Tremelimumab

点击蓝字 关注我们 李梦洁，黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院　肺部肿瘤内科　国家恶性肿瘤临床医学研究中心　天津市恶性肿瘤临床医学研究中心　天津市肿瘤防治重点实验室，天津　300060） 基金项目：国家自然科学基金项目（82172635）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-010A） 通信作者：黄鼎智　E-mail ：dingzhih72@163.com 通信作者 黄鼎智 教授 主任医师，肿瘤学博士，博士生导师 天津医科大学肿瘤医院副院长 天津市抗癌协会秘书长 天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员 中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床研究管理学专委会副主委 中国临床肿瘤学会(CSCO)老年肿瘤防治专业委员会常委 中国抗癌协会(CACA)肺癌专业委员会委员 中国抗癌协会(CACA)肿瘤靶向治疗专业委员会委员 中国抗癌协会(CACA)肿瘤精准治疗专业委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专业委员会委员 国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委 《中华肿瘤杂志》《中国肿瘤临床》编委 主持国家科技重大专项-重大新药创制专项子课题1项，国自然面上2项，市科委、教委各1项。获天津市科技进步一、二、三等奖各一项。 【摘要】 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性程度高、预后极差。局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）同步放化疗是基石治疗，ADRIATIC研究重塑LS-SCLC治疗新格局。同步放化疗后免疫巩固成为LS-SCLC治疗新标准，且初步结果提示，ADRIATIC模式优于免疫同步放化疗后免疫巩固。广泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗的临床获益达到瓶颈，最新研究结果提示，联合抗血管生成治疗的四药方案为ES-SCLC提供了一种高效的治疗模式。ES-SCLC一线化疗联合免疫序贯胸部放射治疗可一定程度延缓一线治疗进展、提高免疫治疗的获益人群，但仍需探索最佳联合治疗模式。Delta样配体3（Delta-like ligand 3，DLL3）作为SCLC热门治疗靶点，以DLL3为靶点的双特异性抗体tarlatamab更新研究随访结果提示，长期疗效及耐受性良好，且以tarlatamab为基础的联合治疗方案逐渐向前线探索。共刺激分子B7H3和滋养层细胞表面抗原2作为抗体药物偶联物新靶点初步疗效展现其治疗潜力，但仍需扩大人群以及面临Ⅲ期临床试验的挑战。 【关键词】 小细胞肺癌；联合治疗；靶向治疗；抗体药物偶联物 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性的肺癌，占肺癌总发病率的15%～20%，根据确诊时是否发生远处转移可分为局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）[1]。SCLC生长迅速、恶性程度高，易出现转移，近70%的SCLC患者确诊时已出现远处转移，而被诊断为ES-SCLC[2]。近40年来，化疗对ES-SCLC患者的生存改善甚微，2019年美国SEER数据库公布了1973—2010年肺癌5年生存率，结果显示，4种不同病理类型的肺癌的5年总生存（overall survival，OS）率均呈升高的趋势，但ES-SCLC仅提高2.8%～7.2%[3]。 LS-SCLC的初始治疗方法与分期有关，手术在极早期SCLC患者具有重要价值，LS-SCLC的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，同步放化疗）是基石治疗，但由于易复发和耐药性问题，超50%的患者在2年内疾病复发，5年生存率仅约25%，因此，临床亟需探寻更有效的治疗手段。ES-SCLC对化疗敏感但极易复发，多项针对生长因子和细胞凋亡靶点的药物探索以及抗血管生成治疗研究相继失败，ES-SCLC靶向治疗探索受阻。在进入免疫治疗时代前，ES-SCLC药物治疗无突破，中位总生存（median overall survival，mOS）时间＜1年，5年OS率＜2%。免疫治疗打破了化疗时代的生存瓶颈，让ES-SCLC治疗焕发生机。免疫治疗探索是从后线开始的，但对后线和一线维持治疗无生存获益，一线起始加入免疫药物可带来生存获益。2018—2024年，以IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1研究为代表的免疫治疗联合化疗模式实现了历史性突破，为ES-SCLC患者带来长生存希望。与此同时，如何使SCLC患者获得最大化的免疫治疗获益是一个新的难题。2024年众多研究对SCLC开展多种治疗形式组合，其中不乏亮点，本文旨在归纳2024年度SCLC的治疗研究进展。 ✦✦  1 局限期小细胞肺癌一线治疗   既往针对LS-SCLC的标准系统性治疗方案一直是同步放化疗或序贯放化疗，随着程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂在ES-SCLC治疗领域取得突破，其能否突破LS-SCLC的治疗瓶颈也备受关注。 ✦✦ 1.1 ADRIATIC模式成为LS-SCLC治疗新标准 ADRIATIC研究是一项探索LS-SCLC同步放化疗后度伐利尤单抗联合/不联合Tremelimumab巩固治疗的安全性及有效性的Ⅲ期研究。2024年公布了该研究度伐利尤单抗组初步疗效及安全性数据。结果显示，对比安慰剂，度伐利尤单抗免疫巩固在同步放化疗后未出现进展的LS-SCLC患者中显著延长了mOS时间（55.9个月∶33.4个月，P=0.010 4）与中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）时间（16.6个月∶9.2个月，P=0.016 1），且耐受性良好，3级以上不良事件发生率（24.3%∶24.2%）、不良事件导致治疗停止发生率（16.3%∶10.6%）及死亡发生率（2.7%∶1.9%）均无明显差异，未增加安全风险[4]。进一步的分析显示，度伐利尤单抗免疫巩固2年PFS率为46.2%。亚组分析结果显示，同步放化疗后最佳疗效为疾病稳定的患者从巩固免疫治疗中获益的程度较达到部分疾病缓解或完全缓解的患者更为显著，提示目前尚无法准确判断接受免疫巩固治疗的精准获益人群，同步放化疗后未达客观缓解的患者可能是免疫巩固治疗的主要获益人群。此外，无论放射治疗（以下简称放疗）频次、同步化疗方案以及预防性脑放疗治疗如何，度伐利尤单抗巩固治疗均较安慰剂显著改善了患者的OS时间和PFS时间[5]。从广泛期到局限期，免疫治疗不断突破SCLC患者获益的边界，ADRIATIC研究成功探索了免疫治疗作为LS-SCLC同步放化疗后维持治疗方案的有效性及安全性。ADRIATIC研究是全球首个双重终点均取得阳性结果的LS-SCLC患者同步放化疗后免疫巩固治疗Ⅲ期临床试验，改变了LS-SCLC以根治性放化疗为基础的治疗模式，建立了LS-SCLC治疗新标准。 ✦✦ 1.2  联合免疫治疗 LS-SCLC的免疫治疗目前主要有同步放化疗后序贯免疫治疗和免疫同步放化疗后免疫巩固治疗2种模式。 1.2.1 同步放化疗后序贯免疫治疗  STIMULI研究是评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗（双免联合组）LS-SCLC疗效的Ⅱ期临床研究。结果显示，双免联合组与观察组（单独使用标准放化疗）mPFS时间（10.7个月∶14.5个月，HR＝1.02，95%CI为0.66～1.58，P＝0.93）、1年PFS率（48.1%∶52.8%）、2年PFS率（43.2%∶40.3%）比较差异均无统计学意义。双免联合组中55.1%的患者因治疗相关不良反应终止治疗[6]。STIMULI研究中双免联合组未取得生存获益，可能是治疗相关毒性和过高的治疗终止比例影响了研究结果。而Ⅲ期的ADRIATIC研究度伐利尤单抗巩固治疗显著提高生存，可能与其安全性良好，因不良反应终止治疗率低有关。 1.2.2 免疫同步放化疗后免疫巩固治疗  AdvanTIG-204研究是一项评估ociperlimab（T细胞免疫球蛋白单克隆抗体）＋替雷利珠单抗＋同步放化疗一线治疗LS-SCLC的初步疗效和安全性的随机、多中心、Ⅱ期临床研究。结果表明，与同步放化疗相比，替雷利珠单抗联合同步放化疗仅有改善初治ES-SCLC患者PFS时间和客观缓解率（objective response rate，ORR）的趋势，但均无统计学差异[7]。NRG-LU005是一项国际多中心Ⅲ期随机对照临床研究，旨在探究同步放化疗联合免疫治疗的疗效及安全性。2024年报告了第2次中期分析结果，与同步放化疗相比，同步放化疗联合阿替利珠单抗未能显著延长LS-SCLC患者的mOS时间（33.1个月∶39.5个月，HR＝1.11，95%CI为0.85～1.45）和mPFS时间（12.0个月∶11.5个月，HR＝1.00，95%CI为0.80～1.25）[8]。NCT04691063是一项评估阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC的2阶段Ⅲ期临床研究，2024年首次披露了该研究安全性导入期的结果。在安全导入期，阿得贝利单抗联合同步放化疗在LS-SCLC中表现出可耐受的安全性，≥3级治疗相关不良事件发生率较高为96.4%，但发生率≥10%的事件均为血液学毒性，治疗相关肺炎发生率为14.3%，仅1例患者因输液相关反应导致停止治疗，无因治疗相关不良事件导致死亡的病例。此外阿得贝利单抗联合同步放化疗初步治疗效果良好[ORR为92.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%，中位缓解持续（median duration of response，mDOR）时间为20.1个月，mPFS时间为17.9个月，mOS时间未达到]。该试验的随机、双盲、安慰剂对照阶段正在进行，以进一步评估该治疗方案[9]。 ✦✦  2 广泛期小细胞肺癌一线治疗   ES-SCLC因其恶性程度高，具有治疗后快速进展的疾病特征，一线化疗联合免疫治疗mPFS时间提升有限，6个月后免疫药物才逐渐出现PFS获益，表现出拖尾效应，因此，需要进一步强化治疗方案延缓进展。 ✦✦ 2.1 联合抗血管生成药物 ETER701研究显示，贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）＋安罗替尼＋依托泊苷＋卡铂四药联合模式在ES-SCLC一线治疗中有突出疗效，可显著改善患者生存期，mOS时间达17.8个月，较对照组（安慰剂＋依托泊苷＋卡铂）延长了5.6个月，mPFS时间达6.9个月，较对照组延长了2.7个月，为ES-SCLC一线治疗提供PFS时间和OS时间更优的新高效方案[10]。2024年公布了安罗替尼联合化疗的三药治疗组的疗效，与单独化疗组相比，显著延长了mPFS（5.6个月∶4.2个月，P＜0.000 1），但mOS时间无显著获益（13.3个月∶11.9个月，P=0.173 2）[10]，提示免疫联合安罗替尼和化疗可以带来更好的协同作用。由于ETER701研究未设置化疗联合免疫的一线标准方案作为对照，且三药及四药方案潜在增加安全性风险。尽管免疫联合安罗替尼及化疗是否可成为ES-SCLC一线治疗新标准有待商榷，但为临床提供了一个高效的方案。BEAT-SC研究是全球首个以免疫联合化疗作为标准对照，探索贝伐珠单抗联合免疫及化疗一线治疗ES-SCLC疗效及安全性的随机、对照、国际多中心Ⅲ期研究。2024年公布了BEAT-SC研究PFS时间初步分析和OS时间中期分析结果，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗联合组可显著延长mPFS时间（5.7个月∶4.4个月，HR＝0.70，95%CI为0.54～0.90，P=0.006 0），但mOS时间未显著获益（13.0个月∶16.6个月，HR＝1.22；95%CI为0.89～1.67，P=0.221 2）[11]。综合分析目前公布的研究数据，不同四药联合治疗方案的疗效数据存在差异，因此，治疗方案的选择不仅要遵循高级别循证医学证据，还需综合考量疗效与安全性，为ES-SCLC患者选择个体化治疗方案。 DURABLE研究是一项随机对照、多中心的Ⅱ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合安罗替尼与度伐利尤单抗单药作为ES-SCLC患者维持治疗的疗效和安全性[12]。与度伐利尤单抗单药维持治疗相比，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗将mPFS时间从1.9个月延长至5.4个月，mOS时间从12.4个月延长至17.4个月，整体mOS时间也明显延长（20.4个月∶15.4个月）[12]。结果提示，度伐利尤单抗联合安罗替尼在安全性方面具有一定优势，同时疗效也并不逊色于四药联合治疗方案。另一项多中心、前瞻性、单臂、开放标签的真实世界研究评估阿替利珠单抗联合安罗替尼作为维持治疗方案在ES-SCLC一线治疗的临床获益，共纳入53例ES-SCLC患者，ORR为79.2%，DCR为94.3%，mPFS时间达9个月[13]。以上研究表明，维持治疗阶段引入抗肿瘤血管生成药物，从而在疗效与安全性之间实现更好的平衡，为未来的治疗策略提供了新的思路。 ✦✦ 2.2  联合胸部放疗 约90%的ES-SCLC患者一线化疗后1年内可能出现胸部病灶进展。CREST研究结果显示，与未联合胸部放疗相比，ES-SCLC患者化疗诱导治疗缓解后联合胸部放疗，2年OS率显著提升（13%∶3%，P＝0.004），胸部病灶复发率显著降低（43.7%∶79.8%，P<0.000 1）[14]。表明，胸部放疗在免疫时代仍有应用价值，二者联合使用在临床前研究和临床研究中有协同作用。 2023年公布了单臂、Ⅱ期的MATCH研究探索IMpower133模式联合同步低剂量胸部放疗（low dose radiotherapy，LDRT）（15 Gy/5f）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性数据，ORR为87.5%，mPFS时间为6.9个月，较IMpower133模式mPFS时间提升1个月[15]。LEAD是一项单臂、多中心、Ⅱ期研究，旨在评估CASPIAN模式联合LDRT的获益情况，2024年公布其初步疗效数据，度伐利尤单抗联合化疗和LDRT一线治疗ES-SCLC患者mPFS时间为8.3个月，较CASPIAN研究中的mPFS时间（5.1个月）明显延长，mOS时间尚未达到[16]。 2024年报告了一项阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期探索性研究，该研究共纳入67例ES-SCLC患者，研究结果显示，ES-SCLC免疫治疗联合胸部放疗可使患者短期获益和长期获益均有显著改善，mPFS时间为10.1个月，mOS时间为21.4个月。同时具有良好的安全性，≥3级治疗相关不良事件发生率为58.2%，其中≥3级肺炎仅6%[17]。NRG-LU007/RAPTOR研究旨在验证阿替利珠单抗联合胸腔放疗＋转移灶放疗在一线化疗联合免疫治疗后稳定及以上ES-SCLC的获益，期待研究结果。 多项Ⅱ期临床研究已证实免疫联合化疗基础上再联合放疗有望提高SCLC患者的生存获益，多项Ⅲ期临床研究正在进行，仍需进一步探索胸部放疗的获益人群筛选、最佳放疗剂量及分割模式、放疗加入时机等问题。 ✦✦  3 小细胞肺癌二线及后线治疗新进展   ✦✦ 3.1 DLL3/CD3双特异性抗体 Delta样配体3（Delta-like ligand 3，DLL3）是一种抑制Notch信号的蛋白，在85%的SCLC细胞表面异常表达，是SCLC的潜在治疗靶点。tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T淋巴细胞衔接器，通过同时与肿瘤细胞上的DLL3和T淋巴细胞上的CD3相结合，导致T淋巴细胞介导的肿瘤细胞裂解，从而起到肿瘤杀伤的作用。 在Ⅰ期剂量探索试验DeLLphi-300研究（NCT03319940）中tarlatamab用于SCLC后线治疗的ORR达23%，mOS时间为13.2个月，mPFS时间为3.7个月，值得注意的是，mDOR时间长达13个月，是具有里程碑意义的重大突破[18]。Ⅱ期DeLLphi-301研究进一步探索了不同剂量tarlatamab（10 mg/100 mg）用于SCLC二线以上治疗的疗效，tarlatamab在经治SCLC患者中显示出持久的反应和良好的安全性[19]。2024年公布了DeLLphi-301研究扩展随访的疗效和安全性结果，10 mg剂量组的ORR达40%，mPFS时间为4.3个月，mOS时间为15.2个月，长期耐受性良好，且无新的安全信号[20]。DeLLphi-303研究是采用tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为ES-SCLC一线化疗联合免疫治疗后的维持治疗的Ⅰb期临床研究，2024年报道了其初步研究结果，tarlatamab＋PD-L1抑制剂的DCR为62.5%，中位疾病控制的持续时间为9.3个月。Tarlatamab分别联合度伐利尤单抗和阿替利珠单抗维持治疗9个月的OS率为91.8%和86.7%，mPFS时间分别为5.3个月和5.6个月，均高于PD-L1抑制剂单药，PFS时间和OS时间获益明显[21]。基于上述结果，tarlatamab已经成为ES-SCLC治疗重要药物，未来如何与其他治疗配合且能否进一步提高疗效值得积极探索。 MK-6070是靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。MK-6070-001/HPN328-4001研究是一项评估MK-6070单药以及联合阿替利珠单抗治疗晚期DLL3阳性实体瘤疗效和安全性的临床Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT04471727）。截至2024年2月9日，共纳入49例SCLC患者接受了≥1.215 mg MK-6070的治疗。结果显示，无论是否基线存在脑转移，MK-6070对经治SCLC患者显示具有良好的抗肿瘤潜力[22]。 ✦✦ 3.2  抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）新靶点 3.2.1 共刺激分子B7H3（costimulatory molecule B7H3，B7H3）  B7H3作为一种免疫检查点蛋白，在约65%的SCLC具有中高表达，与疾病的侵袭性和不良预后密切相关，因此B7H3是治疗的理想靶点[23-25]。 DXd是一种靶向B7H3的ADC。Ⅰ/Ⅱ期DS7300-A-J101研究旨在评估I-DXd治疗晚期实体瘤的疗效与安全性，共纳入22例经治的ES-SCLC患者，ORR达52.4%，mPFS时间为5.6个月，mOS时间为12.2个月，mDOR时间为5.9个月，提示I-DXd用于治疗SCLC具有巨大临床潜力[26]。2024年公布了关键Ⅱ期IDeate-Lung01临床研究剂量优化部分的期中分析结果，I-DXd在最佳的剂量12 mg/kg组中，ORR达54.8%，mPFS时间和mOS时间分别为5.5个月和11.8个月[26]，进一步验证了I-DXd在ES-SCLC中的疗效，其中脑转移亚组数据显示，I-DXd在ES-SCLC颅内反应率为50.0%，具有优异的颅内疗效的潜力。 基于Ⅱ期研究的积极结果，Ⅲ期IDeate-Lung02研究已经启动，旨在评估I-DXd对比化疗在仅接受过一线治疗复发性SCLC患者中的疗效及安全性。此外，I-DXd联合治疗的模式正在探索。 3.2.2 滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）  TROP2是一种表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中呈过表达，并参与了肿瘤的发生、侵袭和转移过程，是一个潜在的肿瘤治疗靶点。TROP2是一类内化的细胞膜受体，能使以其为靶点的ADC进入细胞内溶酶体并释放更具细胞渗透性的细胞毒性有效负载，产生更强的旁观者效应。 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是一种靶向TROP2的ADC。TROPiCS-03（NCT03964727）研究是一项开放标签、篮式设计的多队列、Ⅱ期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗用于NSCLC、ES-SCLC、子宫内膜癌等多种实体瘤的疗效与安全性[27]。其中纳入了43例不超过一线含铂化疗和免疫治疗后疾病进展的ES-SCLC患者，有20例（46.5%）属于铂类药物耐药（化疗无疾病间隔＜90 d）。2024年公布的疗效分析数据显示，ORR为41.9%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为48.8%，mDOR时间为4.73个月，mPFS时间为4.40个月，mOS时间为13.60个月；对铂类药物耐药和对铂类药物敏感的患者中均显示出抗肿瘤活性（ORR分别为35.0%和47.8%）[27]。研究结果提示，戈沙妥珠单抗作为ES-SCLC的二线治疗具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。 ✦✦  4 总结与展望   SCLC侵袭性强、预后极差，40余年来研究进展缓慢，近年来，免疫疗法和其他新型药物的研究进展为SCLC治疗带来了突破。回顾2024年，SCLC的治疗稳步向前，ADRIATIC研究成功探索了免疫治疗作为LS-SCLC同步放化疗后维持治疗方案的有效性及安全性，改变LS-SCLC治疗格局；ES-SCLC现有后线治疗方案效果有限，患者生存获益主要来源于一线治疗，对于延缓一线治疗进展、提高免疫治疗的获益人群，联合治疗方案包括抗血管生成治疗和胸部放疗初见成效；DLL3作为SCLC治疗新靶点，后线治疗取得突破，联合治疗方案逐渐前移；ADC中B7H3和TROP2作为新靶点备受瞩目，但仍需大样本数据和Ⅲ期临床研究。整体而言，联合治疗仍是SCLC未来探索的热点，新机制、新靶点的药物研究也将为SCLC的治疗带来新的希望。 参考文献 向上滑动查看 [1] SUNG H, FERLAY J, SIEGAL R L, et al. 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据 Insight 数据库统计，本周（12 月 1 日—12 月 7 日）全球共有 78 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，2 款申报上市，20 款启动临床，15 款获批临床，12 款申报临床。 下文，Insight 仍将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 18 款药物研发阶段推进，包括 1 款获批上市，1 款申报上市，7 款首次启动 I 期临床，3 款首次获批临床。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 22 条新药/新适应症获批，不过其中 19 条都发生于中国，相应资讯将在周报的国内部分中作介绍。 本周（12-01 ~ 12-07）海外部分新药/新适应症获批列表 1、全球首款！FDA 加速批准 HER2/HER3 双抗 12 月 5 日，Merus 公司宣布其开发的Bizengri（Zenocutuzumab) 生物制品许可申请 (BLA) 获得美国 FDA 批准，用于治疗神经调节蛋白 1 融合 (NRG1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 NRG1+ 胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。 值得一提的是，Zenocutuzumab 不仅是全球首个获批的 HER2×HER3 双抗，也是FDA 批准的首个专门针对  NRG1+ 晚期不可切除或转移性 PDAC 和 NSCLC 的疗法。 截图来源：Merus 公司官网 Zenocutuzumab 是一种双特异性抗体，可与 HER2 和 HER3 的细胞外结构域结合。该药可通过阻断 NRG1/HER3 结合和 HER2/HER3 二聚化，从而通过 PI3KAKT-mTOR 致癌信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。 此前，FDA 已授予 Zenocutuzumab 优先审评资格和突破性疗法认定，用于治疗晚期不可切除或转移性 NRG1+ PDAC、晚期不可切除或转移性 NRG1+  NSCLC 。本次获批是基于 1/2 期 eNRGy 试验的数据，该试验旨在评估其单药疗法在 NRG1+ NSCLC、PDAC 和其他实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。数据显示： 在 NRG1+ PDAC患者 (n=30) 中，ORR 为 40%， DOR 范围为 3.7 个月至 16.6 个月。 在 NRG1+ NSCLC 患者 (n=64) 中， ORR 为 33%，中位 DOR 为 7.4 个月。 Zenocutuzumab 是 Merus 公司首个获批上市的药物。该公司的其它在研产品还包括 EGFR × LGR5 双抗、EGFR × c-MET 双抗、CD137 × PD-L1 双抗、PD-1 × CD3 双抗、LAG3 × PD-1 双抗、TGFBr2 × PD-1 双抗等。 2、阿斯利康：PD-L1 单抗新适应症获 FDA 批准，用于局限期小细胞肺癌 12 月 5 日，阿斯利康公布，其 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症在美国获 FDA 批准，用于治疗在同时进行铂类化疗和放射治疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 的成年患者，成为首个也是唯一一个针对 LS-SCLC 的免疫治疗方案。 截图来源：企业官网 此次获批是基于 ADRIATIC III 期临床试验结果。ADRIATIC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的全球 III 期试验，旨在评估 Imfinzi 单药治疗和 Imfinzi 联合替西木单抗（CTLA4 单抗）与安慰剂在 730 名 cCRT 后未出现进展的 LS-SCLC 患者中的疗效。 结果显示，基于 OS 比较，Imfinzi 相比安慰剂将死亡风险降低了 27%。接受 Imfinzi 治疗的患者的中位 OS 为 55.9 个月，而安慰剂组为 33.4 个月。据估计， 接受 Imfinzi 治疗的患者中，有 57% 在三年内存活（vs 48%）。 基于 PFS 比较，Imfinzi 相比安慰剂将疾病进展或死亡风险降低了 24%。接受 Imfinzi 治疗的患者的中位 PFS 为 16.6 个月，而安慰剂组为 9.2 个月。据估计，接受 Imfinzi 治疗的患者中，有 46% 在两年内未出现疾病进展（vs 34%）。 在安全性方面，Imfinzi 的安全性总体上是可控的，与该药物的已知安全性一致，未观察到新的安全信号。    申报上市 1、罗氏：CD20/CD3 双抗新适应症上市申请获美国 FDA 受理 12 月 5 日，罗氏宣布，美国 FDA 已接受格罗菲妥单抗 (Columvi®，Glofitamab) 的补充生物制品许可申请 (sBLA)，与吉西他滨和奥沙利铂 (GemOx) 联合用于治疗复发或难治性 (R/R) 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者，这些患者之前至少接受过一线治疗，并且不适合进行自体干细胞移植。 FDA 预计将在 2025 年 7 月 20 日之前做出批准决定。 截图来源：企业官网 本次 sBLA 基于 III 期 STARGLO 研究的结果，该研究在今年的欧洲血液学协会大会上（EHA）公布，并最近发表在《柳叶刀》上。 结果显示，共有 274 名 DLBCL 患者入组，其中 Columvi 与 GemOx 联合组（Glofit-GemOx）有 183 例患者，利妥昔单抗联用 GemOx 组（R-GemOx）有 91 例患者；有 172 例（62.8%）既往接受治疗 1 次，既往治疗≥2 次有 102 例（37.2%）。 在初步分析中（截止日期为 2023 年 3 月 29 日），Glofit-GemOx 与 RGemOx 相比有显著的 OS 获益 (HR 0.59)。在中位随访 11.3 个月时，Glofit-GemOx 的中位 OS 未达到，而 R-GemOx 的中位 OS 为 9 个月。 在 IRC 评估的 PFS 中也观察到 Glofit-GemOx 的显著获益 (HR 0.37, p<0.0001) 和 CR 率 (50.3 vs 22.0%, p<0.0001)。 中位随访 20.7 个月时，与 R-GemOx 相比，Glofit-GemOx 继续表现出优越的中位 OS：25.5 个月 vs 12.9 个月（HR 0.62)，中位 PFS：13.8 vs 3.6 个月（HR 0.40)， CR 率：58.5 vs 25.3%。 格罗菲妥单是首个获得美国 FDA 加速批准和欧盟有条件上市许可的固定疗程双特异性抗体，作为单一疗法治疗接受过二线或二线以上全身治疗后的 R/R DLBCL 患者，目前已在全球 50 多个国家获得批准。 2、Cytokinetics：小分子新药上市申请获美国 FDA 受理 12 月 2 日，Cytokinetics 宣布，FDA 已经受理该公司下一代心肌肌球蛋白抑制剂 aficamten 的新药上市申请（NDA），用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM），预计审评决定将在 2025 年 9 月 26 日前作出。 值得一提的是，该药早前早已于 2020 年 7 月与国内箕星药业达成合作，大中华区开发与商业化权益归属于箕星，今年 10 月，其国内上市申请也已经获得 CDE 受理。 截图来自：企业官网 Aficamten 是新一代小分子心肌肌球蛋白抑制剂，可通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩。 本次 NDA 申请基于关键 3 期临床试验 SEQUOIA-HCM 的积极结果，该结果已经发表于于 NEJM。结果显示，与安慰剂相比，24 周的 aficamten 治疗能显著提高患者的运动能力，且治疗效果在所有预设亚组中都是一致的，这些亚组反映了患者的基线特征和治疗策略，包括接受或未接受作为背景治疗的 β-受体阻滞剂的患者。在所有 10 个预先设定的次要终点中，也观察到具有统计学意义和临床意义的改善。 此前，FDA 已经在 2021 年 1 月授予 aficamten 孤儿药资格认定，针对症状性 HCM；在 2021 年 12 月，又授予了突破性疗法认定，用于治疗阻塞性 HCM。    重磅临床结果 12 月 7 日至 10 日，2024 年美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥举行。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，ASH 为全球血液学的前沿创新成果提供了重要展示平台。 国内企业在这场盛会中展示了不少最新临床数据，Insight 摘取近期最受关注的 ADC 领域和双抗领域临床结果做介绍。 除 ASH 会议之外，本周在代谢领域也有一项重磅临床结果值得关注。礼来公布了替尔泊肽的 SURMOUNT-5 临床试验结果，在减重方面头对头打败司美格鲁肽。 1、国产 ADC 亮相 ASH：基石药业、复旦张江、百利天恒 根据 Insight 数据库，本届 ASH 大会共有近 40 项 ADC 临床研究数据入选，其中 29 项来自制药企业，中国创新药企有 3 项。 基石药业的 CS5001 是一款以 ROR1 为靶点的 ADC，具有独特的设计，由肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素载荷和连接子组成。 此前基石药业在 2024 年 ASCO 大会上公布了 CS5001 首次人体研究 (NCT05279300) 的初步数据，本次基石药业在会上公布的是 CS5001 全球 Ia/Ib 期首次人体研究中针对晚期淋巴瘤的最新安全性和有效性数据。这是一项剂量递增和剂量扩展研究，截至 2024 年 7 月 2 日，研究共纳入 23 名晚期淋巴瘤患者。 疗效方面，CS5001 在所有剂量水平、针对所有可评估的晚期 B 细胞淋巴瘤患者的总体客观缓解率（ORR）达到 43.5%。从初始起效剂量（50 μg/kg）起，CS5001 针对晚期霍奇金淋巴瘤（HL）的 ORR 达 60.0%。从 100 μg/kg 剂量起，CS5001 针对晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 ORR 达 50.0%。安全性方面，未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。 复旦张江的 F0002 是一种通过酶不可降解的连接子 MCC 将 CD30 单克隆抗体和小分子毒素 DM1 偶联形成的 ADC，在 ASH 大会上首次公布了 F0002 治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者（曾接受过抗 PD1/PDL1 疗法治疗）的 I 期临床研究（F0002-101，NCT03894150）数据。 F0002-101 研究包含剂量递增和剂量扩展两个阶段，截至 2024 年 4 月，共入组了 45 名复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤受试者。疗效方面，在 43 名疗效可评估的受试者中，总缓解率（ORR）为 30.2%，疾病控制率（DCR）为 74.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为 5.13 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 5.55 个月。 百利天恒的 BL-M11D1 是一款新型 CD33 ADC 药物，其单抗部分可结合 CD33，连接子-载荷部分由拓扑异构酶 I 抑制剂和稳定的酶可切割连接子组成。本次 ASH 会议上，百利天恒首次公布了 BL-M11D1 首个人体 I 期临床试验（NCT05924750）初步结果。 截至 2024 年 7 月 25 日，研究共入组 39 名患者，疗效方面，在 1.65 mg/kg、2.2 mg/kg 和 2.75 mg/kg 剂量组中，分别有 7 名患者、14 名患者和 4 名患者进行了疗效评估，ORR 分别为 14.3% (1/7)、42.9% (6/14) 和 50% (2/4)。 2、国产双抗：维立志博、岸迈生物、正大天晴… 多款国产双抗在本届 ASH 年会中公布临床数据，其中不乏首次公布数据的新药。涉及的国产双抗包括（前 6 项可点击跳转至解读文章）： 维立志博 PRC5D/CD3 双抗 LBL-034 岸迈生物 BCMA/CD3 双抗 EMB-06 正大天晴 BCMA/CD3 双抗 TQB2934 爱思迈生物 CD20/CD3 双抗 EX103 齐鲁制药 GPRC5D×CD3 双抗 QLS32015 康诺亚 BCMA/CD3 双抗 CM336 再鼎引进的 CD3/CD20 双抗奥德罗奈昔单抗 宜明昂科靶向 CD20/CD47 的阿沐瑞芙普 a 翰思生物靶向 PD-1/CD47 双抗 HX-009 中国生物制药子公司 F-star 靶向 LAG3/PD-L1 的双抗 FS118 截图来源：Insight 数据库 3、礼来：减重效果亮眼！替尔泊肽 3 期临床试验头对头打败司美格鲁肽 12 月 4 日，礼来公布了开放标签随机 3b 期临床试验 SURMOUNT-5 (NCT05822830) 的积极顶线结果。这项研究头对头比较了替尔泊肽和司美格鲁肽在至少具有一种体重相关并发症、且不伴有糖尿病的肥胖或超重成人人群中的疗效。 截图来自：企业官网 SURMOUNT-5 共纳入了 751 名受试者，1:1 分配至替尔泊肽（10mg 或 15mg）和司美格鲁肽（1.7mg 或 2.4mg）组，主要终点为 72 周时替尔泊肽相较于司美格鲁肽的基线体重百分比改变。 相较于司美格鲁肽（Wegovy®），替尔泊肽（Zepbound®）展现出更优的相对体重减轻，平均来看，替尔泊肽带来了 20.2% 的体重减轻，而司美格鲁肽仅减重 13.7%。治疗 72 周时，替尔泊肽在主要终点和所有 5 个次要终点上均打败了司美格鲁肽。在关键次要终点上，服用 Zepbound 的人中有 31.6% 达到了至少 25% 的体重减轻，而服用 Wegovy 的人中仅有 16.1% 的人达到了这一目标。    重磅医药交易 据 Insight 数据库显示，本周（12 月 1 日 - 7 日）共发生 20 起交易事件，其中包括 1 项 License-out、2 项境内交易、17 项境外交易。 1、映恩生物牵手 GSK，达成超 10 亿美元 ADC 合作 12 月 4 日，映恩生物宣布与葛兰素史克（GSK）已就一项 ADC 药物 (DB-1324)，达成独家授权协议。根据协议，GSK 将获得该药全球（不包括中国大陆、香港和澳门地区）的独家授权，以推进该 ADC 药物的研发与商业化进程。 截图来源：映恩生物官微 DB-1324 是一种创新 ADC 分子，基于映恩生物独有且经过临床验证过的 Duality Immune Toxin Antibody Conjugates（DITAC）平台开发而成。该药目前还处于临床前开发阶段，其研究方向可能针对胃肠道癌症。根据新闻稿介绍，该 ADC 药物有潜力与 GSK 多个抗肿瘤产品联合用药，从而战略性地补充 GSK 的肿瘤产品组合。 根据协议条款，GSK 将预先支付 3,000 万美元预付款及其他行权前里程碑付款以获得在全球范围内（中国大陆、香港和澳门地区除外）推进 DB-1324 研发和商业化的独家授权许可。 如果 GSK 行使许可权 ，映恩生物将收取行权费以及后续在开发、法规注册和商业化不同阶段的里程碑付款，最高可达 9.75 亿美元 。商业化成功后，GSK 将对全球净销售额（中国大陆、香港地区和澳门地区除外）支付不同比例的分级特许权使用费，并从中国大陆、香港地区和澳门地区的净销售额中获得特许权使用费。 国内创新药进展 本周国内共有 70 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 8 款首次获批上市，1 款申报上市，3 款启动 III 期临床，16 款获批临床，16 款申报临床。 本周新药/新适应症获批上市、拟突破性治疗动态活跃。限于篇幅，Insight 本期周报将以这两类进展为主。更多新药研发进展，可关注 Insight 数据库及平日报道。 本周国内首次启动临床的 12 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    新药获批上市 1、默沙东：抗生素三联复方药物「亚胺西瑞」在华获批 12 月 2 日，NMPA 官网显示，默沙东的抗生素组合疗法亚胺西瑞（亚胺培南500mg+西司他丁500mg+瑞来巴坦250mg）在国内获批上市，推测适应症为用于呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）和医院获得性细菌性肺炎（HABP）。 截图来源：NMPA 官网 亚胺西瑞是一款三联复方药物，其中亚胺培南属于碳青霉烯类抗生素，瑞来巴坦为 β-内酰胺酶抑制剂，而西司他丁则是膜二肽酶抑制剂。 据 Insight 数据库显示，亚胺西瑞早在 2019 年 7 月获美国 FDA 批准上市，商品名为 Recarbrio，用于治疗选择有限或替代治疗选择的复杂性尿路感染（cUTI）和复杂性腹腔内细菌感染（cIAI）成人患者。2020 年 6 月，又获批将适应症拓展至 VABP 和 HABP。 针对亚胺西瑞的 VABP 和 HABP 适应症，默沙东共登记了两项试验地点包含中国的关键 III 期临床研究，一项是最初登记于 2015 年 6 月的 RESTORE-IMI 2 研究（NCT02493764/CTR20180461），一项是登记于 2018 年的 MK-7655A-016 研究（NCT03583333）。 2、复星医药：结核病新药「普托马尼」在华获批 12 月 3 日，NMPA 官网显示，复星医药全资子公司沈阳红旗制药的普托马尼片获批上市，用于治疗结核病。 截图来源：NMPA 官网 此前 2019 年 8 月，普托马尼已在美国获批上市，适应症为与贝达喹啉和利奈唑胺联合用于治疗广泛耐药结核病或对治疗不耐受/无反应的耐多药结核病患者。 普托马尼（Pretomanid，PA-824）是一种硝基咪唑类抗生素，最初由 Chiron Corporation 开发。2002 年 1 月，全球结核病药物研发联盟（TB Alliance）从 Chiron 引进了该产品及其相关化合物在全球的开发和商业化权益，而后在 2014 年 4 月将其大中华区权益独家许可授予了复星医药及其子公司红旗制药。 根据全球结核病药物研发联盟公开披露的一项关键 III 期临床（登记号：NCT02333799）结果，普托马尼联合贝达喹啉和利奈唑胺治疗结核病患者的主要终点 6 个月临床失败率为 8.4%，其中广泛耐药结核病 (XDR-TB) 人群为 10%，对治疗不耐受/无反应的耐多药结核病 (TB) 人群为 5.4%。 普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺组成的 BPaL 方案具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势。贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市，此次普托马尼的上市为我国结核病患者带来了新的治疗选择。 3、上海医药/生诺医药：「利那拉生酯」获批上市，用于反流性食管炎 12 月 3 日，NMPA 官网显示，生诺医药 1 类新药「戊二酸利那拉生酯胶囊」(曾用名：信诺拉生酯)获批上市，用于治疗反流性食管炎（受理号：CXHS2300027）。 截图来源：NMPA 官网 利那拉生酯（X842）是新一代钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）口服药，主要通过竞争性地抑制静息态和活性态质子泵与 K+ 的结合，从而抑制 H+与 K+的交换。 利那拉生酯由生诺医药与 Cinclus Pharma 联合开发，生诺医药拥有其亚洲区域的开发、生产及商业化权益。2021 年 10 月，上海医药全资子公司上药信谊与生诺医药达成合作，获得利那拉生酯原料药及制剂在中国的独家委托生产和所有适应症的销售权。 已公布的利那拉生酯治疗胃食管反流的 II 期临床研究结果显示，对于中重度胃食管反流患者，利那拉生酯组四周治愈率高达 89%，而兰索拉唑组为 38%。对于轻度胃食管反流患者，利那拉生酯组四周治愈率高达 91%，而兰索拉唑组为 81%。安全性方面，利那拉生酯组耐受性良好，安全性与兰索拉唑相当。 4、绿叶制药：「芦比替定」获批上市，用于小细胞肺癌 12 月 3 日，NMPA 官网显示，绿叶制药申报的「注射用芦比替定」在国内获批上市，用于治疗以铂类为基础的化疗中或化疗后肿瘤进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者（受理号：JXHS2300049）。 截图来源：NMPA 官网 芦比替定是一种源自海鞘素的化合物，通过与 DNA 小沟中的鸟嘌呤残基结合，引发 DNA 断裂并诱导细胞凋亡。此外，芦比替定还能够引起 RNA 聚合酶 II 的降解、抑制肿瘤血管生成，并调控肿瘤微环境，从而展现出多方面的抗肿瘤作用。 该药最初由 PharmaMar 开发。2019 年 4 月，绿叶制药从 PharmaMar 引进了该产品在中国开发和商业化的权益。而该药的海外权益则获 Jazz Pharmaceuticals 青睐，于 2019 年 12 月引进。 此次获批上市，是基于芦比替定在中国开展的单臂、包含剂量递增及扩展的临床研究，旨在评估该药物在包括复发性 SCLC 在内的晚期实体瘤中国患者中的安全性、耐受性、PK 特征和初步疗效。 临床结果显示：芦比替定（3.2 mg/m²）二线治疗中国 SCLC 患者具有显著的抗肿瘤疗效及可控的安全性。其在复发性 SCLC 受试者中，由独立评估委员会（IRC）评估的 ORR 达到 45.5%；mDOR 为 4.2 个月，PFS 为 5.6 个月，OS 为 11.0 个月。此外，芦比替定表现出良好的耐受性与可控的安全性。  5、盛世泰科：DPP-4 抑制剂「森格列汀」获批上市 12 月 3 日，NMPA 官网显示，盛世泰科 1 类新药森格列汀在国内获批上市，用于治疗 2 型糖尿病（CXHS2300022/3）。 截图来源：NMPA 官网 森格列汀是盛世泰科自主研发的 1 类创新药，作为一种新型口服 DPP-4 抑制剂具有高选择性和强抑制性等优点。 此前森格列汀公布了一项 III 期临床试验的积极结果。结果显示，森格列汀 50 mg 剂量组第 24 周末糖化血红蛋白（HbA1c）降低值达到主要临床终点，显著优于对照组。28 周的森格列汀 100 mg 剂量组也显示出很好的药物安全性，不良反应发生率与安慰剂组相似。 Insight 数据库显示，此前国内已有 9 款 DPP-4 抑制剂新药获批上市，其中国产 DPP-4 抑制剂共 3 款，分别是海思科的考格列汀、信立泰的福格列汀和恒瑞的瑞格列汀。盛世泰科的森格列汀是国产第 4 款 DPP-4 抑制剂新药。 6、益普生：「奥维昔巴特」国内获批上市 12 月 3 日，NMPA 官网显示，益普生「奥维昔巴特」在国内获批，用于治疗 6 个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。 奥维昔巴特（Odevixibat）是一种强选择性、非全身性、回肠胆汁酸转运体抑制剂，可减轻胆汁淤积，改善瘙痒和睡眠。目前尚无针对 PFIC 特异性药物。作为临床急需用药，本次通过免临床途径在国内获批，为中国 PFIC 患者提供一种新的治疗选择。 7、Zambon/精鼎医药：帕金森病新药获批上市 12 月 2 日，NMPA 官网显示，Zambon/精鼎医药的甲磺酸沙非胺片获批上市，作为辅助疗法，治疗接受稳定剂量的左旋多巴（L-dopa）治疗的运动波动的特发性帕金森病（受理号：JXHS2200034/35）。 甲磺酸沙非胺（Safinamide）抑制单胺氧化酶 B (MAO-B)，选择性比 MAO-A 高 1000 倍以上，通过阻断多巴胺的分解代谢来抑制 MAO-B 活性，被认为会导致多巴胺水平增加，并随后增加大脑中的多巴胺能活动。在临床研究中，在剂量> 20 mg 时测量到 MAO-B 的完全抑制（>90%）。 原研沙非胺由意大利制药公司 Newron 和赞邦（Zambon）共同研发，2015 年 2 月在欧洲获得批准，2017 年 3 月被 FDA 批准作为附加治疗药物，用于治疗正在服用左旋多巴/卡比多巴且出现「关闭」状态的帕金森患者，商品名 Xadago。 8、先声药业/宁丹新药：先必新舌下片获批上市，用于脑卒中 12 月 2 日， 先声药业宣布，脑卒中创新药先必新舌下片（通用名：依达拉奉右莰醇舌下片）于 12 月 1 日获 NMPA 批准上市，用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。此前，先必新注射液剂型已于 2020 年获批上市。 先必新舌下片由先声药业与宁丹新药合作研发。该药是一种双靶点脑细胞保护剂，含依达拉奉和右莰醇二种活性成分，将抗氧化、抗炎二种作用协同增效。临床研究表明，先必新舌下片能够显著减少急性缺血性卒中导致的脑细胞损伤。 先必新舌下片的获批主要基于一项随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心注册性 Ⅲ 期临床试验（NCT04950920，TASTE-SL 研究），该研究结果于 2024 年 2 月 19 日在《美国医学会杂志·神经病学》（JAMA Neurology）发表。    新适应症获批上市 1、恒瑞医药：氟唑帕利获批新适应症 12 月 2 日，NMPA 官网显示，恒瑞医药氟唑帕利胶囊在国内获批新适应症，单药或联合甲磺酸阿帕替尼治疗伴有胚系 BRCA 突变（gBRCAm）的 HER2 阴性乳腺癌（CXHS2400030/31/32)。 截图来源：NMPA 官网 这是氟唑帕利在国内获批的第四项适应症，此前该药已在国内获得三项批准： 既往经过二线及以上化疗的伴有胚系 BRCA 突变 (gBRCAm) 的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 (2020/12)； 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（2021/06）； 晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（2024/05）。 此次联合疗法获批是基于 FABULOUS 研究的积极结果。与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼或氟唑帕利单药均显著改善 PFS。其中，联用组经 BIRC 评估的 PFS 显著延长（mPFS 11.0 个月 vs.3.0 个月），疾病进展风险降低 73%；mOS 为 29.2 个月，标准化疗组 mOS 为 21.5 个月，相比降低了 42% 的死亡风险；ORR 为 67.3%，标准化疗组 ORR 为 23.3%。 2、和黄医药/信达生物：呋喹替尼+信迪利单抗联合疗法获批上市 12 月 3 日，NMPA 官网显示，信达的信迪利单抗与和黄医药的呋喹替尼联合疗法获批上市，联合用于治疗既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR1）或非微卫星高度不稳定（非 MSI-H2）的子宫内膜癌患者。 截图来源：NMPA 官网 本次获批是基于一项单臂、多中心的 II 期临床研究 FRUSICA-1 试验，旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫内膜癌患者的疗效和安全性。研究的入组标准包括既往接受含铂化疗后疾病复发、疾病进展或出现 3 级或以上严重不良事件的子宫内膜癌患者。 研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的 ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS 和药代动力学评估。 发表在 2024 年 ASCO 上的研究结果显示，在 98 名 pMMR 状态的患者中，IRC 评估的 ORR 和 DCR 分别为 35.6% 和 88.5%；DoR 尚未达到，mPFS 和 OS 分别为 9.5 个月和 21.3 个月。先前接受过或者未接受过贝伐珠单抗治疗的患者中，ORR 分别为 40.9% 和 30.3%，mPFS 分别为 13.8 个月和 9.5 个月。 3、默沙东：K 药第 4 项肺癌适应症在华获批 12 月 3 日，默沙东官微显示，默沙东的 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（K 药）新适应症获批上市，适应症为联合含铂化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的 II、IIIA 和 IIIB 期非小细胞肺癌患者（NSCLC）。 此次获批是基于一项全球 III 期临床试验 KEYNOTE-671 的积极结果。2023 年 ESMO 大会上，默沙东公布了关于围手术期帕博利珠单抗治疗早期 NSCLC 的总生存率。 截至中位随访 36.6 个月，接受帕博利珠单抗治疗的受试者未达到中位 OS，安慰剂组的中位 OS 为 52.4 个月；36 个月 OS 率分别为 71.3% 和 64.0%。接受帕博利珠单抗治疗的受试者的 中位 EFS 为 47.2 个月（vs 18.3 个月）。 4、复宏汉霖：H 药第 5 项适应症在华获批 12 月 3 日，NMPA 官网显示，复宏汉霖抗 PD-1 单抗斯鲁利单抗注射液（H 药，汉斯状）已获批第五项适应症（受理号：CXSS2300094），联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 斯鲁利单抗此前已在国内获批 4 项适应症，分别用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状 NSCLC、广泛期小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌。 本次新适应症获批是基于一项随机、双盲、多中心 Ⅲ 期临床研究结果。该研究旨在比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）一线治疗晚期非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性。试验结果显示，联合治疗显著延长了患者无进展生存期（PFS），达到预设的优效标准，且安全性良好，未观察到新的安全性信号。    申报上市 1、葛兰素史克：BCMA ADC 在中国申报上市 12 月 7 日，CDE 官网显示，葛兰素史克的注射用玛贝兰妥单抗（Belantamab mafodotin ）上市申请获得受理。此前，该申请已被纳入优先审评，适应症为与硼替佐米+地塞米松联合治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤（MM）成年患者。 截图来源：CDE 官网 Belantamab mafodotin 是全球首款 BCMA 靶向 ADC，不过，其上市申报之路曾屡受挫折。2020 年 8 月，基于关键性 Ⅱ 期临床 DREAMM-2 研究，该药首次获得 FDA 加速批准上市，单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。然而在 2022 年 11 月，确证性 3 期临床 DREAMM-3 研究未达到 PFS 主要终点。基于此，GSK 主动撤回了上市许可。 不过，基于后续在 3 期临床试验 DREAMM-7 和 DREAMM-8 中的成功，这款新药又重新开始上市申报之路，今年 7 月和 9 月在欧盟和日本获得受理。 2、人福医药/耀海生物：质粒 DNA 类药物申报上市 12 月 4 日，CDE 官网显示，人福医药和耀海生物共同申报的 1 类新药重组质粒-肝细胞生长因子注射液 pUDK HGF 报上市，推测适应症为严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛。 截图来源：CDE 官网 pUDK HGF 是人福医药集团首席科学家吴祖泽院士领导研发的治疗用生物制品 1 类新药，具有完全自主知识产权，也是我国首个进入临床试验的质粒 DNA 类药物。 此药是以表达质粒为载体、肝细胞生长因子（HGF）为治疗基因的一种生物制品。HGF 可以通过与特异性膜受体 c-met 结合，使 Met 受体酪氨酸残基磷酸化，促进细胞生长和新血管生成。 2024 年 10 月，CCVS 大会上，关于 pUDK HGF 的一项 III 期临床试验（CTR20181274）的积极结果被公布。研究结果显示，相较于安慰剂组，给药 60 天后，接受 pUDK-HGF 治疗的受试者开始显示出疗效；给药 180 天后，接受 pUDK-HGF 治疗的受试者疼痛完全消失的比例显著提升。与安慰剂组相比，接受 pUDK-HGF 治疗的受试者的疼痛完全消失平均时间显著缩短，提前了 25.99 天。 在安全性方面，pUDK-HGF 不良反应发生率 <1%，严重程度均为 1-2 级，与安慰剂相比并无显著差异。    拟突破性治疗 本周不光是获批新药踊跃爆发的一周，也是拟突破性治疗「批量派发」的一周，多达 8 款新药进入公示期，有望被授予这一资格，加速研发支持和上市审批。 本周拟突破性治疗的 8 款新药 Insight 数据库对这些药物一一做了报道，由于篇幅所限，周报中仅摘取收录部分新药基本信息。 信达生物的 HER2 ADC 新药 IBI354 于 12 月 2 日拟纳入突破性治疗，用于 HER2 表达（IHC1+、2+或 3+）的铂耐药卵巢癌。该药基于信达生物具有自主知识产权的创新 ADC linker-payload NT3 技术平台研发，由抗 HER2 单抗与喜树碱衍生物偶联，药物抗体比（DAR）值为 8。 信达在 2024 年 ESMO 大会上已经公布了 IBI354 治疗多种晚期实体瘤的 I/II 期研究临床数据（NCT05636215）。该研究入组了 368 例晚期实体瘤受试者，其中包括 92 例卵巢癌患者。在铂耐药卵巢癌患者中，接受 6~12 mg/kg IBI354 治疗的患者，总体 ORR 为 40.2%。其中，40 例接受 12 mg/kg IBI354 治疗的卵巢癌受试者中，ORR 达到 52.5%。 恒瑞的 Nectin-4 ADC 新药 SHR-A2102 在 12 月 4 日拟纳入突破性治疗，适应症为单药治疗既往含铂化疗和 PD-(L)1 抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌。SHR-A2102 为恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向 Nectin-4 的 ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPi）。 SHR-A2102 用于尿路上皮癌适应症正在开展 I/II 期临床。早在今年 4 月 19 日，SHR-A2102 还获得美国 FDA 授予的快速通道资格（ FTD），用于治疗晚期尿路上皮癌。 科州制药的 MEK 抑制剂妥拉美替尼（HL-085）在 12 月 4 日拟纳入突破性治疗，联合维莫非尼用于治疗既往接受过系统性治疗的 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。妥拉美替尼是一款丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1/2) 抑制剂，可通过选择性地抑制 MEK1/2 激酶的活性发挥抗肿瘤作用。 今年 3 月，妥拉美替尼首次获得 NMPA 批准上市，用于治疗含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。在最新发布的 2024 版国家医保目录中，妥拉美替尼已成功入选。据 Insight 数据库显示，目前国内尚无 MEK 抑制剂获批治疗结直肠癌。科州制药妥拉美替尼是首个在国内进入直肠癌 Ⅲ 期临床的MEK 抑制剂。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！