Decitabine

“ 点击蓝字 关注我们 北京大学生命科学学院张莹团队受邀撰写综述探讨炎性癌细胞死亡在肿瘤免疫治疗中的应用前景 PPS  肿瘤免疫治疗的突破性进展已彻底改写了癌症治疗的格局，为精准靶向和持久性的抗肿瘤应答提供了新策略。然而，免疫治疗疗效很大程度上取决于肿瘤自身的免疫原性，即肿瘤细胞激活抗肿瘤免疫应答，并促使肿瘤特异性淋巴细胞浸润肿瘤微环境，从而识别并清除肿瘤的能力。然而，由于癌细胞与正常组织高度相似，临床上大多数肿瘤为低免疫原性的“冷”肿瘤，难以被免疫系统有效识别，对现有免疫治疗响应极低。因此，当前迫切需要开发创新疗法，以有效提升肿瘤免疫原性，使更多类型的肿瘤对免疫治疗产生应答，从而为更多癌症患者提供精准且高效的治疗方案，进一步提升肿瘤免疫治疗的临床应用价值和治疗前景。先天免疫危险信号在打破免疫耐受、激活持久高效的抗肿瘤免疫反应中起关键作用1。近年研究发现，多种炎性癌细胞死亡方式能够释放危险信号，增强抗肿瘤免疫力并实现最佳的肿瘤抑制。然而，在肿瘤免疫编辑的早期阶段，炎性细胞死亡的关键介导因子往往被优先沉默，削弱其免疫激活能力。鉴于此，靶向促进炎症性癌细胞死亡有望成为提升免疫治疗疗效并拓宽其适应范围的重要策略，为抗肿瘤治疗提供新的机遇。 2025年2月，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心张莹研究员受邀在癌症研究领域权威综述期刊Trends in Cancer 十周年特刊上发表了题为Dying to survive: harnessing inflammatory cell death for better immunotherapy 的综述文章，系统阐述了多种炎性癌细胞死亡通路及其释放的危险信号对肿瘤生长及抗肿瘤免疫力的调控作用，强调了这些信号在早期肿瘤免疫编辑过程中被选择性抑制的关键机制2。在此基础上，该综述深入探讨了通过诱导炎性癌细胞死亡实现更高效且广谱的肿瘤免疫治疗的潜在策略，并对炎性细胞死亡领域尚未解决的核心科学问题进行了前瞻性展望。 该综述首先阐明多种炎性癌细胞死亡途径都被发现可以作为免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）提升抗肿瘤免疫力，并促进肿瘤特异性免疫记忆的形成3。随后，该工作阐述了炎性癌细胞死亡可能释放的多种危险信号对于推动肿瘤-免疫循环（Cancer-immunity cycle），增强抗肿瘤免疫力的作用机制。进一步，文章详细介绍了包括细胞焦亡（pyroptosis）、程序性坏死（necroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）在内的多种炎性癌细胞死亡信号通路，探讨了每条通路在肿瘤中的潜在激活方式及其作为免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫力，抑制肿瘤生长的作用机制。 特别地，该工作创新性地对炎性细胞死亡在肿瘤中可能发挥的双重功效进行了深入探讨，指出其抗癌效应取决于炎症强度、炎症持续时间及其与肿瘤微环境内其他因素的相互作用。急性、强烈、且精准靶向性的炎性癌细胞死亡能够显著增强抗肿瘤免疫反应，而自发且低强度的炎性细胞死亡若长期持续，则可能通过驱动慢性炎症促进肿瘤发生。在免疫“冷”肿瘤中，低强度的炎性癌细胞死亡会诱导免疫抑制细胞的形成并增强其抑癌活性，促进血管生成、肿瘤生长和转移，同时抑制抗肿瘤免疫反应4-7。相比之下，能够触发急性且强烈炎性癌细胞死亡的治疗策略，通常伴随大量免疫激活型危险信号的释放，其可高效激活杀伤性淋巴细胞，显著增强肿瘤清除效果，凸显了根据具体情况精确制定肿瘤免疫治疗方案的重要性。同时，论文强调危险信号在抗肿瘤免疫中也具有多面性。一方面，多种炎性癌细胞死亡在肿瘤生长过程中动态发生，其释放的经典危险相关分子模式如HMGB1、ATP、IL-1β、肿瘤DNA等可通过多种机制协同激活树突状细胞和T细胞，促进抗肿瘤免疫反应。另一方面，某些危险信号具有免疫抑制作用并可促进肿瘤发生，如HSP70诱导免疫抑制性调节T 细胞 (Treg) 形成、IFN-I过度刺激导致T细胞耗竭8,9。总之，炎性癌细胞死亡对肿瘤的整体影响取决于细胞死亡过程中同时释放的多种危险信号与细胞成分引发的复杂免疫调节作用。通过诱导肿瘤细胞发生急性且强烈的炎性细胞死亡，可以产生强大的免疫激活作用，压倒由个别抑制因子引起的免疫抑制效应。开发高效免疫治疗新策略最大化炎性癌细胞死亡的免疫激活优势有潜力引发高度特异且持久的抗肿瘤免疫反应，为“冷”肿瘤患者带来全新的治疗机会。 进一步，论文结合实验室近期发表的早期肿瘤免疫编辑工作10，探讨了新生肿瘤进展中对关键免疫途径，特别是先天免疫危险信号通路及炎性细胞死亡途径关键介质的优先沉默，从而降低肿瘤免疫原性并促进肿瘤免疫逃逸。该工作同时讨论了包括DNA甲基化及组蛋白甲基化在内的表观遗传修饰机制在肿瘤免疫编辑中发挥的关键作用，并阐释了通过开发表观遗传精准调控策略提升肿瘤免疫原性，抑制肿瘤生长的抗癌潜力。 早期肿瘤免疫编辑通过DNA甲基化及其他表观遗传修饰沉默免疫基因。早期肿瘤中存在多种危险信号释放途径，可有效激活抗肿瘤免疫反应，清除高免疫原性肿瘤克隆。同时，低免疫原性肿瘤克隆可逃避免疫系统攻击，进而增殖扩增。低免疫原性肿瘤克隆中的先天及适应性免疫关键基因通常被DNA及组蛋白甲基化等机制沉默。使用DNA和组蛋白的甲基化抑制剂处理肿瘤（DAC：地西他滨，DNA甲基化抑制剂；GSK126，组蛋白甲基转移酶抑制剂）可重新激活关键免疫基因表达，增强肿瘤免疫原性，将肿瘤由“冷” 转“热”并使其更好响应肿瘤免疫治疗。 接下来，该工作详细总结了促进不同类型炎性癌细胞死亡，提升免疫治疗效果的多种方式，并比较了不同治疗方法的优劣势。相较于关键执行蛋白仍然未知的铁死亡、铜死亡，以及激活通路复杂的程序性坏死，焦亡激活通路简单明确，且介导焦亡的关键蛋白Gasdermin 在多种肿瘤中相对表达量较高。开发靶向肿瘤特异性GSDM蛋白的激活策略，有潜力为利用免疫原性细胞死亡增强肿瘤免疫治疗疗效开辟极具前景的研究方向。最后，该工作深入讨论了炎性癌细胞死亡领域在机制探索及临床应用方面尚未解决的多重关键问题，为后续研究提供了新思路。例如，多种炎性细胞死亡的介质及其在不同肿瘤中的调控机制仍然未知。多种提升炎性癌细胞死亡及肿瘤免疫原性的药物缺乏肿瘤特异性，其临床应用仍颇具局限性。后续研究将系统阐释不同肿瘤中炎性细胞死亡的分子机制及调控网络，深入解析各类炎性癌细胞死亡对肿瘤-免疫微环境互作的调控作用，并在此基础上开发精确调控炎性细胞诱导强度、时机和特异性的新疗法，从而攻克现有免疫疗法难以应对的顽固性“冷”肿瘤，最终助力实现癌症患者的长期疾病控制与生存获益。 北京大学生命科学学院、细胞增殖与分化教育部重点实验室、北大-清华生命科学联合中心张莹研究员为论文通讯作者，北大-清华生命科学联合中心2022级博士生程龙、北京大学生命科学学院2024级博士生王一博共同完成了此工作。此综述相关研究得到国家自然科学基金，北大-清华生命科学联合中心，细胞增殖与分化教育部重点实验室等基金的大力支持。张莹实验室致力于炎性癌细胞死亡与抗肿瘤免疫方向机制研究。实验室旨在阐明Gasdermin家族蛋白及其他炎性细胞死亡介质在肿瘤生长及肿瘤免疫调控中发挥的重要作用, 探索提升肿瘤免疫原性的关键先天免疫途径及免疫治疗新靶点, 以期将低免疫原性的“冷”肿瘤转变为高免疫原性, 高度炎性且T细胞充盈的“热”肿瘤, 为肿瘤患者提供全新的、更高效的免疫治疗机会。 参考文献： 1 Matzinger, P. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol 12, 991-1045 (1994). 2 Cheng, L., Wang, Y. & Zhang, Y. Dying to survive: harnessing inflammatory cell death for better immunotherapy. Trends Cancer (2025). 3 Kroemer, G., Galluzzi, L., Kepp, O. & Zitvogel, L. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol 31, 51-72 (2013). 4 Hou, J., Hsu, J. M. & Hung, M. C. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis in inflammation and antitumor immunity. Mol Cell 81, 4579-4590 (2021). 5 Liao, C. Y. et al. Necroptosis enhances 'don't eat me' signal and induces macrophage extracellular traps to promote pancreatic cancer liver metastasis. Nat Commun 15, 6043 (2024). 6 Vucur, M. et al. Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. Immunity 56, 1578-1595 e1578 (2023). 7 Kim, R. et al. Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer. Nature 612, 338-346 (2022). 8 Borges, T. J. et al. The anti-inflammatory mechanisms of Hsp70. Front Immunol 3, 95 (2012). 9 Chen, W. et al. Chronic type I interferon signaling promotes lipid-peroxidation-driven terminal CD8(+) T cell exhaustion and curtails anti-PD-1 efficacy. Cell Rep 41, 111647 (2022). 10 Zhang, Y. et al. Tumor editing suppresses innate and adaptive antitumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation. Nat Immunol 25, 1858-1870 (2024). 文章来源：北京大学生命科学学院 美编排版：朱玲欣 文章审核：朱玲欣 罗琪 周碧远 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟