Durvalumab

*仅供医学专业人士阅读参考前两天奇点糕刚聊过，携带DNMT3A突变的非小细胞肺癌患者更适合免疫治疗，没想到上一篇研究还温乎呢，今天更新的《自然》又端上了一项颇为相似的研究，只能说为了找到从免疫治疗中获益最显著的患者，各路科研团队也是很拼了。而且不像整体本就很适合免疫治疗、热度也非常高的肺癌，在其它“免疫冷肿瘤”中找到适合的患者，可能更雪中送炭呢。这项来自得克萨斯大学MD安德森癌症中心团队的分析显示，存在PPP2R1A突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）患者，在临床研究中接受“双免疫方案”即PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂治疗的生存预后显著更好，中位总生存期（mOS）长达66.9个月，不携带该突变患者的mOS仅为9.2个月；而且，PPP2R1A突变不仅是提示免疫治疗效果好的主导因素，它的预测效果还可能在其它实体瘤患者中成立，作为标志物或干预靶点可能具有普适性。作用机制层面的分析显示，携带PPP2R1A突变的肿瘤有许多明显利好免疫治疗的表征，如干扰素γ（IFNγ）信号增强、基线时即有三级淋巴结构（TLS）形成、免疫治疗后肿瘤邻近区域的CD45RO⁺CD8⁺T细胞浸润显著增多等，而在临床前研究中敲除或用药物抑制PPP2R1A，均可增效现有免疫治疗，所以不妨尝试复现一下这些卵巢癌患者的“幸运”[1]。PPP2R1A基因编码的是蛋白质磷酸酶2A（PP2A）复合体的支架亚基PP2A Aα，PP2A复合体则在细胞周期、转录等许多关键生理进程中有调控作用，所以围绕它们的研究还真不少，例如既往研究已经发现，超过一半的OCCC患者携带PPP2R1A突变，且这部分患者对ATR抑制剂治疗更敏感[2]；同时，虽然卵巢癌整体上对免疫治疗并不敏感，但在预后整体较差的OCCC这个亚型中，偏偏有一小部分可能特别适合免疫治疗（应答率约15%）。那么PPP2R1A突变，会不会恰好是免疫治疗的突破口呢？带着这些猜想，MD安德森癌症中心团队主要基于一项临床II期研究的铂耐药复发性OCCC患者数据（含34例分析患者中的33例）展开了本次分析，该研究使用度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab方案，而基因测序共检出11例患者携带PPP2R1A突变，主要类别是Arg183位点（R183W/Q）发生的失活突变。对患者生存的数据分析显示，携带PPP2R1A突变患者的mOS长达66.9个月，对照组仅为9.2个月（化疗时代历史数据也仅为10.9个月），同时PPP2R1A突变患者的中位无进展生存期（mPFS）也显著更长（3.0个月 vs. 1.8个月），而患者常见的ARID1A突变则对生存预后影响不大；从临床特征来看，PPP2R1A突变患者接受联合免疫治疗后，往往先发生“假性进展”再有应答，且≥3级免疫相关不良事件发生率更高（45.5% vs. 13.0%）。生存预后更好、“假性进展”再加上免疫相关不良事件发生率高，都提示PPP2R1A突变可能使肿瘤的免疫表型更适合免疫治疗，研究者们于是展开了相应的分析，发现PPP2R1A突变肿瘤在治疗前即显著富集IFNγ、IL-2等免疫应答相关信号，即已有一定程度的免疫激活，属于给免疫治疗打基础了。而使用免疫治疗后，更多的CD8+T细胞和NK细胞会向肿瘤部位浸润。肿瘤内还存在更多表达MHC-II类分子的抗原呈递细胞，部分肿瘤中甚至已有利好免疫治疗的TLS结构形成；同时，研究者们还观察到有大量PD-1+CD8+T细胞（利好免疫治疗）及记忆性CD45RO+CD8+T细胞在肿瘤边缘部位聚集，后者可能是持久维持抗肿瘤免疫应答的关键。接下来的临床前研究显示，敲低PPP2R1A表达或使其发生失活突变，均可显著改善CAR-T疗法或PD-L1抑制剂对肿瘤的杀伤力，使用PP2A抑制剂也有类似效果；而来自外部数据库的多瘤种患者资料（含肺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌等）显示，PPP2R1A突变患者如接受免疫治疗，生存预后会显著优于野生型患者，但在不接受免疫治疗的患者中，PPP2R1A突变就不会影响生存预后，且TP53等其它基因突变也不会影响PPP2R1A突变的作用。那接下来该怎么做，相信也不用奇点糕过多解释，MD安德森癌症中心团队已经启动了PP2A抑制剂+免疫治疗的早期临床研究。能让一小部分癌症患者身上的“奇迹”，复现在更广大患者身上，这种好事多来点吧。参考文献：[1]Dai Y, Knisely A, Yano M, et al. PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy[J]. Nature, 2025.[2]Stewart J, Krastev D B, Brough R, et al. PPP2R1A mutations cause ATR inhibitor sensitivity in ovarian clear cell carcinoma[J]. Oncogene, 2025, 44(9): 618-629.本文作者丨谭硕

悠悠 | 撰文又一 | 编辑第一版商业健康保险创新药品目录（以下简称商保创新药目录）这次是真的来了。7月1日下午，国家医保局公开了基本医保目录及商保创新药目录调整工作方案和申报指南的征求意见稿。2025年基本目录调整和商保创新药目录制定同步进行。医保局这一举措，在大方向上对创新药的发展是一个利好，以实际的行动支持了创新。中国医保体系长期面临高价创新药支付难题，“保基本”的定位与创新药高成本间的张力，催生了多层次医疗保障体系的迫切需求。作为中国医疗保障体系从单一基本保障向多层次协同支付转型的制度创新，商保创新药目录今年以来被反复提及。2025年政府工作报告中提出建立商业健康保险创新药目录。7月1日国家医保局发布的“支持创新药高质量发展的若干措施”，也将商业健康保险创新药目录作为重点之一。和此前预料不同的是，商保创新药目录不是以价格谈判形式进行，而是进行价格协商——专家开展测算评估后提出协商价格的评估意见，组织企业进行现场价格协商，协商成功的药品纳入商保创新药目录。协商规则、具体协商条款，将在征求相关方意见后另行确定。最终这份商保创新药目录，将推荐给商业健康保险和医疗互助等多层次医疗保障体系参考使用。业内人士预测，相比市场化的商业健康保险公司，各地惠民保的配合度会更高。-01-从丙类目录到商保创新药目录的背后演变2025年1月17日，国家医保局召开新闻发布会宣布年内将发布第一版医保丙类目录，并因此提前了今年医保目录谈判的日程。丙类目录的定义得到重新明确，此前，丙类药物指的是医保外的、全自费的药物，新定义下，丙类目录囊括因超出“保基本”功能定位暂时无法纳入医保目录但创新程度很高、具有显著临床应用价值、患者获益显著的药品。当时的计划是从4月1日开始申报医保药品目录，争取9月份完成。然而一直到6月份丙类目录才有新进展，且文件和公开新闻稿里的用词从“丙类目录”改为“商业健康险创新药目录”。6月9日《中共中央办公厅 国务院办公厅关于进一步保障和改善民生 着力解决群众急难愁盼的意见》提出“制定出台商业健康保险创新药品目录”。6月16日，国家医保局组织行业协会召开座谈会，就《2025年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整工作方案》征求意见。多位业内人士表示，从丙类目录到商保创新药目录，只是改了一个名字。从“丙类目录”改为“商保创新药目录”确实更加合理，因为商业保险公司对于药物没有分甲乙丙类药之分，只有医保内和医保外的区分。业内人士发现，1月17日的新闻发布会上，国家医保局对推行商保创新药目录（丙类目录）的表述是：将采取多种激励措施，积极引导支持商业健康保险将丙类目录药品纳入保障范围。最新的说法是：推荐商业健康保险和医疗互助等多层次医疗保障体系参考使用，“‘推荐’、‘参考使用’等用词说明这是一份指导性的意见，对保险公司只是参考，没有约束力。”一位保险业人士也表示，医保局推出的商保创新药目录只是一个推荐清单，跟保险机构不存在强约束的合作。“商保创新药目录将充分尊重商业健康保险公司的市场主体地位，在方案制定、专家评审、价格协商等各环节保险公司、行业专家等将充分参与的机制。商业健康保险专家对药品是否进入商保创新药目录以及价格协商具有重要决策权。”在“支持创新药高质量发展的若干措施”新闻发布会上，国家医保局医药管理司司长黄心宇强调了这一点。-02-两份商保创新药目录在医保局推进商保创新药目录同时，国家金融监督管理总局主管的中国保险行业协会也在推动一份“商保药品目录”的工作。早在2020年初，中国银保监会（国家金融监督管理总局前身）等13部委在《关于促进社会服务领域商业保险发展的意见》中提出，要逐步将医疗新技术、新药品、新器械应用纳入商业健康保险保障范围。2021年中国保险行业协会启动了《商业健康保险目录的标准制定与长期发展》课题研究。直到今年，中国保险行业协会商保目录才加快了落地的步伐。2 月 19 日，中国保险行业协会召集部分保险公司召开座谈会，设立专项工作组研究商保ABCDE药品目录体系。3 月 28 日，中国保险行业协会下发《关于就有关商业健康保险药品目录征求意见的函》，梳理出商业健康保险药品目录-A 系初稿，包括30种药品、19个适应症，涵盖多款重磅药物，如K药、O药、英飞凡、爱普顿等。中国保险行业协会与保险公司存在制度性密切关系，但保险行业协会本身职能缺乏强制性，其商保目录也是一份指导性文件。同为指导性文件，“保险行业协会推出的A系目录，是依据历史赔付情况而汇总出的高频使用药品目录，如何有效使用还没有明确。”一位保险业人士透露。如今国家医保局先保险行业协会一步，靴子落地。国家医保局的优势在于拥有更多量价谈判经验，能够协同发展医保和商保。黄心宇介绍，“从制定程序上看，商保创新药目录由国家医保局组织制定，我们将充分发挥医保目录调整专家优势、减轻医药企业多头申报的事务性负担，考虑与医保目录同时申报、同步调整，程序基本一致。企业可自主申报纳入医保目录或纳入商保创新药目录，也可同时申报两者。”当创新药进入商保创新药目录后，在进院环节和基本医保目录中的谈判药品一样，可不受“一品两规”限制，以加快进入定点医药机构。国家医保局医保中心副主任王国栋在发布会上表示，对商业健康保险创新药目录药品不计入基本医保自费率指标和集采中选可替代品种监测的范围，相关商业健康保险保障范围内的创新药应用病例可不纳入按病种付费范围，经审核评议程序后支付。这些政策支持解除了创新药企对产品入院难的担忧，以及医疗机构在合理使用创新药方面的顾虑。-03-如何加大商保落地力度除了创新药企和医疗机构，商业保险公司也是推动商保创新药目录落地中的关键一环。从商业角度来看，医保局基于公共利益推荐高价值创新药，但保险公司需独立承担精算风险和市场定价责任。若行政推荐直接转化为商保覆盖义务，最终可能引发赔付率失控、产品停售甚至系统性风险。“医保局点菜，保险公司买单”这套模式从商业逻辑上并不好实现。国家医保局明确将商保创新药目录定位为“推荐清单”，大方向依然是欢迎商保入局，但以“推荐”而非“强制”姿态介入，是尊重保司市场主体地位的表现。这一点很多业内人士曾预料到。“估计会先以惠民保来落地商保创新药目录，各地医保直接用商保创新药目录，也可以在商保创新药目录基础上自行增加药品。”对于其他纯商业属性的保险公司，既然只是推荐，那么这就是一场商业战略的考虑。一位保险业人士表示，“保险公司最关注的是能否更好地获客、展业、降本增效，如果这些价值兑现不明显，配合度可能不会很高。”这位保险业人士提到，医保个人账户资金规模庞大，如果政策允许个人账户的部分资金用于购买健康险，可以为保险公司提供更稳定、可预期的现金流，对保险公司确实具有相当大的吸引力。目前，国家医保局拿出的筹码是在数据、结算和监管等方面支持医保和商保协同发展。在数据方面，在确保数据安全和保护隐私的基础上，加快推进医保数据在商业健康保险领域的应用，支持开发更多商业健康保险的产品。结算上，探索推动基本医保和商保的同步结算，通过共享数据，让购买相应商保的患者，在医疗机构端实现同步结算。监管层面，充分共享医疗保障的智能监管平台和监管能力，逐步实现医保商保协同监管，保障商业健康保险资金的合理使用，确保商保平稳运行。......欢迎加入读者群交流：吴妮：nora4409