点击上方蓝字 关注我们编者按:晚期乳腺癌患者脑转移发生率仅次于肺癌,其中HER2阳性晚期乳腺癌更容易出现脑转移。目前指南推荐的治疗仍以全脑放疗、立体定向放疗和外科手术等局部治疗为主要手段。但近些年来随着新型HER2靶向治疗的问世,系统治疗也成为HER2阳性乳腺癌脑转移的重要治疗手段之一。今日,河南省肿瘤医院闫敏教授团队发表的一项综述[1],总结了T-DXd治疗乳腺癌脑转移的临床研究进展。《肿瘤瞭望》特邀闫敏教授进一步分享这些研究进展如下。DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20241213-0283001《肿瘤瞭望》:首先,能否介绍一下乳腺癌脑转移的预后和诊疗现状?闫敏 教授河南省肿瘤医院乳腺癌是较常发生脑转移的实体瘤之一,在HR+/HER2- mBC中,脑转移发生率约为15%,而在mTNBC、HR-/HER2+ mBC中,脑转移发生率较高可超过30%[2]。乳腺癌脑转移患者预后较差,HR-/HER2+ mBC患者的中位OS为11-13个月,HR+/HER2- mBC患者的中位OS为7-9个月,mTNBC不足5个月[3]。在治疗方面,由于血脑屏障(BBB)结构的存在,导致大部分药物很难在脑内达到有效的治疗浓度,目前乳腺癌脑转移治疗仍采取局部治疗方法优先的策略。近年来,在HER2+ mBC领域,各类抗HER2治疗取得了突破性进展,为患者提供了全身治疗选择。其中,小分子TKI的BBB通透性较好,LANDSCAPE、PERMEAT、HER2CLIMB等研究,在稳定性或活动性脑转移患者中显示了积极的抗肿瘤活性[4-7],这些小分子TKI药物联合方案不但取得了较高的客观缓解率(ORR),不同程度地延长了患者的中位无进展生存期(PFS),为 3.1~10.9 个月,也延长了脑转移患者的总生存,最长达到了35.9个月[7]。传统大分子单抗的BBB通透性较差,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体的CNS-ORR仅为11%[8];而T-DM1的疗效提升较为有限,ORR为21.4%,中位PFS为5.5~5.9个月[9-10]。但随着T-DXd等新一代ADC的问世,其在乳腺癌脑转移患者中也取得了积极疗效,无论是稳定性或活动性脑转移,不同HER2表达水平,以及脑膜软脑膜转移等患者中,T-DXd均展示了不俗的疗效表现。我们在综述中也阐释了T-DXd对乳腺癌脑转移治疗有效的可能机制,如肿瘤转移过程以及放疗可能导致的BBB通透性变化,以及T-DXd的高药物抗体比(DAR)和旁观者效应等,都可增加脑肿瘤局部的药物浓度。02《肿瘤瞭望》:HER2阳性乳腺癌是最常发生脑转移的乳腺癌分子亚型,能否结合您发表的综述,介绍一下T-DXd在此类脑转移患者中的研究进展?闫敏 教授河南省肿瘤医院HER2+乳腺癌是最常发生脑转移的乳腺癌分子亚型,而且有不少HER2 TKI被证实具有中枢神经系统(CNS)治疗活性,T-DXd在这个领域也积累了丰富的循证医学证据,我们在综述中,总结了已经报道的DB-01、02、03、07、12系列研究的脑转移数据以及部分研究的汇总分析,以及多项小样本前瞻性研究、真实世界研究、荟萃分析。其中,较为受临床关注的是3b/4期DB-12研究,这也是T-DXd目前在脑转移人群中开展的最大规模的前瞻性临床研究,在该研究的263例基线伴脑转移队列患者中,有157例为稳定性脑转移,106 例活动性脑转移。总体上,该队列患者接受T-DXd治疗的中位PFS长达17.3个月,ORR为51.7%,其中稳定性和活动性脑转移的ORR分别为49.7%和54.7%;CNS-ORR为71.7%,其中稳定性和活动性CNS-ORR分别为79.2%和62.3%)[11]。△DB-12研究设计(左图)及基线脑转移队列的PFS(右图)从临床试验到真实世界研究,均显示T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移中有非常好的颅内和颅外控制作用,包括对稳定性和活动性脑转移均有较好的治疗效果。目前,T-DXd和小分子TKI在HER2+的脑转移均显示不错的疗效,二者联合治疗能否进一步提高疗效?我们在综述中也展望了HER2CLIMB-04、DB-07此类大小分子联合治疗的研究。03《肿瘤瞭望》:对于HR+和三阴性乳腺癌,此类脑转移患者缺乏有效的全身治疗药物;此外,软脑膜转移(LMD)是临床最为棘手的脑转移类型之一。针对这些难治性的乳腺癌脑转移,T-DXd又积累了哪些循证医学证据?闫敏 教授河南省肿瘤医院HER2低表达的脑转移患者,以往主要按照TNBC或HR+/HER2-乳腺癌进行全身治疗,这两种亚型的乳腺癌脑转移仍缺乏具有CNS活性的新型药物。DB-04研究证实了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效。该研究中35例基线有脑转移患者的亚组分析显示,T-DXd 组的CNS-ORR 显著高于化疗组,分别为25.0% vs 0,其中完全缓解(CR)率达16.7%;在生存获益方面,T-DXd组的CNS-PFS为9.7个月,中位OS为16.7个月,达到了与总人群一致的水平[12-13]。此外,综述中还介绍了DAISY、DEBBRAH等研究中,T-DXd治疗HER2低表达脑转移患者的疗效。硬膜、蛛网膜以及蛛网膜下腔等LMD转移性疾病是临床较为棘手的脑转移类型,目前临床主要使用全身治疗联合鞘内治疗、放疗等有限的治疗手段。由于颅内高压、神经占位效应明显,导致患者症状严重、生活质量和生存预后都非常差,其中HER2阳性LMD患者的OS仅为4.4个月。我们在综述中,也介绍了DEBBRAH、ROSET-BM等小样本研究,而尤其ROSET-BM研究的19例患者中,CNS-ORR和中位PFS分别达到了77.8%和17.5个月[14]。这些结果表明T-DXd对脑膜转移患者具有一定的治疗效果。04《肿瘤瞭望》:基于上述研究进展,T-DXd对临床实践产生了怎样的影响?您认为未来乳腺癌脑转移领域的ADC治疗,还有哪些重要的研究探索方向?闫敏 教授河南省肿瘤医院随着众多循证医学证据的积累,尤其是DB-12研究的积极结果,T-DXd等系统治疗的进步已经对乳腺癌脑转移的临床实践产生影响:(1)对于HER2+的乳腺癌脑转移患者,CBCS&CSOBO、CSCO-BC、ABCC等权威指南,均提出了在局部治疗基础上联合具有抗HER2治疗活性的全身治疗,不急需放疗或手术的患者可以优先考虑系统治疗,T-DXd以及小分子TKI已经改变了HER2阳性脑转移治疗的临床实践[15-17]。(2)对于HER2-的乳腺癌脑转移患者,2025年CSCO-BC指南也增加了T-DXd作为HER2低表达脑转移患者的全身治疗选择[15],而且2025年CSCO-BC指南更新首次将药物治疗推荐与局部治疗推荐分开单列,强调了诊疗方向从过去以局部治疗为优先,向现在个体化选择、局部治疗和系统治疗并重的变化。∇2025 CSCO BC指南:乳腺癌脑转移抗HER2靶向治疗推荐_I级推荐II级推荐HER2高表达1. T-DXd [1A]2. 吡咯替尼+卡培他滨 [1A]其他TKI+化疗(1B)HER2低表达T-DXd [1A]_随着T-DXd和TKI等全身治疗药物在脑转移患者中展现的积极疗效,乳腺癌脑转移未来能否像颅外转移疾病一样,采用“以系统治疗为主、局部治疗为辅”的治疗策略,是值得探讨的方向。尤其对于无症状或症状可控不急需局部治疗的脑转移患者,优先给予具有良好中枢活性的系统治疗,控制脑转移的同时,减少局部治疗带来的记忆力下降、反应迟缓等中枢神经系统副作用,已成为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的可选择治疗方案之一。此外,系统治疗和局部治疗联合的治疗策略和适用人群,也值得进一步探索,T-DXd与立体定向放射治疗联合使用的疗效和安全性的研究正在进行中。参考文献上下滑动查看更多内容[1]律慧敏,牛李敏,闫敏.德曲妥珠单抗治疗乳腺癌脑转移临床研究进展.中华医学杂志 2025 年5 月20 日第 105 卷第 19 期[2]Kuksis M, Gao Y, Tran W, et al. The incidence of brain metastases among patients with metastatic breast cancer: a systematic review and meta‑analysis[J]. Neuro Oncol, 2021, 23(6): 894‑904.[3]Epaillard N, Bassil J, Pistilli B. Current indications and future perspectives for antibody‑drug conjugates in brain metastases of breast cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2023,119:102597.[4]Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2‑positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single‑group phase 2 study[J]. 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