Venetoclax

大家好，我是赶路的行者。 近期多项关键骨髓瘤试验报告了阴性结果，如维奈克拉和美法仑在与泊马度胺 + 地塞米松的头对头试验中均告失败，尽管它们在早期试验中显示出一定潜力。但药物成功的最终决定因素，是其在随机对照试验中能否为患者带来临床结局的改善。 PFS/缓解率作为OS的替代终点以便加速审批，是否能预测长期获益结局？ 以往认为头对头设计是风险更高、更易导致失败的试验设计，跨越时间长河来看，是否如此呢？ 本分析旨在明确提高多发性骨髓瘤随机对照试验达到主要终点可能性的相关因素，明确与研究达到主要终点相关的药物和试验设计特征，尤其关注附加试验是否比替代试验更易获得阳性结果，从而进一步完善肿瘤药物研发的相关认知。 01 — 引言 多发性骨髓瘤在过去二十年中，已有19种以上新型药物获批，高效治疗组合的应用改变了该疾病的自然病程，将中位总生存期从约2-3年延长至10年以上。在21世纪之前及这些新型疗法问世前，类固醇和烷化剂是多发性骨髓瘤治疗的主要手段。随着沙利度胺等免疫调节药物（IMiDs）的发现，后续来那度胺和泊马度胺的研发，以及硼替佐米和卡非佐米等蛋白酶体抑制剂的推出，再到近年达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗等抗CD38单克隆抗体的应用，治疗进展不断加速。双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等更多免疫疗法的发现，以及B细胞成熟抗原和G蛋白偶联受体C类第5组D成员（GPRC5D）等新靶点的识别，为延长骨髓瘤患者的缓解持续时间——甚至有望延长生存期——提供了更多可能。 多发性骨髓瘤的这一进展，得益于骨髓瘤领域高效的基础科学发现和临床开发项目，以及科学家、制药企业、临床研究人员乃至患者的共同努力。旨在加速药物研发的各类监管路径、灵活性政策和激励措施，也为肿瘤学及骨髓瘤药物研发进程提供了助力。尽管许多药物在早期（通常为单臂）研究中显示出良好活性——即能够通过血清M蛋白或游离轻链检测降低骨髓瘤负荷，但药物成功的最终决定因素，是其在随机对照试验中能否为患者带来临床结局的改善。然而，部分近期治疗方案尽管在单臂研究中表现出良好活性和疗效响应，却未能在随机对照试验中达到主要终点，导致药物撤市，引发了对未经验证药物潜在危害的担忧，以及对试验设计最优方案的探讨。 这一担忧的核心问题之一，是终点指标从总生存期等临床终点向替代指标的转变。这一演变引发了更广泛的疑问：终点选择和试验设计如何影响关键骨髓瘤试验达到预设目标的可能性，以及能否为患者带来临床获益。随着III期骨髓瘤试验（无论成功与否）的快速增多，有必要对与试验成功相关的试验层面和设计层面因素进行系统性评估。更好地理解这些预测因素，有助于未来研究的设计和解读。本研究旨在通过分析过去22年的骨髓瘤随机对照试验，明确与研究达到主要终点相关的药物和试验设计特征，尤其关注附加试验是否比替代试验更易获得阳性结果，从而进一步完善肿瘤药物研发的相关认知。 02 — 方法研究纳入标准 通过检索MEDLINE/PubMed、Embase和Cochrane随机对照试验注册库确定多发性骨髓瘤相关随机对照试验，纳入2001年1月1日（免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂问世时）至2023年10月17日期间发表主要分析结果的III期随机对照试验。由于本研究旨在评估药物研发中不同试验设计方法的成功预测因素，因此排除了比较移植预处理方案或移植与非移植方案的研究。纳入比较移植前诱导方案和移植后巩固/维持策略的研究，同时排除了冒烟型骨髓瘤、支持治疗相关研究以及仅比较给药方式或剂量的研究。利用公开可得的FDA数据，对促成FDA批准的试验进行亚组分析。 研究指标与定义 若试验的主要终点达到统计学显著结果，则视为达到主要终点。具有共同主要终点的试验，若达到任一终点即定义为成功，并单独分类。例如，以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为共同主要终点的试验，将拆分为两项独立研究进行分析，分别评估每项终点的达成可能性及影响因素。若试验包含多个随机化分组，则每个随机化分组视为独立对比，单独提取数据。 附加试验定义为在现有治疗基础上添加一种药物的试验（例如，三药组合与双药组合对比）；替代试验定义为用一种药物替代另一种药物，且对照组和干预组药物数量相同的试验（例如，三药组合与三药组合对比）。若干预组药物数量少于对照组（例如，对照组为三药方案[美法仑/泼尼松/沙利度胺]，干预组为双药新型方案[来那度胺/地塞米松]，或西达基奥仑赛与标准三药治疗对比），也归类为替代试验。具有两个以上研究组的试验，基于主要对比进行评估。 本分析将事件时间进展结局（无事件生存期、无进展生存期、疾病进展时间或治疗失败时间）归为一类，将响应相关结局（响应率、微小残留病阴性）归为另一类。描述性分析中，试验还按研究设计（盲法或开放标签）、资金来源（制药企业资助或非企业资助）、发表年份（2010年前/后、2015年前/后）、研究场景（新诊断多发性骨髓瘤、维持治疗或复发/难治性多发性骨髓瘤）、研究地点（欧洲、美国、世界其他地区或多地区）以及移植资格（符合条件、不符合条件、两者均有或未明确）进行分组。 未进行正式的偏倚风险评估，因为本研究的目的是识别试验层面因素与试验成功之间的关联。 03 — 结果纳入研究的特征 共识别出123项III期多发性骨髓瘤随机对照试验，涉及145项治疗对比和56024名患者（考虑多研究组和多随机化分组）（图1）。为保持一致性，后续所有信息均基于这些对比。其中，84/145项（58%）达到主要终点。纳入对比的特征见表1。 所有对比的中位随机化患者总数为353名（229-646名）。达到主要终点的对比中位患者数为460名（251-660名），未达到主要终点的对比中位患者数为306名（203-564名）。103/145项对比（71%）针对新诊断多发性骨髓瘤患者（其中28项研究移植后维持治疗），42/145项对比（29%）针对复发/难治性疾病患者。所有对比中，25/145项（17%）显示总生存期（OS）改善。 终点评估 在145项对比中，107项（74%）为开放标签试验，17项（12%）未报告盲法情况，18项（12%）为双盲试验，3项（2%）仅报告结局评估者盲法。大多数（104项，72%）为附加对比，其余24%为替代对比。 最常见的主要结局指标为无进展生存期（PFS）（77/145项，53%），其次为响应率（31/145项，21%）和总生存期（OS）（20/145项，14%）。在20项以总生存期为主要终点的对比中，仅3项（15%）达到终点。IFM01/01试验是唯一以总生存期为单一主要终点的试验，该试验比较了美法仑+泼尼松+沙利度胺与美法仑+泼尼松治疗新诊断多发性骨髓瘤的疗效。另外两项研究中，总生存期与无进展生存期同为共同主要终点：一项比较诱导方案，另一项评估自体移植后沙利度胺巩固治疗的效果。这三项研究均在2002-2003年期间启动入组，2005-2007年期间完成，且均在2013年前发表。 在包含蛋白酶体抑制剂的对比中，40/61项（66%）达到主要终点；包含免疫调节药物的对比中，59/99项（60%）达到主要终点；而包含抗CD38单克隆抗体的所有对比（15/15项）均达到主要终点。 图2A为骨髓瘤研究随时间变化的瀑布图，按药物类别（蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物或抗CD38单克隆抗体）分类，显示了单独评估各类药物效果的研究。新诊断场景中55/103项（53%）对比达到终点，复发/难治性场景中29/42项（69%）对比达到终点。 图2B为骨髓瘤研究随时间变化的瀑布图，按目标人群（新诊断与复发/难治性）分类。 促成FDA监管批准的关键研究 在84项达到终点的对比中，约三分之一（27/84，35%）直接促成了FDA批准。促成监管批准的研究平均入组614名患者（范围：419-722名）。其中5项（19%）为替代研究，22项（81%）为附加研究。所有研究均未以总生存期为主要终点：20项（74%）关键研究以无进展生存期为主要终点，7项（26%）以疾病进展时间为主要终点，2项（7%）以响应率为主要终点。52%（14/27项）促成批准的研究显示出总生存期优势。研究设计方面，7项（26%）为双盲试验，1项（4%）为单盲试验（仅结局评估者盲法），其余70%为开放标签试验。 单变量分析 单变量回归分析识别出多项预测研究是否达到主要终点的因素（表2），包括资金来源（是否获得制药企业资助）、盲法状态、主要结局指标（总生存期vs进展相关结局）、研究参与者中位年龄、是否包含抗CD38单克隆抗体以及研究参与者的移植资格。 未预测试验达到终点可能性的重要因素包括研究开展时代（将发表年份视为连续变量）、研究场景（新诊断或复发/难治性）。研究设计（头对头vs附加对比）并非统计学显著的预测因素，但由于其是本研究的关键问题，仍纳入后续分析。 单变量分析显示，制药企业资助的研究达到主要终点的可能性是非企业资助研究的3倍（比值比：3.03，95%CI：1.27-7.21，P=0.013）。双盲试验或结局评估者对治疗分配设盲的试验，达到主要终点的可能性约为开放标签试验或未报告盲法试验的5倍（比值比：5.27，95%置信区间：1.43-19.4，P=0.013）。 与无进展生存期等其他终点相比，以总生存期为主要终点的试验达到终点的可能性降低91%（比值比：0.09，95%CI：0.02-0.31，P<0.001）。研究参与者中位年龄越高，达到终点的概率越低，参与者年龄每降低1岁，达到终点的可能性约增加9%（比值比：0.91，95%CI：0.85-0.97，P=0.006）。 仅纳入移植合格患者的研究，达到终点的可能性是仅纳入移植不合格患者研究的3倍以上（比值比：3.18，95%CI：1.05-9.63，P=0.041）。头对头试验与附加试验相比，未观察到统计学显著差异（比值比：0.60，95%CI：0.29-1.24，P=0.17）。这些单变量分析结果应视为描述性特征，其呈现的模式在预设的多变量模型中进一步探讨。多变量分析 多变量分析纳入8项因素：研究地点、制药企业资助、盲法状态（任何盲法vs开放标签或盲法未知）、参与者中位年龄、疾病场景（新诊断vs维持治疗vs复发/难治性）、样本量、头对头vs附加对比以及主要结局指标。 其中，两项因素与达到主要终点的可能性独立相关：参与者中位年龄越高，达到主要终点的概率越低，年龄每降低1岁，达到终点的可能性约增加10%（比值比：0.90，95%CI：0.83-0.98，P=0.022）；以总生存期为主要终点与达到终点的可能性显著降低相关，成功概率下降94%（比值比：0.06；95%CI：0.01-0.23；P<0.001）（图3）。 亚组分析 额外进行了敏感性分析，将事件时间终点与响应/微小残留病（MRD）结局分开评估。对于事件时间结局，多变量模型中，较低的中位年龄和以进展为基础的主要终点仍与达到终点的可能性独立相关。对于响应/微小残留病结局，样本量和研究地点与达到终点的可能性相关，其他关联经调整后无统计学意义。 04 — 讨论 本研究对22年的多发性骨髓瘤随机对照试验进行分析后发现，与试验成功达到主要终点可能性更高相关的两个关键试验设计因素：纳入较年轻患者，以及以总生存期以外的指标作为主要终点。尽管历史上认为头对头试验设计比附加试验风险更高，但本回归分析显示，两者达到主要终点的概率相似。 这些发现通过对与试验成功相关的试验层面和设计层面因素进行系统性定量评估，拓展了此前关于骨髓瘤临床试验设计的讨论。以往文献分析了特定试验的失败案例，并认为头对头设计是风险更高、更易导致失败的试验设计，例如对玛贝兰妥单抗与泊马度胺+地塞米松试验的讨论。然而，支持头对头或附加试验设计的原因较为复杂，通常受申办者策略、监管和临床背景、既有证据、对试验治疗的信心水平、预期毒性以及风险承受能力等因素影响。此前已有研究探讨过多发性骨髓瘤中证明总生存期改善的实际困难，且无进展生存期等部分替代终点被认为需要过长时间才能确定，因此微小残留病阴性已被开发作为主要终点。本研究识别出试验设计中可能与终点达成概率高低相关的多个关键变量，但归根结底，试验的目的应是为患者解答重要的临床问题，即使试验结果为阴性；这应始终是支撑试验设计的核心指导原则。 本分析发现，纳入较年轻患者的研究成功率更高，中位年龄每降低1岁，成功比值比约增加10%。尽管将年龄作为多变量分析的预设变量，但并未对年龄与结局的相互作用提出先验假设。推测年轻患者群体的脱落率更低、对治疗的耐受性更强、因其他原因死亡的竞争风险更低，这些可能是导致这一结果的原因。 这些发现具有重要的现实意义：中位年龄为60岁的研究，其成功概率是中位年龄为70岁研究的2.9倍。然而，老年患者在临床试验中的代表性严重不足，而多发性骨髓瘤主要影响老年患者。例如，四项比较四药与三药诱导方案或嵌合抗原受体T细胞治疗（NCT04923893）用于不适合移植或延迟移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的随机对照试验，均排除了80岁以上患者。尽管这些排除可能反映了对安全性和可行性的担忧，但可能会导致针对受该疾病影响最大人群的证据不足。为确保临床试验结果能推广至真实世界的患者，试验参与者应能反映临床中患者的年龄分布。随机化分层、队列划分以及衰弱指数的进一步开发和应用，可能有助于平衡试验疗效与年龄包容性。 选择总生存期作为主要终点与试验达到主要终点的可能性降低相关，这可能是因为在多发性骨髓瘤这类疾病中，要证明总生存期优势需要长期随访和大样本量——许多患者在治疗后病情可稳定多年，且存在多种治疗方案选择。疾病进展后新型疗法的可及性以及交叉治疗可能是导致这一结果的部分原因。例如，ide-cel的验证性随机试验（KarMMa-3）未显示出总生存期获益，部分原因是对照组患者可交叉接受ide-cel治疗；而西达基奥仑赛（cilta-cel）的验证性试验（CARTITUDE-4）则显示出总生存期优势，部分原因是交叉治疗率较低。 尽管在许多情况下，总生存期可能并非可行的主要疗效终点，但它在所有试验中都是至关重要的安全性终点。在某些特定情况下，总生存期仍不失为合适的主要疗效终点，例如解答治疗顺序问题、评估无症状或前驱疾病人群，或评估已穷尽所有其他治疗选择的重度复发人群。同样重要的是，即使在达到主要终点后，试验仍应长期监测安全性终点（包括总生存期），以捕捉后期安全性信号，例如嵌合抗原受体T细胞治疗后的继发性恶性肿瘤。 这些发现凸显了终点选择中可行性与临床相关性之间的矛盾。证据表明，常用的替代终点仅能部分预测长期结局。例如，一项试验层面的荟萃分析发现，无进展生存期的延长仅能解释总生存期变异的约40%-60%，而实现深度响应或微小残留病阴性并不能保证生存期延长——尤其是当这些结果通过可能损害患者安全性或生活质量的高强度治疗获得时。值得注意的是，本分析中过去十年的多发性骨髓瘤随机对照试验均未以总生存期为主要终点，且即使评估总生存期，也仅有少数试验（本研究队列中145项对比中的25项）显示出生存期改善。这与患者对终点的认知形成对比：近期一项关于骨髓瘤患者偏好的调查显示，在许多情况下，大多数患者不会选择仅改善无进展生存期而不改善总生存期的药物。 近期，多项关键骨髓瘤试验报告了阴性结果。例如，维奈克拉和美法仑在与泊马度胺+地塞米松的头对头试验中均告失败，尽管它们在早期试验中显示出一定潜力。导致这一现象的一个因素可能是多发性骨髓瘤对联合治疗的响应更好；因此，一线治疗中四药方案的使用日益增多，这一点在近期玛贝兰妥单抗三药联合治疗的阳性试验（DREAMM-7和DREAMM-8）中得到体现。此外，由于支持治疗的改善以及前期更有效治疗带来的患者体能状态和器官功能提升，部分标准治疗方案目前的表现优于其历史关键试验。然而，随着双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞等具有强效单药活性的治疗方法问世，这种情况可能会改变。本研究期间尚无这些药物的随机对照试验，因此本分析未纳入这些新型药物。 多变量分析中，头对头设计与达到主要终点的可能性降低无关。但这一发现需谨慎解读，因为多种因素可能影响试验设计和结局。头对头试验可能提供更直接有用的治疗顺序相关信息，例如近期一项三药对比三药的头对头试验显示，玛贝兰妥单抗/硼替佐米/地塞米松优于达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松，为一线复发治疗提供了明确指导。 在其他血液系统恶性肿瘤中，如弥漫大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，通过头对头设计成功评估了标准治疗方案，例如用泊洛妥珠单抗替代长春新碱，以及在一线治疗中直接比较本妥昔单抗与纳武利尤单抗。即使头对头试验未达到主要终点，也能提供具有临床意义的信息，并可直接比较毒性特征和生活质量。多发性骨髓瘤中的此类试验有助于明确最佳治疗方案并建立明确的标准治疗。近期成功的骨髓瘤药物通过多项附加试验（三药vs双药）验证了不同双药基础方案的疗效，例如达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗。一种可能的策略是：通过一项附加试验明确药物的独立疗效，以加速监管批准；同时在更早治疗线中开展头对头试验，为临床实践提供指导。 05 — 局限性 尽管本研究回顾了多发性骨髓瘤的随机对照试验，但由于该疾病拥有多项成功的新型疗法，这些结果可能无法推广至其他肿瘤类型。鉴于这些多种疗法对骨髓瘤生物学具有改变疾病进程的影响，难以评估这些发现是否能预测未来骨髓瘤药物研发的成功。此外，随着治疗模式开始转向双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法（后者通常为一次性治疗），影响试验成功的因素可能也会发生变化。尽管促成监管批准的试验易于识别，但目前尚无公开机制可识别旨在寻求监管批准但未成功的试验。尽管将临床试验注册库纳入搜索策略，但发表偏倚仍是一个问题。 此外，应承认本研究为回归分析，所识别的关联需谨慎解读，因为它们是产生假设性的，而非来自随机对比。此类分析存在固有局限性，试验设计中的多项复杂性可能影响结果。例如，头对头试验通常反映出试验治疗优于对照治疗的预试验概率更高，这可能解释了本分析中附加试验并未显示出更高终点达成可能性的原因。研究出版物中并非总能提供功率计算以及是否达到功率的信息，因此本分析无法对此进行考量。最后，设计和申办决策反映了战略和监管因素，这些因素在本分析中无法完全体现。例如，认为自身药物更有效的申办者或资源更充足的申办者，可能更倾向于设计头对头试验而非附加试验，而这些因素无法完全纳入分析。因此，这些发现应被视为假设生成而非确定性结论，需要进一步研究验证这些关联。 06 — 结论 随着骨髓瘤和肿瘤学试验设计的不断发展，在追求更成功的新型治疗方案、确保随机对照试验为临床医生和患者提供可操作、相关且可推广的临床实践信息之间取得平衡，仍然至关重要。本分析识别出可能影响随机对照试验成功的关键因素：以总生存期以外的指标作为主要终点，以及纳入较年轻患者群体，是试验达到主要终点的两个关键预测因素。 在广泛使用主要替代终点的同时，必须结合稳健且持久的长期安全性和生活质量评估（包括总生存期的收集和报告），以确保新型疗法能为患者带来临床获益。同时，头对头试验可能为优化联合治疗的使用、最大化患者获益并为临床决策提供信息提供机会。 参考文献： Optimizing oncology drug development: systematic review of 22 years of myeloma randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst. 2025 Nov 9. pii: 8317455.

First data on Aptevo's new molecule presented at the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting SEATTLE, WASHINGTON / ACCESS Newswire / November 10, 2025 / Aptevo Therapeutics ("Aptevo" or the "Company") (Nasdaq:APVO), a clinical-stage biotechnology company advancing differentiated immunotherapies, announced the first presentation of preclinical data for its new trispecific antibody, APVO451, at the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting on Saturday, November 8, 2025. The poster was presented by Michelle H. Nelson, PhD, Director of Immunobiology and Hieu Nguyen, BS, Senior Scientist, both of Aptevo. APVO451 is designed to solve a central challenge in the treatment of certain solid tumor types {such as urothelial, breast and pancreatic cancers}: The tumor microenvironment often shuts down the immune system's ability to fight cancer. The new molecule leverages Aptevo's proprietary use of the CRIS-7-derived CD3 binding domain-the same binding domain used in the Company's lead clinical drug, mipletamig, which has shown strong clinical activity with limited safety challenges and, no cytokine release syndrome (CRS) in frontline AML patients to date. "Solid tumors are often difficult to treat because the immune system within the tumor gets switched off," said Michelle H. Nelson, PhD, Director of Immunobiology at Aptevo. "APVO451 is designed to wake up the intratumoral immune system so it can more effectively target and kill tumor cells." APVO451 brings two coordinated immune signals together in a single, targeted molecule. First, it binds to nectin-4, a protein commonly found on numerous solid tumors, which guides the drug directly to the tumor site and helps ensure that immune activation happens locally rather than throughout the body. Once there, the molecule uses the Company's proprietary CRIS-7-derived CD3 binding domain to activate T cells, triggering tumor-killing activity without inducing CRS that can occur with many T-cell engagers. Finally, APVO451 binds to CD40 and restores the inflammatory function of antigen-presenting cells (APCs), helping to ramp up the immune response. Working together, these signals are intended to re-activate anti-tumor immunity where it has been suppressed -a key shortcoming for many existing immunotherapies. Key Findings from the Presentation Local Activation in the Tumor: APVO451 triggered T-cell and APC activation only when bound to the target nectin-4, suggesting the potential for strong immune activity without systemic over-activation resulting in a potentially favorable safety profile. Dual Immune Re-Activation: The molecule stimulated the effector functions of T-cells and restored APC function - two arms of the immune system that cause treatments to often fail in solid tumors due to the tumors' ability to suppress the immune system. Activity Under Suppressive Conditions: In cultured tumor models designed to mimic tumor suppression, APVO451 eliminated nectin-4-positive tumor cells more effectively than a standard CD3 T-cell engager potentially demonstrating the ability of APVO451 to overcome a suppressive tumor microenvironment. Local Activation in the Tumor: APVO451 triggered T-cell and APC activation only when bound to the target nectin-4, suggesting the potential for strong immune activity without systemic over-activation resulting in a potentially favorable safety profile. Dual Immune Re-Activation: The molecule stimulated the effector functions of T-cells and restored APC function - two arms of the immune system that cause treatments to often fail in solid tumors due to the tumors' ability to suppress the immune system. Activity Under Suppressive Conditions: In cultured tumor models designed to mimic tumor suppression, APVO451 eliminated nectin-4-positive tumor cells more effectively than a standard CD3 T-cell engager potentially demonstrating the ability of APVO451 to overcome a suppressive tumor microenvironment. "These findings reinforce a key principle we believe in at Aptevo," said Dr. Nelson. "Redirecting T cells is important and has been effective in liquid tumors-but sometimes it is not enough for solid tumors. In these cases, the drug must also address the intratumoral immune suppression. APVO451 is engineered to simultaneously do both in a tumor-directed way." Next Steps APVO451 is advancing through ongoing preclinical studies with the goal of supporting IND-enabling work and future clinical development in nectin-4-expressing solid tumors. About APVO451 APVO451 is a trispecific ADAPTIR-FLEX™ therapeutic candidate designed to target nectin-4 while engaging CD3 and CD40 to orchestrate coordinated T-cell activation and APC costimulation in the tumor microenvironment. The molecule is designed to restore productive immune engagement in suppressive solid tumors while minimizing off-tumor immune activation. About Aptevo Therapeutics Aptevo Therapeutics Inc. (Nasdaq: APVO) is a clinical-stage biotechnology company focused on developing novel bispecific and trispecific immunotherapies for the treatment of cancer. The Company has two clinical candidates. Mipletamig is currently being evaluated in RAINIER, a Phase 1b/2 trial for the treatment of frontline AML in combination with standard of care venetoclax + azacitidine. Mipletamig has orphan status for AML according to the Orphan Drug Act. ALG.APV-527, a bispecific conditional 4-1BB agonist that is only active upon simultaneous binding to 4-1BB and 5T4, is being co-developed with Alligator Bioscience and is being evaluated in a Phase 1 clinical trial for the treatment of multiple solid tumor types likely to express 5T4. Aptevo has six pre-clinical candidates with different mechanisms of action designed to target a range of solid tumors. All pipeline candidates were created from two proprietary platforms, ADAPTIR™ and ADAPTIR-FLEX™. The Aptevo mission is to improve treatment outcomes and transform the lives of cancer patients. For more information, please visit www.aptevotherapeutics.com. Safe Harbor Statement This press release includes forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. All statements, other than statements of historical fact, including, without limitation, Aptevo's expectations about the activity, efficacy, safety, tolerability and durability of its therapeutic candidates and potential use of any such candidates, including in combination with other drugs, as therapeutics for treatment of disease, its expectations regarding the effectiveness of its ADAPTIR and ADAPTIR-FLEX platforms, statements related to the progress of Aptevo's clinical programs, including statements related to anticipated clinical and regulatory milestones, whether further study of mipletamig in a Phase 1b/2 dose optimization trial focusing on multiple doses of mipletamig in combination with venetoclax + azacitidine on a targeted patient population will continue to show remissions, whether Aptevo's final remission data or trial results will vary from its earlier assessment, whether Aptevo's strategy will translate into an improved overall survival in AML, especially among patient subgroups with poor prognosis, whether further study of ALG.APV-527 across multiple tumor types will continue to show clinical benefit, the possibility and timing of future preliminary or interim data readouts for ALG.APV-527, development and continued development of Aptevo's current and potential future molecules, APVO451's future development and efficacy with respect to addressing multiple solid tumor types, whether pre-clinical studies of Aptevo's trispecific candidate APVO451 will show the desired anti-tumor efficacy, mechanism of action and safety profile and whether APVO451 will function with new mechanisms of action compared to our previous candidates and synergistically induce a biological response, statements related to the progress of and enthusiasm for Aptevo's clinical programs, statements related to Aptevo's ability to generate stockholder value, whether Aptevo will continue to have momentum in its business in the future, and any other statements containing the words "may," "continue to," "believes," "knows," "expects," "optimism," "potential," "designed," "promising," "plans," "will" and similar expressions are intended to identify forward-looking statements. These forward-looking statements are based on Aptevo's current intentions, beliefs, and expectations regarding future events. Aptevo cannot guarantee that any forward-looking statement will be accurate. Investors should realize that if underlying assumptions prove inaccurate or unknown risks or uncertainties materialize, actual results could differ materially from Aptevo's expectations. Investors are, therefore, cautioned not to place undue reliance on any forward-looking statement. There are several important factors that could cause Aptevo's actual results to differ materially from those indicated by such forward-looking statements, including a deterioration in Aptevo's business or prospects; further assessment of preliminary or interim data or different results from later clinical trials; adverse events and unanticipated problems, adverse developments in clinical development, including unexpected safety issues observed during a clinical trial; and changes in regulatory, social, macroeconomic and political conditions. For instance, actual results may differ materially from those indicated by such forward-looking statements as a result of various important factors, including the uncertainties inherent in the results of preliminary or interim data and preclinical studies being predictive of the results of later-stage clinical trials, initiation, enrollment and maintenance of patients, and the completion of clinical trials, the availability and timing of data from ongoing clinical trials, the trial design includes combination therapies that may make it difficult to accurately ascertain the benefits of mipletamig, expectations for the timing and steps required in the regulatory review process, expectations for regulatory approvals, the impact of competitive products, our ability to enter into agreements with strategic partners or raise funds on acceptable terms or at all and other matters that could affect the availability or commercial potential of Aptevo's product candidates, business or economic disruptions due to catastrophes or other events, including natural disasters or public health crises, geopolitical risks, including the current wars between Russia and Ukraine and any other military event that could evolve out of any of the current conflicts and macroeconomic conditions such as economic uncertainty, imposition of tariffs, rising inflation and interest rates, continued market volatility and decreased consumer confidence. These risks are not exhaustive, Aptevo faces known and unknown risks. Additional risks and factors that may affect results are set forth in Aptevo's filings with the Securities and Exchange Commission, including its Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2024, and its subsequent reports on Form 10-Q and current reports on Form 8-K. The foregoing sets forth many, but not all, of the factors that could cause actual results to differ from Aptevo's expectations in any forward-looking statement. Any forward-looking statement speaks only as of the date of this press release, and, except as required by law, Aptevo does not assume any obligation to update any forward-looking statement to reflect new information, events, or circumstances. Aptevo Therapeutics Miriam Weber Miller Aptevo Therapeutics IR@apvo.com or millerm@apvo.com +1 (206) 859 6629 SOURCE: Aptevo Therapeutics