Malignant ascites

转自：CDE 排版：水晶 Q1:审评期间申请人主体变更/上市许可持有人变更补充申请，涉及委托生产的，《药品生产许可证》如何要求？ A1:申请人在提交审评期间申请人主体变更或上市许可持有人变更补充申请时，应提供委托方和受托方的《药品生产许可证》，且《药品生产许可证》均应载明相应委托/受托品种信息。审评期间申请人主体变更或上市许可持有人变更申请应当同时符合国家局的其他管理要求。 Q2:化学药品各类适应症对应的适应症分组是什么？ A2:1.精神障碍疾病药物精神障碍、物质依赖及成瘾障碍、老年精神病学，如注意缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、广泛性焦虑障碍、精神分裂症、分裂情感性障碍、强迫症(OCD)、惊恐障碍(PD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交焦虑症(SAD)、经前焦虑障碍(PMDD)、失眠、躁狂发作、麻醉诱导前进行镇静和抗焦虑和遗忘、镇静、催眠、过度嗜睡（EDS）或猝倒等。 2.风湿性疾病及免疫药物类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、系统性硬化症、痛风及痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、Still's病、IgG4相关疾病、大动脉炎、白塞病等。 3.呼吸系统疾病及抗过敏药物呼吸、过敏、职业病、呼吸相关睡眠障碍，如治疗季节性和常年性过敏性鼻炎，常年性非过敏性鼻炎、支气管痉挛、过敏反应、上呼吸道感染、缺氧等。 4.抗肿瘤药物包括非小细胞肺癌、胃癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、宫颈高级别鳞状上皮内病变、骨巨细胞瘤、骨肉瘤等实体瘤、癌症；肿瘤伴发症状，如恶性腹水、恶病质、骨转移等；抗肿瘤辅助用药，如肿瘤治疗（因化疗和放射治疗等）引起的恶心呕吐、心脏损伤等；术后止吐等。 5.内分泌系统药物尿崩症（中枢性尿崩症）、高血糖、甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、内分泌疾病、体重控制（减重、超重和肥胖）、骨质疏松症、身材矮小、性早熟、甲状腺疾病、需要肾上腺皮质激素、糖皮质激素全身治疗的疾病等。 6.血液系统疾病药物（1）恶性血液病：如淋巴瘤、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、原发性浆细胞白血病、原发性系统性淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化等。（2）良性血液病：如缺铁性贫血、地中海贫血、血友病、自身免疫性溶血性贫血、术后贫血、高铁血红蛋白症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肾性贫血、原发免疫性血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、计划手术的慢性肝病相关血小板减少症等。（3）抗肿瘤辅助用药：如干细胞动员、肿瘤治疗引起的血细胞减少、粒细胞减少、贫血等。 7.医学影像学药物超声、介入、放疗、核医学、放射，用于疾病的检查和诊断。 8.镇痛药及麻醉科用药镇痛及麻醉（包括麻醉诱导前进行镇静和抗焦虑）。 9.电解质、酸碱平衡及营养药、扩容药维生素类药物（如治疗维生素K缺乏性出血和预防维生素K的缺乏症），电解质类（低钙血症、低钾血症），钙补充剂，肠内和肠外营养，微量元素和矿物质类，扩容药,血液置换液（血液透析和腹膜透析）。 10.抗感染药物抗细菌药物：包括社区获得性细菌性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关细菌性肺炎、尿路感染、腹腔感染、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染、破伤风、非结核分支杆菌感染等。抗病毒药物：包括新冠病毒、猴痘病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒、登革病毒，以及乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、艾滋病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒、副流感病毒、轮状病毒、手足口病毒、狂犬病毒感染等。抗真菌药物：包括侵袭性真菌病、隐球菌性脑膜炎、球孢子菌病、口咽念珠菌病、食道念珠菌病等。抗结核：包括肺结核、其他部位结核等。抗寄生虫：蛔虫病、钩虫病、血吸虫病等。其它。 11.皮肤及五官科药物皮肤：感染性皮肤病：包括手足藓、扁平苔藓、扁平疣等。自身免疫性皮肤病：包括银屑病、系统性红斑狼疮（皮肤病变）、硬皮病、白癜风、特应性皮炎及其他皮炎等。变态反应性皮肤病：包括接触性皮炎、荨麻疹（全身抗过敏药除外）、药疹等。皮肤附属器疾病：包括痤疮、脂溢性皮炎、雄秃和斑秃等。其他：季节性和常年性过敏性鼻炎、季节性和常年性非过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎（局部给药，如外用、鼻用、眼用等；系统给药、全身抗过敏药除外）。五官：感染性眼病：包括感染性角膜炎、真菌感染性眼病等。眼前段疾病：包括结膜炎、角膜炎、干眼症等。眼视光疾病：包括近视、远视、散光。眼底病：包括视网膜疾病、黄斑部疾病、视神经疾病、眼底血管疾病等。耳鼻喉疾病：包括过敏性鼻炎（局部用药）、鼻息肉等。口腔疾病。 12.神经系统疾病药物脑血管病：包括如脑卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血等。脊髓疾病：包括脊髓炎、脊髓血管病变、压迫性脊髓病、脊髓空洞症等。锥体外系疾病：包括如帕金森病、小舞蹈病、亨廷顿病、肌张力障碍等。脑部发作性疾病：包括癫痫等。脱髓鞘疾病：包括多发性硬化症、视神经脊髓。 推荐阅读： 蒲公英Ouryao视频号 投稿、广告、商务合作：  Qinrenlvcha

导语 双特异性抗体已经成为免疫治疗中补充单抗平台的一种有潜力的新型抗体，因其能同时结合两个抗原，提升治疗效果，成为当前医药研发和投资的热门领域。然而，由于双抗结构的复杂性及多样性，其制备工艺比单抗也更具挑战性。夏尔巴生物凭借帮助客户做成过11款药的丰富经验与领跑行业的专业技术，已成功开发出多种类型的双抗，并通过优化上游工艺、培养基配方以及灌流培养技术，显著提高了双抗的产量和质量。其成功案例遍布多个复杂生物制品项目，充分证明了夏尔巴生物在助力客户实现复杂生物制品高效生产方面的领先地位。 双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb，简称双抗）是指能够特异性结合两个抗原或同一个抗原的两个不同表位的抗体。与单抗相比，双抗能够在单个分子中同时实现对不同目标的特异性结合，达到“1+1＞2”的效果，增强治疗的有效性和安全性。近年来，随着生物制药技术的不断进步，双抗迎来研发热潮，从2009年第一款治疗恶性腹水的CD3×EpCAM双抗卡妥索单抗经欧盟批准上市以来，到目前为止共有15款产品陆续上市，全球已上市的双抗信息见表1。 表1 全球已上市双抗 双抗分子的结构类型 如图1，根据Fc片段的有无，所有双抗大体可分为2类：含Fc片段的IgG-like双抗、不含Fc片段的双抗；前者具有更长的半衰期、更好的溶解度与稳定性，且保留了Fc介导的多种效应功能；后者主要依赖其抗原结合能力发挥功能，虽然半衰期较短，但具有更强的组织渗透力与更低的免疫原性。 图1 双抗的类型 双抗上游难点与解决方案 与传统的单克隆抗体相比，双抗固有的复杂性使其需要特定的折叠、加工和分泌要求，而有研究证明，当在表达易于聚集的结构时，内质网表现出了严重的形态改变及分泌受损，因此导致哺乳动物在表达双抗时，往往表现出细胞生长不良，较低的生产力，产品质量劣化或基因拷贝的扩增有限。 对于低表达量，目前上游工艺开发的策略还是会选择在开发更高效的培养基同时进行工艺优化。但目前随着灌流工艺的成熟及推进，越来越多的企业开始选择灌流进行双抗的开发 灌流培养可用于减轻或减少与双抗产品相关的杂质，尤其是灌流培养可以缩短产物在生物反应器内的停留时间，防止产物积累和浓度增加，减少聚集体的产生。此外，也可以减少双抗分子的物理或化学降解，降低片段化杂质的同时，增加目标蛋白产量。 夏尔巴生物拥有丰富的多特异性抗体开发的成功经验，曾成功开发的分子结构类型多种多样(如图2)。下文中，我们将结合夏尔巴生物的实践经验，从上游工艺开发，培养基优化和灌流培养工艺的角度探讨双抗产量和质量的优化策略。 优化Fed-batch工艺改善双抗质量 除培养基的改变外，培养参数的改变通常会引起产品产量、质量的改变。常见可调控的培养参数包含接种密度、补料策略、培养温度、pH、渗透压和培养时间等。 根据夏尔巴历史经验，降温可以降低聚体水平，特别是非共价聚体，也可降低半乳糖基化和唾液酸修饰水平，还可降低酸性组分含量。提高pH和渗透压可以降低聚体水平。提高渗透压还可以升高高甘露糖水平。降低pH可以降低酸性组分比例。pCO2过高会使高尔基体pH下降，影响糖基化转移酶活性，导致G0F升高。 案例：在某双抗项目中，更换为自主配方培养基后，针对补料量、降温温度和降温时间设计响应曲面（RSM）实验，最终产量>10g/L。 培养基组分优化策略 培养基作为细胞赖以生存的基质，为细胞生长及代谢提供所需的各种营养物质和非营养成分，包括水、碳源、氮源、氨基酸、脂肪酸、维生素、微量元素和无机盐等。在提供能量的同时，这些组分或作为合成反应的底物，或作为酶促反应的辅因子，或通过改变培养液的氧化还原环境，直接或间接地参与到目标蛋白的整个合成及分泌过程。因此，培养基成分对药物的质量属性有着极其重要的影响。 案例：在某非对称性双抗项目中，原工艺表达出的抗体分子产量较低(<8g/L),且含有20%聚体和15%的片段,我们对培养基中关键金属离子、氨基酸及维生素成分进行分析，对其浓度利用DoE实验进行优化，结果发现产量与聚体含量都与基础培养基中金属离子A浓度正相关。夏尔巴生物平衡了产量与质量，调整金属离子A至最适浓度，在产量保持不变的情况下最终降低了聚体含量，同时通过使用自主配方培养基，使成本显著降低。 灌流培养方式增加双抗产量和质量 部分双抗项目通过Fed-Batch培养基优化或工艺优化难以改善质量问题或满足产量需求，而灌流培养作为当前哺乳动物细胞培养的先进工艺之一，不但可以缩短工艺开发时间，提高产品产量，对产品质量改善方面也有优势。灌流培养可以通过不断移出副产物和添加营养物来提供有利于细胞的稳定环境，以解决蛋白质量不稳定或者表达量偏低等问题；还可以通过提高单位体积产率来优化产能利用率并提高生产效率。 案例：在某三特异性抗体项目中,采用原Fed-batch工艺存在分子断裂问题，导致下游纯度低，收率低，我们的做法是在细胞株筛选阶段开展灌流工艺细胞株筛选，并通过TPP、2L反应器研究，最终建立灌流工艺，显著改善了片段和聚体含量。此外，我们在灌流不同时期收集料液检测质量，结果发现不同培养周期内的抗体质量可比，表明建立的灌流工艺稳定性良好。灌流工艺和传统Fed-batch工艺的对比见下图，与原工艺相比，产量提高了9倍多，片段含从20%下降到5%以内，聚体含量从6%下降到4%以内。 总结 夏尔巴生物经过十年多的经验沉淀和积累，已成功助力11个生物制品上市，承担过的的项目分子类型复杂多样，尤其对于复杂分子类型的产量质量提升有着多个项目的丰富经验。夏尔巴生物专注于为客户提供细胞培养工艺开发以及工艺放大，满足生物药的临床批次生产及商业化生产要求。我们基于质量源于设计（QbD）的理念，在为客户提供产量最大化的同时，兼顾质量调控、工艺稳定、降本增效和可放大生产。 关于夏尔巴生物 夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了50多个项目的申报注册以及11个产品的国内外上市，满足了250多万病人的用药需求。 目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。同时，夏尔巴生物在杭州基地已建成80,000产能，另有92,000产能正在二期规划中。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。 “利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。 业务合作垂询：bd@altruistbio.com 利他以恒，匠心致远 提供一站式生物药CDMO服务 长按二维码，关注我们 第一时间获取最新动态资讯

点击蓝字 关注我们 引用本文：朱博韬，冀扬，种晓艺，等．胃癌合并腹膜转移的一线免疫治疗分析[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：43-51． 基金项目：国家自然科学基金面上项目（82272627）；北京市自然科学基金项目（Z20J00105） 通信作者：张小田　E-mail ：zhangxiaotianmed@163.com 朱博韬和冀扬为并列第一作者 胃癌是一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，据统计，2020年胃癌居全球癌症发病率的第5位与死亡率的第4位[1-2]。胃癌早期缺乏特异性临床症状与体征，导致绝大部分胃癌在诊断时已为晚期[3]。腹膜转移是晚期胃癌中最常见的一类转移，占晚期胃癌的30%～60%[4-5]。相比其他部位转移的晚期胃癌，胃癌合并腹膜转移（gastric cancer peritoneal metastasis，GCPM）患者的T分期更晚，肿瘤分化程度更低，预后更差[4-7]。 随着CheckMate 649[8]、KEYNOTE-811[9]等研究结果公布，先后证实了程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂联合化疗在晚期胃癌一线治疗中能带来显著的生存获益，胃癌诊疗进入了 免疫治疗时代。但对于具体哪类人群适合免疫治疗尚存在争议。尽管CheckMate 649[8]、KEYNOTE-811[9]等大型Ⅲ期临床研究的亚组分析未提示合并腹膜转移是否对免疫治疗疗效存在影响，但部分回顾性研究提示，GCPM患者接受免疫治疗的疗效较差[5,10]。基于此，本研究旨在回顾性分析未接受全身治疗的GCPM患者在一线治疗中接受免疫治疗的疗效，并进行亚组分析，以期探究GCPM患者接受免疫治疗 的获益人群。 1   资料与方法 1.1 一般资料 回顾性收集2019—2023年北京大学肿瘤医院既往未接受全身治疗的同时性GCPM患者191例的临床资料。纳入标准：①经组织学或细胞学确认的胃或胃食管结合部腺癌；②符合GCPM诊断标准之一[开腹探查或腹腔镜检查下可见肉眼腹膜转移灶且取活检病理学证实GCPM；腹腔灌洗液或腹水细胞学检查提示GCPM；计算机断层扫描computed tomography，CT）检查采用GCPM危险度分级[11]，腹膜危险度提示≥4级。]；③同时性腹膜转移定义为胃或胃食管结合部腺癌诊断时间与腹膜转移诊断时间相差＜1个月，且不包括根治术后腹膜转移复发等情况；④于北京大学肿瘤医院接受过≥1次评效检查及相关医务工作人员的当面或电话随访；⑤基线临床病理特征相对完整且明确。排除标准：①既往接受过系统性全身治疗，全身治疗包括静脉输注或口服化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物、有抗肿瘤治疗功效的中药等；②病理学诊断合并其他恶性肿瘤，或既往病史提示合并其他恶性肿瘤。其中一线接受过免疫治疗的87例患者被纳入接受免疫治疗组，一线未接受过免疫治疗的104例患者被纳入未接受免疫治疗组。所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经北京大学肿瘤医院伦理审查委员会审核批准（批件号：2020KT121）。 1.2 方法  1.2.1 资料收集 收集患者基线时的临床病理资料，包括确诊时的年龄、诊断时间、性别、身高、体重、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、体重指数（body mass index，BMI）、既往史、吸烟史、饮酒史、肿瘤家族史、腹膜转移诊断方法（病理学或影像学）、腹膜转移癌的影像学或腹腔镜下描述、肿瘤标志物检测结果、原发灶内镜下描述、肿瘤细胞分化等级、Lauren分型、免疫组织化学结果、TNM分期、是否合并其他部分转移等。收集患者治疗与疗效相关资料，包括患者治疗方案、剂量、期间不良事件发生情况、治疗持续时间、每次评效检查的时间及结果、更换方案的时间及生存状况。 1.2.2 治疗方法 接受免疫治疗组中81例患者接受PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed deathligand 1，PD-L1）抑制剂联合其他药物治疗，1例患者接受PD-1抑制剂单药免疫治疗，其余4例患者仅接受PD-1/PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂或PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物治疗。 1.2.3 随访 基线数据收集完成后，北京大学肿瘤医院统计室对研究对象进行长期、连续、动态的随访。每月进行1次电话随访，随访内容包括患者生存状态或死亡时间，或患者门诊及住院时进行随访，了解患者生存状况、治疗方案、治疗持续时间等。 1.3 疗效评价 接受抗肿瘤药物治疗的患者，在治疗中约每6周进行1次疗效检查，内容包括≥1种影像学检查，结合患者一般情况、肿瘤标志物变化水平等综合性判断患者临床疗效。采用实体瘤临床疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor， RECIST）1.1对肿瘤进行评价。对于接受免疫治疗的患者采用实体瘤免疫治疗疗效改良评价标准（immune modified response evaluation criteria in solid tumor，imRECIST）进行评价，且影像学评效检查结果及报告由至少1名影像科主治医师和1名影像科副主任医师共同审核校对。 1.4 观察指标  主要研究终点为总生存（overall survival，OS）时间，定义为从GCPM诊断开始至因任何原因引起死亡的时间。次要研究终点为无进展生存（progress-free survival，PFS）时间，定义为从接受治疗开始至肿瘤进展或死亡之间的时间。将未接受免疫治疗组和接受免疫治疗组患者按临床病理特征进行亚组分析，筛选适合免疫治疗的人群。同时对接受免疫治疗组患者根据PD-L1联合阳性分数（combined positive score，CPS）评分的表达水平进行分组，分别以CPS为1、5、10分为截断点进行3次分组进行生存分析，其中高于截断点的定义为高表达组，低于截断点的定义为低表达组。接受免疫治疗组患者根据CLDN18.2和HER-2表达情况进行生存分析。 1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件分析。对于连续变量，符合正态分布采用均数±标准差（x̄±s）进行统计描述，组间比较采用Student t检验。对于分类变量，使用例（%）进行统计描述，组间比较采用χ2检验。采用多因素和/或单因素Cox回归模型对影响疗效和预后的因素进行分析，效应估计值用危险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（95%CI）表示。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用对数秩检验进行生存曲线比较。使用R软件（版本4.3.2）进行统计分析。绘图使用R软件（版本4.3.2）和GraphPad Prism 9软件。统计检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 2  结果 2.1 未接受免疫治疗组和接受免疫治疗组患者临床资料比较 未接受免疫治疗组和接受免疫治疗组患者年龄、ECOG评分、Lauren分型、抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表达情况、腹水量、远处转移部位、CLDN18.2表达情况等临床资料比较差异均无统计意义（均P＞0.05）（表1）。 2.2 未接受免疫治疗组和接受免疫治疗组患者联合治疗方案比较 两组患者联合化疗方案选择比较差异有统计学意义（P＜0.01），但联合靶向治疗方案选择差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。 2.3 未接受免疫治疗组和接受免疫治疗组患者临床疗效比较 接受免疫治疗组和未接受免疫治疗组患者的mOS时间分别为20.7个月和17.2个月，接受免疫治疗组患者mOS时间显著长于未接受免疫治疗组（P＝0.049，HR＝0.68，95%CI为0.46～0.99）。接受免疫治疗组和未接受免疫治疗组患者的mPFS时间分别为5.9个月和6.0个月，差异无统计学意义（P＝0.40，HR＝1.15，95%CI为0.82～1.60）（图1）。 2.4 两组患者不同亚组间的疗效比较 按照患者基线临床病理特征对两组患者的OS时间进行亚组分析。森林图显示，年龄＜65岁、原发灶来自胃、病理为未分化型、Lauren分型为弥漫型和HER-2阴性的患者均能从免疫治疗中显著获益。PD-L1 CPS≥1分的患者接受免疫治疗和不接受免疫治疗的疗效无显著差异（图2）。 2.5 接受免疫治疗组不同CPS表达亚组患者的生存曲线分析 在接受免疫治疗组患者中，分别以CPS为1、5、10时作为截断值进行3次分组，并按不同截断值将患者分为高表达组和低表达组，结果显示，高表达组和低表达组患者的mOS时间和mPFS时间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表3、图3）。 2.6 接受免疫治疗组不同分子病理分型患者生存曲线分析 接受免疫治疗组患者按CLDN18.2表达情况进行亚组分析，在接受了CLDN18.2检测的28例患者中，按免疫组织化学中≥40%的肿瘤细胞CLDN18染色显示中到强阳性为CLDN18.2的阳性截断点，结果表明，CLDN18.2阳性组患者20例，CLDN18.2阴性组患者8例，所有患者一线治疗中均未进行抗CLDN18.2治疗。CLDN18.2阴性组患者mPFS时间较CLDN18.2阳性组显著延长（P＝0.03）。CLDN18.2阴性组患者与CLDN18.2阳性组mOS时间比较差异无统计学意义（P＝0.24）。按HER-2表达情况进行亚组分析，HER-2阳性组14例患者，HER-2阴性组73例患者。HER-2阳性组患者均接受了抗HER-2治疗＋免疫治疗，相比HER-2阴性组患者，mPFS时间显著延长（P＝0.03），但mOS时间无显著改善（P＝0.48）（表4、图4） 3  讨论 在晚期胃癌中，免疫治疗的出现改变了胃癌一线治疗格局。基于PD-L1 CPS评分，筛选出能从免疫治疗中获益的人群接受免疫治疗，能改善患者生存结局[12]。而在GCPM这一特殊类型的晚期胃癌患者中免疫治疗的获益却尚不明确。 本研究结果显示，一线方案中联合免疫治疗可以给GCPM患者的mOS时间带来获益，但mPFS时间无显著获益。同时，本研究结果对比其他晚期胃癌一线免疫治疗的研究结果发现，GCPM患者免疫治疗的获益趋势并不明显[13-14]。本研究尽管接受免疫治疗组患者mOS时间长于未接受免疫治疗组（P＝0.049）。在基线数据中，免疫治疗组患者中大量腹水的患者比例较低，且既往研究多提示腹水量与预后不良相关[15-17]。因此，对于腹膜转移患者能否从免疫治疗中获益还有待进一步考量。此外，研究中两组患者采用的联合化疗方案存在差异，免疫治疗组患者联合三药化疗方案的比例较低且不联合化疗的比例较高，可能不能准确反映两组患者间的疗效差异。在一项关于错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）胃肠道肿瘤的多中心研究中发现[18]，有腹膜转移且合并恶性腹水的dMMR/MSI-H的胃癌患者在接受PD-1联合或不联合CTLA-4治疗的OS时间显著短于无腹膜转移患者（HR＝3.38，95%CI为1.70～4.49）。而在仅有腹膜转移的dMMR/MSI-H的胃癌患者与无腹膜转移患者在疗效上无显著差异（HR＝1.87，95%CI为0.64～5.46）。该研究提示，即使是在免疫治疗敏感的人群中，腹膜转移合并恶性腹水的患者在接受免疫治疗后的疗效也可能较差。这提示对GCPM患者的免疫治疗选择应该慎重，抑或是严格挑选能从免疫治疗中获益的人群。此外，腹膜作为一个乏血供器官，静脉给药途径的PD-1和CTLA-4抑制剂不能很好地在腹膜转移灶处达到有效药物浓度，从而削弱免疫治疗在腹膜转移癌的疗效，这与全身化疗给药对腹膜转移癌疗效欠佳的原因相同[19-21]。 本研究在亚组分析中，患者的基线临床病理特征可以筛选能够从免疫治疗中获益的人群。但值得注意的是，PD-L1 CPS评分并不能很好地预测接受免疫治疗的疗效。这提示PD-L1 CPS评分在GCPM患者中的疗效预测价值有限。这需要进一步探索GCPM患者特殊的生物标志物，指导免疫治疗的选择。Sun等[22]通过GSE62254数据库对GCPM和非GCPM差异表达基因筛选出5个基因构建预测模型，并对接受免疫治疗的GCPM患者的OS和PFS进行预测，结果表明得分越高则预后越差。 本研究对不同分子病理分型接受免疫治疗的疗效进行分析发现，CLDN18.2阳性患者接受免疫治疗的PFS时间和OS时间均短于CLDN18.2阴性患者。本中心前期研究也提示CLDN18.2阳性的胃癌其CD8+PD-1-T淋巴细胞、CD8+LAG-3-T淋巴细胞和CD8+TIM-3-T淋巴细胞比例较高[23]，且预后差于CLDN18.2阴性患者，与本研究结果一致。但其复杂且特殊的免疫微环境可能需要后续研究来探索其在免疫治疗中的获益情况。同时，研究发现对于HER-2阳性的GCPM患者在接受“靶免联合”治疗后生存获益情况与HER-2阴性患者接受免疫治疗无显著差异。生存分析也提示，相比HER-2阳性的GCPM患者，HER-2阴性的患者更易从免疫治疗中获益。虽然KEYNOTE-811研究[9]提示，对于PD-L1 CPS ≥1分的HER-2阳性患者能从化疗联合免疫治疗中获益，但HER-2阳性患者多发生血行转移而较少发生腹膜转移[24]。因此对于合并腹膜转移的HER-2阳性患者是否存在特殊的免疫微环境导致免疫治疗疗效不佳仍需进一步探索。 此外，本研究也具有一定的局限性，作为回顾性研究存在混杂和结果偏倚。研究中两组患者联合治疗方案多样，存在差异，研究未能很好减少联合治疗方案带来的结果偏倚。因此未来对于GCPM患者联合免疫治疗多中心、前瞻性研究是必要的。此外，样本量较小以及随访时间不足也会对研究结果造成影响。 综上，免疫治疗可提升GCPM患者的疗效，延长OS时间，但仍需对适合免疫治疗的人群进行筛选和优化治疗方案。同时对不同亚组患者进行分析，可揭示不同分子分型和临床特征GCPM人群在接受免疫治疗后的获益情况，协助筛选适合免疫治疗的人群。 参考文献 [1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. 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