Oxaliplatin

近期，《微生物学》杂志上发表的一项研究成果在抗癌领域引发了广泛关注。研究人员对 100 多项涉及癌症与微生物组的研究结果进行分析后发现，肠道中的菌群组合与癌症治疗后，肿瘤生长促进微环境形成可能性的增加之间存在关联。此外，肠道微生物群失衡可能会显著提高慢性粒细胞白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等癌症患者的复发风险。 ▲截图源自“MDPI” 一、《微生物学》重磅研究发现，肠道菌群与癌症预后及治疗息息相关 （一）肠道菌群与癌症的发生及预后的关系 发表于《微生物学》杂志上的这项关于肠道菌群的研究表明：肠道菌群与宿主构建起多层次的共生关系，对人体健康有着重要影响。宿主为肠道内的微生物提供了重要的栖息地，而肠道菌群不仅参与调节宿主的代谢过程，还有助于塑造宿主的免疫系统和神经系统，具备强大的免疫调节能力。 尽管肠道菌群功能强大，但它们具有高度的可塑性，很容易发生有益或有害的改变。多种因素，诸如饮食结构的调整、生活地理位置的变动、长期压力状态、化疗、放疗、抗生素的使用，以及其他癌症治疗手段（如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等），都可能打破肠道菌群的平衡，引发有害变化。这种菌群失衡会进一步影响治疗效果，对患者的康复进程产生不利影响。 ▼肠道菌群参与白血病进展过程的示例图 ▲图源“Microorganisms”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①图A（菌群平衡状态）：具有遗传易感性的个体，体内有可能出现白血病前期克隆，例如在急性淋巴细胞白血病中，会出现 Pax5 杂合性情况以及 ETV6 - RUNX1 融合现象。然而，当个体肠道内拥有完整的微生物群时，它能够起到阻止白血病发展的作用。 ②图B（菌群失调状态）：这种原本微妙的肠道菌群平衡一旦被打破，就可能促使疾病进一步发展。像抗生素的使用、调理方案的实施，还有饮食结构的改变或者药物的调整等，都可能导致有益细菌数量减少，同时让致病细菌数量增多。致病病原体此时便有机会侵入固有层，进而激活免疫反应，最终造成Treg和Th17细胞失衡，并引发促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的分泌。这些促炎细胞因子反过来又会刺激活性氧（ROS）以及氮、硫等物质的生成，对机体造成氧化损伤，从而推动癌症的进展。 （二）如何调节肠道菌群？ 研究表明，饮食干预能在24~48小时内，引起肠道微生物组成的显著变化，但癌症患者由于口腔黏膜炎、味觉变化和厌食症导致进食困难，因此在癌症患者中实施可能很困难。因此，癌症患者可通过以下方式调节肠道菌群。 1、适当补充益生菌 益生菌是一类“活的非病原性微生物”，如果摄入足够数量，可以对个人健康产生积极影响。某些益生菌菌株已被研究其在癌症免疫治疗中调节肠道微生物群和增强免疫反应的潜力，癌症患者服用益生菌可以最大限度地减少放化疗的有害影响，增强癌症免疫疗法的效力，提高抗肿瘤治疗的有效性，并可作为癌症治疗的潜在工具，有助于改善结直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌等多种癌症的预后。某些指南建议也建议特定患者使用益生菌，如跨国癌症支持治疗协会制定的指南等。 2、适当补充益生元 益生元是一类不被宿主消化吸收，但却能被肠道内有益菌种分解吸收的有机物，常见包括膳食纤维、人参多糖、双歧因子等。研究显示，益生元可促进益生菌的生长繁殖、改善宿主健康；同时，通过调节肠道微生物的代谢，来增强癌症免疫疗法的功效。益生元与免疫疗法联合，可用于肺癌、肾细胞癌等多款实体瘤的治疗。 3、粪便微生物组移植（FMT） 粪便菌群移植（FMT）是从健康个体捐献的粪便中，分离出粪便菌群，以菌液或荚膜的形式，通过内窥镜灌注或胶囊口服的方式，移植到患者肠道中，以重建新的肠道菌群，恢复微生物的多样性（详见下图）。 ▲图源“Curr Treat Options Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、益生菌联合免疫检查点抑制剂真实世界研究成果揭晓：肺癌无进展生存期显著延长 近日《Cancer Control》期刊，报道了我国进行的一项“ 在免疫检查点抑制剂（ICI）中添加口服益生菌补充剂，是否可以增强晚期肺癌治疗效果的真实世界研究 ”。 本次共入组253例晚期肺癌患者，将其分为两组，即 益生菌组 （OPS组，71例患者，在免疫检查点抑制剂治疗期间，服用口服益生菌补充剂）、 对照组 （C组，182例患者，仅接受免疫检查点抑制剂治疗）。结果显示如下： 1、 中位无进展生存期（PFS） ：在总体人群中，整个队列的 中位PFS为12.0个月 [95% 置信区间（CI）：10.4-13.6 个月]。其中， 益生菌组（OPS组）患者的中位无进展生存期（PFS）明显长于对照组（C组） ， 中位PFS分别为13.3个月 （益生菌组，95% CI：8.5-18.40） vs 12.0个月 （对照组，95% CI：9.9-14.1个月）（详见下图）。 ▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外， 在小细胞肺癌 (SCLC) 患者中，全组中位 PFS 为 9.3 个月 （95% CI：6.1-12.5 个月）。其中， 益生菌组（OPS组）患者的中位PFS显著优于对照组（C组） ， 中位PFS分别为11.1个月 （益生菌组，95% CI：5.9-16.3） vs 7.0个月 （对照组，95% CI：5.0-9.0）（详见下图）。 ▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 在非小细胞肺癌（NSCLC） 患者中， 益生菌组（OPS组）患者的中位 PFS 有更好的趋势，中位PFS分别为16.5 个月 （益生菌组） vs 12.3 个月 （对照组，C组）（详见下图）。 ▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 客观缓解率（ORR） ：在总体人群中，整个队列的 客观缓解率（ORR）高达58.0% （详见下图）。 ▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 其中， 在小细胞肺癌患者中 ， 益生菌组（OPS 组）的客观缓解率（ORR）明显高于对照组（C 组） ， ORR分别为66.7% （益生菌组） vs 53.1%（对照组） （详见下图）。 ▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 三、粪便微生物移植联合PD-1抑制剂，强力狙击肝癌、胃癌、食管癌等实体瘤，疾病控制率近50% 近期，一项应用“ 粪便微生物群移植(FMT)联合PD-1抑制剂，治疗抗PD-1难治性晚期实体瘤的临床研究（NCT04264975） ”，展现出了令人惊叹的效果。 本次共入组13例中位年龄为60岁（范围：38-76岁）的抗PD-1难治性晚期实体瘤[均为微卫星稳定型（MSS）]患者，包括4例转移性胃癌（GC）患者、4例肝细胞癌（HCC）、5例食管鳞状细胞癌（ESCC）（n=5）。所有患者此前都接受过大量治疗（中位系统治疗次数为10次，范围：4-34次），且在纳武利尤单抗单药治疗后病情进展。其中6例（46.2%）表现为原发性耐药，7例（53.8%）表现为继发性耐药。这些患者入组后，通过结肠镜进行粪便微生物群移植 (FMT)治疗，随后继续或重新引入抗PD-(L)1 抑制剂（按标准剂量和时间表给药），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。 结果显示：粪便微生物群移植 (FMT)在 13 名患者中的 6 名中诱导了持续的微生物群变化和临床益处，客观缓解率（ORR）达7.7%（1/13），其中 1例患者达到了部分缓解（PR ）； 5例患者 在粪便微生物群移植+持续纳武利尤单抗治疗后， 达到病情稳定（SD） 。 疾病控制率（DCR）达到46.2% （6/13），突出了FMT 和持续免疫治疗的联合治疗效果（详见下图）。 ▲图源“Cell Host & Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 案例分析 值得注意的是，其中一例患者（患者R7）在第二次粪便微生物群移植 (FMT)和持续的免疫治疗后， 肿瘤显著缩小，免疫反应增强。 该患者最初确诊为转移性肝癌，在入组前对纳武利尤单抗单药治疗原发性耐药。对首次从第1天（D1）开始的纳武利尤单抗联合FMT也耐药，但肿瘤生长减缓。在第二次粪便微生物群移植(FMT)移植8周后， 肿瘤大小显著减少30.5% （图A和B，顶部）。最终，该患者在FMT结合持续免疫治疗后， 实现了部分缓解（PR），肿瘤大小比首次移植前基线减少了47.7% （详见下图）。 ▲图源“Cell Host & Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：R7号患者的粪便微生物群移植（FMT）和免疫治疗方案（顶部）以及不同时间点显示腹膜转移变化的代表性CT扫描（底部）。 此外，该患者免疫反应增强，肿瘤包括血清甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导蛋白（PIVKA-II）在内的标志物，在第二次粪便移植后的8周也 显著降低 （详见下图，底部）。 ▲图源“Cell Host & Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，粪便微生物群移植联合免疫治疗能够有效地改变受者的肠道微生物组，从而产生显著的临床疗效，R7这一显著案例就是很好的例证。 四、粪便菌群移植联合替雷利珠单抗+贝伐单抗，助晚期转移性结直肠癌患者实现病理完全缓解 全球知名医学期刊《Cureus》曾报道了我国开展的一项全球首个案例分析。该研究运用粪便菌群移植（FMT）胶囊联合替雷利珠单抗+贝伐单抗，对IV期错配修复充分（pMMR）且微卫星稳定（MSS）的晚期或转移性结直肠癌（mCRC）进行治疗。 以往，pMMR MSS CRC（错配修复充分和微卫星稳定的晚期或转移性结直肠癌）患者对免疫疗法的反应极为有限。但在这次的案例中，患者通过粪便菌群移植（FMT），将肿瘤缩小至可进行根治性手术的范围，并最终实现了病理完全缓解（pCR），这一成果堪称突破性进展！ 该患者是一位57岁的中国男性，确诊为升结肠错配修复充分（pMMR）的cT4bN2M1b IVb期晚期或转移性结直肠癌（mCRC），同时伴有继发性肝脏恶性肿瘤，基因检测提示为KRAS/NRAS/BRAF野生型。近半个月来，患者反复出现腹痛、大便形状异常等表现。 入组后，该患者总共接受了三次治疗。起初参与II期临床试验，第一次采用CPGJ602+mFOLFOX6（奥沙利铂+5-FU，顺铂和氟尿嘧啶）进行治疗，然而效果并不理想。于是进行第二次治疗，采用贝伐单抗联合FOLFOXIRI（L-OHP+伊立替康+亚叶酸钙）方案。在完成三个周期的治疗后，通过CT检查发现，患者获得了部分缓解（PR）。但由于高强度化疗带来了消化道反应、骨髓抑制等副作用，患者不愿继续接受此类治疗。而且，从病情来看，患者也不具备进行根治性手术切除的条件。因此，患者接受了第三次全新的治疗方案，即口服肠菌群胶囊，同时联合贝伐单抗（Bevacizumab）+替雷利珠单抗（Tislelizumab）治疗。结果显示如下： 1、 肿瘤显著缩小，最终达部分缓解 ：CT结果显示，该患者治疗后 结肠肿瘤由3.7cm×3.1cm缩小至2.1cm×1.7cm ， 腹膜后淋巴结转移由5.2cm×4.3cm缩小至2.3cm×1.4cm ， 肝脏肿瘤由3.9cm×3.2cm缩小至2.9cm×2.3cm 。 最终达到部分缓解（PR）。 ▼第2及第3次治疗后，患者腹部轴向CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①第2次治疗后，结肠肿瘤和淋巴结转移灶缩小，而肝脏转移灶大小基本保持不变。 ②第3次治疗后，结肠肿瘤、淋巴结转移灶、肝脏转移灶均缩小，达到部分缓解（PR）。 ▼不同阶段治疗后结肠肿瘤大小、腹膜后淋巴结转移灶及肝转移灶情况 ▲数据源自“Cureus” 2、 肿瘤标志物显著下降 ：第三次治疗结束后， 癌胚抗原(CEA)从住院时的30.1μg/L（微克/升），骤降至4.3μg/L ； CA19-9从住院时的62.64kU/L（千单位/升），骤降至23.97kU/L （详见下表）。 ▼不同阶段治疗后的肿瘤标志物水平 ▲数据源自“Cureus” 五、小编寄语 在癌症治疗的漫漫征程中，积极调节肠道菌群已然强势崛起，成为继癌症疫苗、免疫细胞疗法之后的又一“抗癌新星”。肠道菌群作为人体内部生态的关键“守护者”，与癌症防治紧密交织，恰似为抗癌之战精心构筑的一道 “隐形防线”。通过科学有效的调节举措，不仅能为患者的整体健康状况筑牢根基、添砖加瓦，更能显著提升抗癌及免疫治疗的 “战斗力”，巧妙化解手术与放化疗带来的诸多副作用 “难题”。但最后还需要提醒广大癌友的是，如果癌症患者因各种原因，无法维持正常的营养需求及健康体重时，需接受专业的营养支持，包括肠外营养支持、口服营养补充等。如果您还想了解肠道菌群、粪菌移植、定制益生菌的更多讯息，可将治疗经历、近期影像及病理检查结果等，提交至 全球肿瘤医生网医学部， 初步评估营养状况。 六、参考资料 [1]Pagani IS,et al.A Gut Instinct on Leukaemia: A New Mechanistic Hypothesis for Microbiota-Immune Crosstalk in Disease Progression and Relapse. Microorganisms. 2022 Mar 25;10(4):713. https://www.mdpi.com/2076-2607/10/4/713 [2]Tong L,et al.Evaluating Oral Probiotic Supplements as Complementary Treatment in Advanced Lung Cancer Patients Receiving ICIs: A Prospective Real-World Study. Cancer Control. 2024 Jan-Dec;31:10732748241253959. https://journals-sagepub-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1177/10732748241253959?icid=int.sj-full-text.similar-articles.9 [3]Kim Y,et al.Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in unresectable or metastatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor[J]. Cell Host & Microbe, 2024, 32(8): 1380-1393. e9. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00228-2 [4]Cheng X,et al.Successful Treatment of pMMR MSS IVB Colorectal Cancer Using Anti-VEGF and Anti-PD-1 Therapy in Combination of Gut Microbiota Transplantation: A Case Report. Cureus. 2023 Jul 24;15(7):e42347. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC10445052/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

点击上方蓝字 关注我们 中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  全球老龄化的背景下恶性肿瘤发病率不断提高，加剧了全球恶性肿瘤的疾病负担，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达2 800万例。随着肿瘤分子生物学研究进展和二代测序技术的广泛应用，肿瘤精准治疗在临床上已取得了显著的进步。靶向BRAF治疗是肿瘤精准医疗成功的案例之一，BRAF基因突变可导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路下游激酶的无限制激活，促进肿瘤细胞快速增殖。BRAF抑制剂单药或联合应用已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌及脑胶质瘤等多个癌种中获批适应证，相关临床研究亦在不断探索中，但是国内尚无汇总BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤中应用的共识。文章整合BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域的临床证据，制定了BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识以推进并指导BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域的规范应用。 【关键词】恶性肿瘤；精准治疗；BRAF；不良反应 目前，随着全球老龄化，恶性肿瘤负担仍处于快速增长阶段，美国癌症研究协会报告，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达到约2 800万例，约1 620万例因恶性肿瘤死亡。当代诊疗技术的发展已经在降低恶性肿瘤死亡率方面取得了巨大的进展，延长了恶性肿瘤患者的整体生存。 伴随分子诊疗技术的发展，现代临床医学也在不断探索，旨在通过个体化治疗方案实现精准医疗的目标，为恶性肿瘤患者带来最大程度的获益。自20世纪80年代，BCR-ABL酪氨酸抑制剂甲磺酸伊马替尼被用于治疗费城染色体阳性［t（9；2）］的慢性粒细胞性白血病，标志着恶性肿瘤治疗靶向时代的开启。近年来，靶向共同基因缺陷的篮子临床试验充分体现出针对靶向基因而非组织病理在恶性肿瘤治疗中的有效性，也展示了精准医疗在恶性肿瘤临床治疗中的重要性。 中华医学会肿瘤学分会联合中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会组织国内相关领域专家对Medline、Pubmed、Embase、中国知网等数据库进行检索，英文检索词以“BRAF”、“Precision oncology”、“NSCLC”、“melanoma”、“thyroid tumor”、“glioma”为主；中文检索词以“BRAF突变”、“非小细胞肺癌”、“黑色素瘤”、“甲状腺瘤”、“胶质瘤”、“结直肠癌”、“卵巢癌”、“毛细胞白血病”、“多发性骨髓瘤”为主。检索时间为建库至2023年6月30日。确定本共识草案后由专家组成员进行多轮讨论及修订，以投票形式确定最终共识内容和共识推荐意见。本共识推荐级别以及推荐意见的证据等级的分级标准见表1。本共识整合BRAF抑制剂在恶性实体瘤领域的临床证据，以推进BRAF抑制剂在我国恶性实体瘤领域的规范应用。 一 BRAF基因突变特征和研究概况 1. BRAF基因突变特征：RAF家族蛋白是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋白激酶（itogen-activated protein kinases, MAPK）信号通路的关键分子，在细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。RAF家族蛋白有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路调节使细胞增殖、生长、分化和凋亡整个过程能够顺利进行；在这个信号通路中，小G蛋白与RAF亚型的N-末端相结合，从而活化RAF；RAF的活化导致下游MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的运动。 在恶性肿瘤患者中，通常会发现MAPK通路异常激活。BRAF突变根据信号通路机制和激酶活性分为3类：（1）Ⅰ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的ERK通路，这类肿瘤的特点是RAS活性低；Ⅰ类突变包含BRAF V600D/E/K/R，它们使BRAF激酶处于强活化状态，从而激活MAPK通路；其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。（2）Ⅱ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的ERK通路，其中包括G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，其具有中等或高BRAF激酶活性。（3）Ⅲ类突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加ERK信号。BRAF基因突变通常与EGFR突变、MET exon14跳跃突变、RET重排、ALK重排或ROS1重排不重叠。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）途径的上游调节剂，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，该通路形成上下游信号传递通路，存在于大多数细胞中。当此通路上基因发生突变而活化时，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限而形成肿瘤细胞。各种恶性实体肿瘤中常见的KRAS、BRAF突变就基于此通路。 2. BRAF抑制剂研究概况：BRAF已经被确认为是化合物可高度靶向的蛋白，针对BRAF Ⅰ类突变研发的药物已经取得一定的研究成果，BRAF抑制剂通过与BRAF突变单体的ATP部位相结合，从而抑制下游的信号。MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的下游应答因子，因此抑制MEK的活性可以阻断下游通路，进而实现对上游基因变异引起的异常活化进行抑制。临床单用RAF或MEK抑制剂的患者中，约50%会在治疗6～7个月后产生耐药。MAPK信号通路相关的基因组变化均可致耐药发生，包括BRAF基因扩增、NRAS与MEK1基因突变及BRAF基因选择性剪切等。BRAF与MEK1/2抑制剂联用可限制获得性耐药且增加靶向治疗的应答时间。 当人们认识到BRAF V600突变在黑色素瘤等肿瘤中的驱动作用时，寻求一种潜在有效的蛋白激酶抑制剂成为药物研发关注热点。经过不断的研究和探索，合成了第一个适合的候选化合物PLX4720，一种V600突变的高选择性抑制剂。PLX4720被命名为维莫非尼，成为第一个用于黑色素瘤治疗的BRAF抑制剂。目前，已获批的BRAF抑制剂根据作用靶点主要分为非特异性BRAF抑制剂和特异性BRAF抑制剂。非特异性BRAF抑制剂对包括BRAF在内的多种激酶有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应证较广。已获批上市的非特异性BRAF抑制剂药物包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼和多纳非尼。此外，特异性BRAF抑制剂包括维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼均已获批在美国上市，其中维莫非尼、达拉非尼已在中国获批上市。 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准维莫非尼用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤，可联合考比替尼治疗转移性或不可切除性BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤，或可联合考比替尼及阿替利珠单抗用于BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤一线治疗。此外，维莫非尼也被批准用于BRAF V600突变阳性的非朗格汉斯组织细胞增生症（脂质肉芽肿病）。2017年3月，维莫非尼获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤。达拉非尼获批适应证较多，且多为联合曲美替尼双靶治疗方案，FDA获批适应证包括单药用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者术后辅助治疗，BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌，BRAF V600E突变局部进展或转移性的甲状腺癌，1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤。随着对通路致病机制理解的深入，2022年，达拉非尼联合曲美替尼方案FDA批准了1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤泛瘤种适应证。在国内，2019年12月达拉非尼联合曲美替尼被NMPA批准用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，2020年3月该联合方案被NMPA批准用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤完全切除后辅助治疗，2022年3月该联合方案被批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。康奈非尼相比于维莫非尼和达拉非尼药物上市较晚，FDA授予其联合比美替尼获批用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌，联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌适应证。 BRAF突变是多种恶性实体肿瘤的重要治疗靶点之一，以BRAF抑制剂为代表的靶向联合疗法已成为多种BRAF突变阳性恶性实体肿瘤的主要治疗手段之一。BRAF突变在恶性实体肿瘤中的发病率及BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤治疗中取得的关键临床疗效如下：（1）皮肤黑色素瘤中BRAF突变的发生率约为36.4%，BRAF抑制剂单药治疗黑色素瘤的总生存时间（overall survival, OS）达13.6个月，无进展生存时间（progression-free survival, PFS）达6.9个月，客观缓解率达48%；联合MEK抑制剂OS达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客观缓解率达63%～70%。（2）乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%，达拉非尼联合曲美替尼OS为14.5个月，PFS为6.7个月，客观缓解率为56%。（3）非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%，达拉非尼联合曲美替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%。（4）结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.2%，康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼，其OS均为9.3个月，PFS为4.3～4.5个月，客观缓解率为20%～27%。（5）BRAF突变也存在于中枢神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）；达拉非尼联合曲美替尼治疗低级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客观缓解率为46.6%。（6）低级别浆液性卵巢癌中BRAF突变的发生率为2%～33%，达拉非尼联合曲美替尼治疗的客观缓解率为80%。（7）胆道癌中BRAF突变的发生率为1%～5%，达拉非尼联合曲美替尼OS为13.5个月，PFS为9个月，客观缓解率达53%。 本共识将对目前BRAF基因突变丰度较高的恶性肿瘤治疗的临床证据加以总结、分析和比较，以期为临床诊疗提供一定的建议与推荐，以帮助改善相关恶性肿瘤患者的临床结局。黑色素瘤临床应用相关内容详见中华医学会病理学分会和中华医学会病理学分会皮肤病理学组发布的《黑色素瘤病理诊断临床实践指南（2021版）》。 二 BRAF抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用 （一）非小细胞肺癌 1. 临床应用： 国内外指南推荐BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。2017年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。该项获批基于BRF113928研究（NCT01336634）结果。NCT01336634试验纳入93例BRAF V600E突变型转移性非小细胞肺癌患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，其中36例既往未经治疗，57例接受过以铂类为基础的化疗后出现进展，结果显示，36例既往未经治疗的患者中，客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为15.2个月，中位PFS为14.6个月；57例既往经过治疗的患者中，客观缓解率为63.2%，中位缓解持续时间为9.0个月，中位PFS为8.6个月。2023年10月FDA批准康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌。此项获批基于PHAROS研究（NCT03915951，一项开放标签、多中心、单臂研究），该研究结果显示，BRAF V600E突变型未经治疗队列（n=59）中，客观缓解率为75%，中位缓解持续时间和中位PFS暂不可估计；而在既往治疗队列（n=39）中，客观缓解率为46%，中位缓解持续时间为16.7个月，中位PFS为9.3个月。 2. BRAF抑制剂在非小细胞肺癌中的应用：推荐人群为BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者。用药方案：（1）达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。（2）康奈非尼联合比美替尼方案：康奈非尼推荐剂量为450 mg 口服，每日1次；比美替尼推荐剂量为90 mg 口服，每日2次（45 mg/次，2次间隔12 h；推荐等级：推荐，证据级别：2B）。 3. 正在进行的临床研究：BRAF抑制剂在非小细胞肺癌领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF 阳性肿瘤，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益。 共识意见 1 对于明确BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。 （二）甲状腺癌 1. 临床应用 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的难治性（即局部进展、复发、转移）甲状腺癌的治疗，推荐应用BRAF V600突变的特异性抑制剂。2018年1月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变局部进展或转移性未分化甲状腺癌。该获批基于ROAR研究（一项开放标签、非随机、Ⅱ期篮子研究），纳入包括36例不可切除或转移性未分化甲状腺患者。主要指标是客观缓解率，次要指标包括缓解持续时间、PFS、OS和安全性。截止2020年9月，其客观缓解率为56%，中位PFS为6.7个月，OS为14.5个月。 2. BRAF抑制剂在甲状腺癌中的临床应用 （1）无法继续行放疗且存在BRAF V600E突变的复发或转移性甲状腺癌（二线及以上）推荐方案：①达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②维莫非尼单药方案：推荐剂量为960 mg 口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹；推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 （2）BRAF V600E突变局部进展或转移性的未分化型甲状腺癌（二线及以上）推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：强烈推荐，证据等级：1A）。 （3）Ⅳa/Ⅳb 期BRAF V600E突变不可切除甲状腺癌新辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：1B）。 3. 正在进行的临床研究 BRAF抑制剂在甲状腺癌领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF 阳性肿瘤，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要指标为客观缓解率和持续的临床获益。 共识意见 2 （1）对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用BRAF抑制剂进行治疗，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案更优（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）确定存在BRAF V600E突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行新辅助治疗（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 （三）结直肠癌 1. 临床应用 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的晚期结直肠癌治疗中均进行了相关推荐。2020年4月FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。该获批基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果，该研究共665例接受过1或2种既往治疗后疾病进展的、BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，按1∶1∶1随机分配患者接受两药联合（康奈非尼+西妥昔单抗）、三药联合（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）、对照组（西妥昔单抗+伊立替康或西妥昔单抗FOLFIRI方案治疗）治疗，研究结果显示，与对照组相比，其他两组的OS和客观缓解率均有改善。在2020年胃肠道癌症研讨会上公布的最新结果显示，康奈非尼双药（9.3个月）和三药联合（9.3个月）治疗与对照组（5.9个月）相比，中位OS均显著延长，客观缓解率也有明显提高（双药20%，三药27%，对照组2%）。BRAF抑制剂在晚期结直肠癌中的应用建议联合西妥昔单抗进行。另外目前已有临床研究证实BRAF抑制剂联合化疗（伊立替康）可提高治疗疗效，在有经验的医疗中心亦可考虑此疗法。 2. BRAF抑制剂在结直肠癌中的临床应用 （1）BRAF V600E突变的晚期结直肠癌二线及以上治疗：①推荐方案一：达拉非尼、曲美替尼联合西妥昔单抗方案：达拉非尼推荐剂量150～200 mg 口服，每日2次（75～100 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼1 mg 口服，每日1次，或2 mg 每2天1次；西妥昔单抗400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②推荐方案二：维莫非尼、伊立替康联合西妥昔单抗方案：维莫非尼推荐剂量960 mg 口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹）；伊立替康推荐剂量180 mg/m2静脉滴注（第1天），每2周1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 （2）BRAF V600E突变的转移性结直肠癌二线及以上治疗：①推荐方案一：康奈非尼联合西妥昔单抗方案：康奈非尼推荐剂量300 mg口服，每日1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②推荐方案二：康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗方案：康奈非尼推荐剂量300 mg口服，每日1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次；比美替尼推荐剂量90mg 口服，每日2次（45 mg/次，2次间隔12 h；推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 3. 正在进行的临床研究 BRAF抑制剂在结直肠癌领域的后续布局仍以联合西妥昔单抗为主，康奈非尼亦在探索联合化疗是否可以为转移性结直肠癌患者带来获益。正在进行的Ⅲ期临床包括下列研究：（1）NCT05540951研究拟纳入78例结直肠癌患者，接受维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗治疗，主要终点包括无进展生存期、总生存期和客观缓解率（6个月）。（2）NCT03803553研究拟纳入500例转移性结直肠癌或Ⅲ期结直肠癌患者，研究治疗方案为康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗，主要终点为无病生存和循环肿瘤细胞DNA的清除率。（3）NCT04607421研究拟纳入815例转移性结直肠癌患者，研究治疗方案为康奈非尼+西妥昔单抗或联合化疗（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、卡培他滨），主要终点包括剂量限制性不良反应的发生率、PFS和客观缓解率。 共识意见 3 （1）对于存在BRAF V600E突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三靶联合（BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂）相较于二药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）后续临床Ⅲ期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （四）胶质瘤 1. 临床应用 BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的胶质瘤治疗中已获得指南推荐。2023年3月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤患者。该获批基于CDRB436G2201研究（一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床试验），患者以2∶1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）或卡铂联合长春新碱（C+V）治疗。D+T的给药剂量取决于患者的年龄和体重，治疗持续至患者无法获益或不良反应不可耐受。C+V的给药剂量分别为175 mg/m2和1.5 mg/m2（对于＜12 kg的患者则为0.05 mg/kg）；在为期10周的诱导治疗结束后，进行8个周期的维持治疗，每个周期为6周。所有患者完成至少32周的治疗后，进行初步的结果分析。研究的主要疗效终点是基于RANO 低级别胶质瘤（2017）标准进行独立审查评估的客观缓解率，其他疗效终点包括PFS和OS。低级别胶质瘤队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37例，结果显示，D+T组的客观缓解率为46.6%（95% CI：34.8%～58.6%），C+V组的客观缓解率为10.8%（95% CI：3.0%～25.4%），D+T组的客观缓解率存在显著获益（P＜0.001）。D+T组的中位缓解持续时间为23.7个月（95% CI：14.5个月～无法估算），C+V组中中位缓解时间尚不可评估（95% CI：6.6个月～无法估算）。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1和7.4个月（HR=0.31，95% CI：0.17～0.55，P=0.001），中期分析的OS结果未达到统计学意义。但是BRAF抑制剂在胶质瘤中的临床证据尚不充足。 2. BRAF抑制剂在胶质瘤的临床应用 （1）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤二线及以上推荐方案：①推荐方案一：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）。②推荐方案二：维莫非尼联合考比替尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量960 mg口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹）；考比替尼60 mg 口服，每日1次（21/28 d；推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）。 （3） 1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg口服，每日1次（推荐等级：推荐，证据等级：2A）。 共识意见 4 （1）对于存在BRAF V600E突变的无更好治疗方案的胶质瘤，可以考虑应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）儿童低级别胶质瘤全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案（推荐等级：推荐，证据级别：2A）。 （五）其他含有BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤 1. 临床应用 达拉非尼联合方案已获得国内外多个指南推荐用于治疗存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤，维莫非尼联合方案亦可作为原发灶不明且存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤的治疗方案。2022年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，后于2023年8月FDA将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，该获批是基于3项临床试验。在Ⅱ期ROAR篮式研究和NCI-MATCH subprotocol H研究中，BRAF V600E突变实体瘤患者的总体反应率高达80%，包括高级别和低级别的胶质瘤、胆道恶性肿瘤以及妇科和胃肠道的特定恶性肿瘤。其中高级别胶质瘤客观缓解率为33%，中位PFS及中位OS分别为5.5和17.6个月；低级别胶质瘤客观缓解率为54%；胆道癌客观缓解率为53%，中位PFS及中位OS分别为9和13.5个月；毛细胞白血病客观缓解率为89%。另一项研究（X2101研究）证明该疗法在儿科患者中的临床有效性和可接受的安全性。由于BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤证据相对较少，因此下述推荐均建议作为二线及以上疗法。 2. BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤的临床应用 （1）达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为口服，每日2次，150 mg/次，2次间隔12 h，餐间；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次。应用于下列人群：①BRAF V600E突变的晚期或进展期胆道癌（推荐等级：推荐，证据等级：1B）；②BRAF V600E突变的胃肠道间质瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；③BRAF V600E突变的晚期或进展期胰腺癌（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；④BRAF V600E突变的复发或进展期上皮性卵巢癌（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；⑤BRAF V600E突变的晚期或进展期唾液腺肿瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）；⑥BRAF V600E突变的原发灶不明的实体瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：3）。 （2）维莫非尼联合考比替尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量为口服，每日2次，480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹；考比替尼60 mg口服，每日1次，21/28 d。用于BRAF V600E突变的原发灶不明的实体瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：3）。 3. 正在进行的临床研究 针对存在BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤患者的临床研究主要为维莫非尼篮子试验。正在进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究包括2项，NCT05768178研究拟纳入30例BRAF阳性肿瘤患者，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益。NCT05722886研究拟纳入罕见基因突变的实体瘤和血液肿瘤患者，研究治疗方案为维莫非尼+考比替尼。 共识意见 5 对于存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 三 BRAF抑制剂不良反应管理 1. BRAF抑制剂单药：BRAF抑制剂常见的不良反应（发生率≥20%）包括发热、皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、皮肤角化、皮肤癌等）、光敏反应、脱发、心肌病、恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等。BRAF抑制剂常见（≥5%）3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶升高。针对BRAF抑制剂单药临床常见不良反应及处理见表2。 2. BRAF抑制剂联合应用：BRAF抑制剂联合应用与单药相似。但是相较于单药，联合应用眼部不良反应、出血、静脉栓塞及结节的发生率更高，且多药联合时需要注意其他靶向药物常见的不良反应处理（如西妥昔单抗等）。BRAF抑制剂联合应用的不良反应及处理详见表3。 BRAF抑制剂及MEK抑制剂的剂量调整，一般为降低为标准给药剂量的2/3或1/2，具体需要结合患者情况及不良反应严重程度，由临床医师决定。 四 总结与展望 随着基因检测技术的发展及临床治疗方案的不断优化，以及近年来精准化医疗的推进，临床上对于恶性肿瘤的治疗已取得了重大进步，恶性肿瘤患者的临床结局及生存都得到了极大改善。但是在恶性肿瘤全病程管理中，常发生基因突变导致耐药的出现，从而影响患者的临床结局。因此为进一步改善恶性肿瘤患者的临床结局，针对导致基因突变的各个靶点的药物研发工作仍需要持续探索，与之相关的临床诊疗方案及技术也在不断完善中。针对于恶性肿瘤靶基因的治疗并不局限于单一癌种，在不同的癌种间存在相同靶基因，因此针对靶向基因的治疗特异性药物及方案被越来越广泛地应用于恶性肿瘤患者的治疗。BRAF基因突变广泛存在于多种恶性肿瘤中，但是传统化疗对于BRAF基因突变恶性肿瘤患者目前的临床治疗效果并未达预期。基于目前的临床证据，BRAF抑制剂的出现对此部分恶性肿瘤患者，在多癌种中均取得了突破性进展。 本共识旨在整理现有临床证据，为国内存在BRAF突变的恶性实体瘤患者应用BRAF抑制剂进行临床治疗提供系统性建议，以期进一步为改善患者预后提供帮助。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 本文编辑 | 殷宝侠 公众号 | 苏在明 滑动查看所有专家名单 共识编审委员会成员名单（按姓氏汉语拼音字母排序） 陈颖兰（江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 冯继锋（江苏省肿瘤医院肿瘤内科） 高明（天津医科大学肿瘤医院甲状腺外科） 顾康生（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科） 胡夕春（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 胡晓桦（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 黄河（中山大学肿瘤防治中心内科） 焦顺昌（解放军总医院第一医学中心肿瘤内科） 郎锦义（四川省肿瘤医院放疗中心） 梁后杰（陆军军医大学西南医院肿瘤内科） 林丽珠（广州中医药大学第一附属医院肿瘤科） 林桐榆（电子科技大学附属肿瘤医院肿瘤内科，中山大学肿瘤防治中心内科） 刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心） 刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 刘子玲（吉林大学白求恩第一医院肿瘤科） 卢冰（贵州医科大学附属肿瘤医院胸部肿瘤科） 陆舜（上海交通大学附属胸科医院肿瘤科） 南克俊（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 牛晓辉（北京积水潭医院骨肿瘤科） 潘宏铭（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科） 任秀宝（天津医科大学肿瘤医院生物治疗肿瘤科） 单保恩（河北医科大学第四医院科研中心） 斯璐（北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科） 王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 王小虎（甘肃省肿瘤医院放疗科） 王哲海（山东第一医科大学附属肿瘤医院质子中心） 王振宁（中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科） 邬麟（湖南省肿瘤医院胸内科） 徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科） 徐惠绵（中国医科大学附属第一医院肿瘤中心） 叶升（中山大学附属第一医院肿瘤科） 于世英（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心） 袁响林（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 张翠英（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科） 张红雨（中山大学附属第五医院肿瘤内科） 折虹（宁夏医科大学总医院肿瘤放射治疗科） 周俭（复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科） 朱军（北京大学肿瘤医院内科） 执笔人 邓艳红（中山大学附属第六医院肿瘤内科） 陈永昌（电子科技大学附属肿瘤医院肿瘤内科四川省肿瘤医院研究所四川省癌症中心） （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 阅读原文：#指南与共识# 合集