%。此外，诺和诺德中国市场的收入比较稳定，占公司全球收入的比重基本保持在10%左右。 AZ野心，默沙东隐忧，礼来或有后劲 在最近的投资者交流会上，AZ喊出了2030年实现营收800亿美元的雄心。用六年时间实现业绩翻倍，中国市场将有可能贡献多少？ 2023年，AZ在中国的成绩单并不理想。公司全年总营收458.11亿美元，中国区收入58.76亿美元，占全球收入12.8%，同比增长7%。作为常年霸榜中国业绩第一的MNC，AZ在2023年没有稳住两位数增长。实际上，在2022年的财报中，公司就预判到2023年在中国区的收入将回归个位数增长。 但是，中国区仍然被寄予厚望。大手笔的投资和频繁的收购一直在继续。AZ首席执行官Pascal Soriot近期表示，中国的药品销售和创新将帮助该公司在2030年前实现800亿美元的新收入目标。 那么，假如按照过去8年平均营收增幅13.8%来算，2030年的800亿美元中，中国市场将贡献110亿美元。如何实现？AZ的计划是在中国打造单独供应链，迈出的第一步是在青岛建了吸入气雾剂生产供应基地。 超车者默沙东，在2023年终于登上了中国区业绩榜首。9价HPV疫苗Gardail全球销售额为18.71亿美元，同比增长27%。公司在财报里表示，主要得益于中国地区的强劲需求。 上一次的高光时刻是2019年，虽然当时整体营收仍然没有超过AZ，但是44%的增长令人瞠目。Gardail在中国获批，给默沙东在中国市场的业绩打了鸡血。2022年，Gardail9在中国的适用人群拓展至9~45岁适龄女性，挤压了国内二价HPV产品之后，默沙东在中国的整体业绩再次实现高速增长，并第一次超过了AZ。今年初，Gardasil 9的9~14岁女孩二剂次接种程序已获MNPA批准，引发国产二价疫苗的价格一再跳水。 但是，默沙东在中国市场并不是高枕无忧。国产疫苗已在路上。万泰生物在4月宣布完成9价HPV疫苗揭盲，并表示主要结果符合预期。Gardail在中国市场的增速很可能不会维持太久。 后进者礼来，2020年首次在完整的财报中，公布了中国区的数据。显然，中国市场的重要性获得了总部的认可。过去几年，礼来在中国市场占公司全球收入的5%左右。 今年5月，替尔泊肽糖尿病适应症在中国获批。5月24日，礼来宣布追加53亿美元以扩大其在美国印第安纳州黎巴嫩生产基地的产能，用于生产替尔泊肽的活性药物成分。礼来可能需要在产能上下一点功夫。 属于拜耳的时代结束了吗 拜耳似乎正在面临失去中国市场的危机。2023年财报显示，公司中国区收入36.24亿欧元，同比下滑14.91%。公司在全球收入也遇到了麻烦，2023年处方药部门总营收196.09亿美元，同比下降6.08%。 据艾昆纬中国医院药品统计报告，2023年第三季度，拜耳曾在中国市场上表现强劲的降压药拜新同（硝苯地平控释片），跌出2023年第三季度医院十大用药榜单。 其实，拜耳在中国也有过不俗的表现。2017年，公司在中国区的收入超过24亿美元，同比增长18.3%。由于利伐沙班、索拉非尼、瑞戈非尼几款产品的出色表现，2019年，拜耳在中国区的营收增长了20%。到了2020年，拜耳在中国依然实现了37.58亿美元的收入，仅次于阿斯利康。 但是，随着仿制药竞争激烈，明星产品利伐沙班已无法再挑起大梁，阿柏西普的各项专利也将从今年开始陆续到期。拜耳的困境难以回避。 中国市场新攻略 实际上，大多数跨国公司都在中国市场下功夫。一方面，投资建立创新孵化中心，与本土Biotech合作，挖掘有潜力的管线；另一方面，加速创新产品落地中国。 如今年2月，罗氏用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症的可伐利单抗在中国获批上市，成为全球首发。2023年，法瑞西单抗在海南开展临床应用，治疗年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿；今年4月又在中国获批新适应症，用于治疗继发于视网膜分支静脉阻塞的黄斑水肿。此外，多发性硬化症的奥瑞利珠单抗也在2023年递交了中国上市申请。 除了罗氏，还有诺和诺德一直对中国市场保持高度关注，今年3月在天津投资40亿人民币扩建无菌制剂项目，此前的2023年一季度，公司已经在天津投资了11.8亿元用于成品车间扩建。天津基地，也是诺和诺德亚太区唯一的生产基地。 勃林格殷格翰也在加快新产品落地中国的速度。今年3月6日，其罕见皮肤病创新靶向生物制剂佩索利单抗皮下注射制剂上市申请获NMPA批准。佩索利单抗皮下注射制剂是跨国药企中首个全球多中心同步研发并率先在华获批的全球创新药。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2136期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

免疫疗法，这个抗癌界明星已经稳稳地坐在了肝癌治疗的头把交椅上。它不仅让肝癌患者的生存期坐上了“延长号”快车，更让一线治疗的门槛提高了不少。 但就在我们为免疫疗法的辉煌成就鼓掌的时候，一个棘手的问题悄然出现： 对于那些经过一线免疫联合疗法后病情仍然进展的肝癌患者，接下来的治疗路径应当如何规划与优化？ 当前，肝癌二线治疗药物的批准多基于以索拉菲尼为代表的TKIs作为一线治疗的背景，对于一线免疫疗法失效的患者，现有二线选项可能并不充分匹配其治疗需求。 虽然全球医学界已经加速钻研，并且拿出了一些初步的研究成果，但疗效上的瓶颈还是像一块大石头压在心头。这是新时代给我们出的一道难题，它提醒我们： 在治疗策略和对疾病机制的理解上，可能还有不少“坑”要填。 面对这种情况，我们可能需要换个角度，从精准医疗的高地往下看，尤其是那些基于新机制的药物研发，说不定能给这个问题带来不一样的解法，为肝癌患者开辟出一条新的“生路”。 01 ASCO之问 作为医学领域最顶级的会议之一，ASCO总能为医学界带来丰富的启示，同时也引发一系列深入的思考，今年亦是如此。 在2024年ASCO年会的最后一天，肝癌领域的两项口头报告压轴登场，研究成果的公布备受期待。 其中一项是III期研究CheckMate-9DW，对比了O药联合伊匹木单抗（O+Y）与仑伐替尼或索拉非尼的疗效。 另一项是由USC的Anthony教授汇报的研究，探讨了瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在一线免疫治疗进展后的患者的疗效。 这两项研究结果的公布，激发了医学界对肝癌治疗现状的进一步思考。 在“O+Y”组合之前，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案已经确认了免疫疗法作为肝癌一线疗法的地位，但CheckMate-9DW研究进一步提示了免疫疗法在肝癌一线疗法的临床价值。 数据显示，“O+Y”组合的中位OS达到23.7个月，“这是我们在晚期HCC中观察到的最长的中位OS之一。”德国美因茨大学医学中心的医学博士Peter R.Galle博士说。可想而知，今后免疫疗法在肝癌一线治疗中的地位将更加稳固。 而另一项由Anthony教授汇报的研究之所以受到关注，原因在于肝癌免疫治疗之后的二线数据非常有限，而且该研究旨在一个领域内备受关注的问题“在一线免疫治疗失效后，二线再次使用免疫+TKI的策略是否可行？”。此研究是首个发布免疫+TKI在一线免疫之后的可观样本量的前瞻性研究结果，因此非常值得期待。 具体来说，该研究分为两个队列：队列1仅纳入了接受现行一线标准治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）后疾病进展的患者；队列2则纳入了接受其他任意免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的患者，不论之前是单药还是联合治疗。 只是，略微遗憾的是，该研究结果不尽如人意。 研究结果显示，在队列1中，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗的最佳客观缓解率仅为5.9%，68例患者中只有4例对该方案有响应；队列2的结果略好，但最佳应答率也只有11.1%。安全性方面有56%的患者发生3级及以上不良事件。由此可见，免疫治疗之后再次使用免疫+TKI的策略似乎很难奏效。 这两项在ASCO上公布的肝癌治疗前沿研究，实际上突显了一个严峻的现实： 随着以免疫联合治疗为主的一线方案的获批，肝癌后线治疗的前景变得愈发不明朗，一方面既往索拉非尼治疗后的数据在临床上的适用性被打上了大大的问号，另一方面二线继续免疫联合TKI疗法似乎收效甚微。当前，对于那些对初始免疫治疗响应不佳或产生耐药的患者，临床实践中的治疗路径亦亟需重新评估和创新。 02 囚徒之困 在肝癌治疗领域，随着一线免疫联合疗法逐渐成为标准策略，后线治疗环节遭遇了一个显著的“囚徒困境”： 尽管抗血管生成的TKIs与免疫疗法在前线治疗中扮演着核心角色，但在经历免疫治疗后的患者群体中，这些疗法的持续效用面临严峻考验。 具体而言，TKIs如瑞戈非尼在接续阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后的表现不尽人意。 2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上披露的前瞻性研究表明，针对已完成阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线标准治疗的患者，瑞戈非尼的ORR低至10%，凸显了其局限性。 此现象并非瑞戈非尼独有，其他先前作为一线疗法基石的药物，包括索拉非尼和仑伐替尼，在类似情况下也显现出了相似的困境。 例如，尽管仑伐替尼单药在三期研究中显示了对初治患者的良好疗效，2023年《Oncology》杂志发表的一项回顾性分析指出，仑伐替尼用于一线免疫疗法进展后患者的ORR仅为15.4%，进一步证实了这一难题的普遍性。 与TKIs相比，在HCC患者中，先前基于ICI的治疗失败后重新试验ICI的研究较少。但现有的少数回顾性研究，同样验证了Andrew教授研究的结论，即再次启用ICI以期获得积极治疗反应的难度。 这不仅体现了二线重复ICI和抗血管生成治疗的挑战，也加剧了后线治疗决策的不确定性，尤其对于索拉非尼等药物在临床中的后续适应性产生了疑问。 正如上文所说，现有二线选项并不充分匹配其治疗需求，导致临床实践中治疗方案的选择更多依赖于医生的个体判断而非坚实的循证医学证据。 但实际上，今年3月份ASCO更新的《晚期肝细胞癌的全身治疗》中，不管是TKIs还是ICI作为ICI治疗失败后的二线治疗，都是“证据质量低、推荐强度弱”。 因此，如何为一线免疫治疗后疾病进展的HCC患者设计有效的后续治疗方案，成为了亟待解决的关键问题。 03 时代之问 肝癌患者在一线免疫疗法之后，通常面临着迫切的治疗需求。 目前，一个非常明确的问题是，在肝癌的一线治疗中，免疫疗法可能因多重机制导致原发性或继发性耐药的产生。这些机制可能包括肿瘤微环境的抑制作用、免疫检查点的过度表达，以及肿瘤细胞的免疫逃逸策略等。 真实世界的研究显示，原发性或继发性耐药患者在所有患者中占有相当比例，并且他们的生存预后通常较差。 例如，今年ASCO会议上发表的一项研究揭示，在长达22.8个月的随访期内，接近80%的受试者对一线免疫治疗产生耐药，凸显了该问题的严峻性。 因此，探索如何为一线免疫疗法后疾病进展的肝癌患者提供更有效的治疗手段，已成为当前亟待解决的紧迫问题，这也是国内医疗领域所面临的挑战。 一方面，随着本土创新能力的飞跃，经济实惠的国产创新免疫疗法药物不断涌现，显著提高了肝癌一线免疫治疗的普及率。 据《觅健肝癌患者生存质量调查2022》显示，两年间肝癌患者接受免疫治疗的比例增长了两倍，达到44.7%，标志着免疫疗法在国内的应用显著扩张。 另一方面，随着中国医疗水平的不断提高，接受后线治疗的肝癌患者比例预计会迅速增加。虽然目前暂未有明确的调研数字，但基本属于“共识”。秦叔逵教授在中国原发性肝癌临床登记调查2022年生存分析更新报告上就表示，近年来随着含奥沙利铂的系统化疗和靶免药物及其联合方案的应用，肝癌患者接受系统治疗的占比有望进一步提高。 在这样的背景下，无论是在中国还是全球范围内，如何解答这一时代问题，都值得我们深思。 04 破局之解 历史经验告诉我们，面对肝癌治疗的新挑战，我们可能需要打破传统思维框架。 尽管目前肝癌治疗领域已有多种药物上市，它们大致可以分为两类：一类是针对PD-1/L1的免疫检查点抑制剂，另一类是以抗血管生成为主要作用机制的多靶点（主要针对VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂和抗VEGF单抗。 确实，这两类药物在过去极大地推动了肝癌治疗的发展。但现在，为了解决一线免疫疗法治疗后疾病进展的肝癌患者的迫切需求，我们还需要继续探索新的治疗策略。 或许，探索具有新颖作用机制的药物显得尤为重要。当前，肝癌耐药的核心难点在于肿瘤微环境的动态适应性，以及肿瘤内部高度的异质性，这些因素共同促成了治疗抵抗的发生，构成了HCC治疗的一个难以逾越的障碍。 因此，找到一个不同于以上两者的新的驱动信号通路，或者调节和校准免疫微环境可能是切实可行的方法。这包括利用目前正在临床前测试的小分子蛋白激酶抑制剂，例如FGFR抑制剂、TGFβ抑制剂等。这些抑制剂的主要目标是靶向激活的CTNNB1通路以促进免疫浸润，或靶向高表达的VEGF以实现血管正常化，进而改善肿瘤缺氧状况并促进更有效的免疫浸润。 一些提前布局的产品通过前瞻性临床试验取得的初步结果表明，这类新的精准治疗药物具有巨大的潜力。 例如，和誉医药研发的FGFR4抑制剂依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）在2023年ESMO大会上公布的数据，疗效就远超现有疗法。在27例既往接受过治疗的FGF19过表达的肝癌患者中（其中64%的患者曾接受过免疫治疗）： 依帕戈替尼的BID（每日两次）队列，客观缓解率（ORR）达到了40.7%（11/27）。并且，相当多的病人在接受ABSK011前，已经使用过免疫为基础的各类系统治疗。这表明依帕戈替尼的潜在疗效明显优于瑞戈非尼等现有药物组合。 在安全性方面，依帕戈替尼也展现出了独特的优势，其不良反应类型与抗血管药物不同，在临床上更易于管理。 单药可能还不是依帕戈替尼使用的全部场景。依帕戈替尼与阿替利珠单抗的联合治疗也在探索之中，这种联合可能发挥出协同效应，带来1+1大于2的治疗效果。 目前，关于依帕戈替尼与阿替利珠单抗联合治疗的具体信息还不多。据公开信息，相关联用数据将在2024年6月的ESMO GI大会上公布。对于期待肝癌后线治疗市场早日迎来突破的人们来说，这无疑是一个值得期待的消息。 注：以上图片来源氨基观察 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 蔡九 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦