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吴妮 | 撰文 旧梦 | 编辑 最近的生物医药行业常常一点就着，每当一个新机制得到临床验证，蛰伏许久的药企们纷纷冒头，BD交易接二连三。去年是ADC，今年是TCE（T cell engager）双抗。 从去年下半年开始，跨境BD们在数据库里翻找有TCE双抗管线的公司，一一接触。MNC即将扫货TCE双抗的消息那时便不胫而走。 一年过去，嘉和生物、岸迈生物、维立志博、康诺亚相继以成立NewCo的模式实现TCE双抗/三抗出海。 反而是小而美的biotech同润生物、恩沐生物以高额首付款和MNC达成授权交易，一步到位。 以Newco模式出海的管线在原公司的优先级都不算最高的。同润生物和恩沐生物不同，他们靠着为数不多的早期融资，极简的团队，将所有资源ALL IN给TCE。 同润生物和默沙东达成交易的时候，CN201的临床进度是业内最快的。恩沐生物授权给GSK的靶向CD3、CD19和CD20的三特异抗体CMG1A46正在美国和中国进行白血病和淋巴瘤的I期临床，自免适应症预计2025年进入一期临床。 TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，但是比CAR-T更具便利性、可及性和成本优势。TCE的一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。 来源：中信建投 它的作用机制明确，但从不是一条康庄大路。一位业内人士直言“做怕了”。能抓住TCE这波热潮的药企是少数。 但药企的生存之道就是做“难而正确的事”。 TCE技术的潜力已经从血液瘤拓展到实体瘤，特别是如今在自免领域被初步验证后，无疑是值得长期研究和关注的重点领域。中国药企在TCE的研发冒险还在继续，还带动了CD3之外其他靶点的自免双抗。 -01- 当研发风向轮回到TCE 因为在多数肿瘤细胞里均有表达，所以基于CD3的T细胞接合器双抗占了全球双抗研发的半壁江山。（另外半壁则是以PD-(L)1双抗的肿瘤免疫双抗） 中国药企对双抗的探索大概从2020年开始，一位双抗领域的研发人员透露，“国内biotech觉得PD-(L)1竞争已经白热化，不如组一个双抗，找一个PD-(L)1单抗没有覆盖的适应症，还能做出差异化。当时大家立项都是这么一套思路。”于是，PD-1和PD-L1作为免疫检查点抑制的重要靶点，在早期的双抗研究中得到了延续。 相比PD-(L)1双抗的确定性，CD3让人望而却步。 血液中的肿瘤细胞直接暴露于循环中的T细胞，TCE双抗最初在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。目前全球上市的7款TCE双抗产品主要用于治疗多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等血液肿瘤。 等到中国biotech关注到TCE双抗的时候，由于（相较于安慰剂的）阳性结果容易得到，审批相对容易，果实低垂的血液瘤赛道已经十分拥挤，只有做follow的余地，而国内血液肿瘤市场相对于整体肿瘤市场又比较小。 此外，在biotech更为重视的实体瘤领域中，由于细胞因子风暴和其他安全性问题，CD3双抗的临床应用受到了很大限制，海外针对实体瘤的临床试验也在探索阶段。机理相似而且抗癌效率更好的CAR-T给CD3双抗构成一定威胁。 所以不难理解国内双抗研发重点会最先聚焦于PD-(L)1等为代表的实体瘤 IO 疗法。 康方生物的PD-(L)1/VEGF双抗AK112是最先达成重磅交易的，随着临床数据的不断读出且击败Keytruda后，带火了PD-(L)1/VEGF双抗赛道。一周内，普米斯宣布与BioNTech达成股权收购协议。礼新医药也将PD-1/VEGF双抗全球权益授权给默沙东。 不过由于PD-(L)1及其联用方案越来越成熟，除了早期就聚焦PD-(L)1双抗，后续研发双抗的药企不会再盲目跟风。要么选单抗难以成药的靶点，要么回归CD3双抗，即使坚持PD-(L)1双抗的也都有更为谨慎的考虑。 康诺亚、信达生物等开发了 CD3 双抗的公司，基本都以实体瘤为目标。 跟有明确靶向性的双抗不同，TCE双抗的适应症是需要通过临床试验摸索的，因此临床试验费用太高。苦于研发难度高，费用高，国内大多数CD3双抗处于临床早期。 直到被验证在自免领域的潜力，沉默的市场才爆发。这批基于肿瘤适应症开发的TCE双抗/三抗被授权出海后将用于自免疾病的临床开发。 -02- TCE双抗与自免的适配性 TCE双抗一大研发难题就在于，合理控制CD3抗体亲和力，以找到最佳的靶向杀伤和细胞因子释放之间的平衡。 全球首个进入商业阶段的双抗Removab(CD3×EpCAM)是使用靶向CD3的桥接机制。其中Removab虽然展现出较好的疗效，但会产生较严重的副作用，其主要原因是该药即使低剂量给药也会引起T细胞过度活化，从而诱发细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。 高亲和力的CD3对T细胞的激活和招募能力更强，但是随之带来的是更多细胞因子风暴，临床上体现在药物的安全性降低。 后来大家慢慢意识到了CD3亲和力的问题后，纷纷将CD3的亲和力往下调，既要保证有效性，足够拉动T细胞去杀肿瘤细胞，又要保证安全性。寻找CD3的平衡点不是一个单一问题，还需要综合考量靶点、适应症、分子结构各方面，这就是难度所在。 据平安证券研究所介绍，安进公司的CD3/CD19双抗（Blincyto）Blinatumomab2个抗体均采用ScFv结构，相比Removab的完整IgG结构，一定程度上降低了CD3亲和力。同时，CD19靶点的特异性较高，而EpCAM也普遍表达于正常细胞，因此Blincyto的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。为进一步提升安全性，罗氏开发了2:1 TCB结构的双抗Glofitamab，通过设计成2价结合CD20，单价结合CD3的结构，增强双抗的特异性靶向能力，并降低CD3亲和力。 国内药企对CD3双抗的设计也是如此，普遍追求低亲和力。 对于这种设计思路，业内看法不一。 质疑者从安全性高反推疗效不佳。一位业内人士解释称，在某一剂量下，可以在实现有效性的同时把细胞因子风暴的释放控制到很低、毒副作用很小，是存在一定窗口期的。 值得注意的是，与肿瘤治疗不同，自免疾病的治疗目标主要是控制症状、减少炎症反应和延缓疾病进展，而不是完全消除所有异常细胞。因此，在自免适应症中，药物的药效不需要过于强大，而是需要在控制病情和减少副作用之间找到平衡。 “降低CD3亲和力的设计即使对肿瘤适应症无效，依然可能对自免有效。双抗无非是跟单抗做对照，只要安全性还可以、药效略胜单抗一筹就有希望，TCE双抗在自免适应症的机会更大一点。” 其实TCE双抗在自免领域的开发热潮，一开始是因为CAR-T疗法在多种自免疾病表现出治愈性的效果。后来才开始对于TCE双抗在自免领域的验证。 根据Nature Medicine发表的一项研究，贝林妥欧单抗在6名难治性类风湿关节炎患者的初步数据显示出积极疗效。9月初，《新英格兰医学杂志》发表了两项研究结果，显示强生公司的CD3/BCMA双抗Teclistamab使多名难治性自免患者病情显著缓解。 TCE是一种“低配版”CAR-T。而相比于后者，TCE双抗作为现成的药物，更易于管理和推广，在安全性方面可能更优，因此有希望作为CAR-T更前线的治疗方案。 -03- 疯狂背后的焦虑 目前MNC引进的TCE双抗在自免领域的适应证处于临床前或者一期阶段，还没得到临床验证，大概一年半到两年后才能见分晓。MNC之所以迫不及待提前锁定，是因为MNC市场表现往往依赖于其推出的重磅炸弹药物，他们比任何人都期待寻找下一个药王。 由于资本寒冬和IPO收紧，未盈利的biotech企业也在焦虑地寻找现金流。在这种情况下，BD交易成为一种重要的退出通道和变现途径。即便是亚盛医药、百利天恒、科伦博泰等上市药企也是通过BD合作实现了扭亏为盈。“biotech有能力将管线授权出海是最好的，不然投资人的态度也是放任biotech倒闭。投资人不会给那么多钱支撑biotech把管线推到POC阶段。” 风口对以BD为导向的biotech来说也很重要。研发热点一年一变，就看哪一个药物机制下能出现新秀，引领一波研发和交易热潮，能坐上这趟列车的药企吃肉喝汤，坐不上只能等下一趟。 一位业内人士判断，“TCE双抗在自免赛道的应用就是一阵风，这阵风差不多要停下来了。自免领域适应症不少，但是大适应症只有几种。MNC也会停下来观望，看能不能得到进一步的临床验证。” 业内还没有放弃争取TCE双抗在实体瘤领域的应用，今年5月16日，安进公司开发的针对CD3-DLL3的TCE双抗Tarlatamab在小细胞肺癌治疗中展现出优异的临床效果，已获得FDA批准上市，应该也会成为一个趋势。 残酷的是，对于需要长期投入的新药研发事业，越追逐风口，反而越容易失焦。国内的biotech有过盲目跟风的阶段，现在他们逐渐意识到根据过往的积累，摸索出能够发挥公司协同作用的细分方向，才能形成自己的差异化优势。等风来或许才是最好的办法。 资料：创新药研发专题系列——双抗：下一代抗体药物.平安医药 大药的诞生系列报告T细胞的魔法导弹——TCE双抗行业研究.海通国际双抗系列报告之三：TCE，不止血液瘤.中信建投 ...... 欢迎添加作者交流： 吴妮：nora4409 内容合作：17610790527