Janssen Pharmaceuticals, Inc.

在生命与病魔的漫长拔河中，抗癌之路仿若暗夜行舟，每一次新突破都似远方亮起的航标。踏入 2 月，抗癌领域再次迎来诸多令人瞩目的进展，宛如熠熠星辰照亮前行方向。新药的上市为患者开启全新希望之门，CAR - T 技术持续革新，在精准打击癌细胞的征程中迈出坚实步伐，癌症疫苗的研发也不断传来佳音，为人类抵御癌症构筑更坚固防线。此刻，让我们一同深入本月抗癌月报，探寻那些改变命运的关键力量，见证生命在与癌症顽强抗争中的不屈奇迹。 抗癌新药月报（2025.2） 塔奎妥单抗在华重磅获批，超60%复发性或难治性骨髓瘤患者迎来转机 塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种First-in-Class双特异性抗体和人源化单克隆抗体，同时也是一种CD3E调节剂，2025年2月11日，在我国获批用于成人复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。 早在2023年8月9日，该药就已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于成人既往已接受过至少4种治疗（包括免疫调节剂、CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂抗）的复发性或难治性多发性骨髓瘤的治疗。 埃万妥单抗：全球首款EGFR/cMET双抗在我国获批，73%客观缓解率完胜非小细胞肺癌单纯化疗 埃万妥单抗（Amivantamab，Rybrevant，代号JNJ6372）是由强生旗下的杨森制药研发的一款EGFR间充质-上皮转化因子（c-Met/EGFR）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，可以%绕过EGFR外显子 20 插入的 NSCLC 患者对酪氨酸激酶抑制剂的配体位点耐药性，将 MET 作为旁路耐药机制，并募集效应细胞发挥抗癌作用。本次在我国获批，用于EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗！ 此前该药的静脉注射剂型已在欧美、日本等国获批上市，埃万妥单抗也成为了全球首个获批的c-Met/EGFR双抗类药物！ 抗癌新药招募（2025.2） 肺癌 药品名称： JMT-101 作用靶点： EGFR20 ins 研发公司： 津曼特 药物介绍： JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。该产品已于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌，结直肠癌等实体瘤。疾病控制率100%，我国自主研发广谱新药重磅登场！临床招募进行中 适应症： 一线或二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变），初治或一线治疗失败后的患者。 药品名称： ICP-723 作用靶点： ROS1突变 研发公司： 诺诚建华 药物介绍： ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制剂产生耐药性的患者。2021年8 月 31 日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。 适应症： 1.ROS1阳性非小细胞肺癌； 2.克唑替尼或化疗后进展。 药品名称： HL-085胶囊联合维莫非尼 作用靶点： BRAF V600E 研发公司： 科州生物 适应症：BRAF V600E 阳性肺癌 药物介绍： 科露平（妥拉美替尼/HL-085）是我国自主研发的首款高选择性的MEK抑制剂，2024年3月获批上市，成为全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，可与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK1/2结合，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤的生长。 招募信息（部分）： 1.经病理组织学/细胞学确认的手术无法切除，局部晚期或转移性的 IIIb、IIIc、IV 期 NSCLC； 2.未经系统治疗或经过系统治疗的人群均可纳入； 3.基线时能够提供 BRAF V600E 突变的基因检测报告 胃癌 试验药组LM302注射液药物介绍CLDN18.2ADCC单克隆抗体适合患者无法手术切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表达阳性。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺。 试验药组TQB2103药物介绍Claudin 18.2ADC适合患者标准治疗后不耐受或进展，需要CLDN18.2 表达检测。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺癌 试验药组SYSA1801药物介绍Claudin 18.2ADC适合患者无法手术切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表达检测。 胰腺癌 【项目名称】： 一项在KRAS 突变的晚期胰腺癌患者中评估编码KRAS 新抗原的mRNA 纳米颗粒（ABO2102）安全性、耐受性、免疫原性特征及初步有效性的临床研究 【入排信息（部分）】： 1、年龄≥18 岁； 2、经组织病理学和/或细胞学确诊的晚期胰腺导管腺癌，患者为至少经一线 系统性治疗后疾病进展或无法耐受相关治疗者，或研究者评估认为不适 合化疗，或因其他原因拒绝化疗者。具备研究者认可的基因检测报告，显示携带 KRAS G12A、G12C、G12D、 G12V 或 G13D 任一基因突变既往接受过 KRAS 肿瘤疫苗治疗。 其他热招新药 【项目名称】 评价Vx-001在晚期实体瘤/非小细胞肺癌患者中的安全性、免疫原性和临床抗肿瘤效果的剂量递增和扩展临床研究。 【入排信息（部分）】： 1.经组织学和/或细胞学明确诊断为局部晚期或复发、转移性非小细胞肺癌患者，既往PD-1/PD-L1 治疗失败或不适合 PD-1/PD.L1治疗，且接受过完整含铂类化疗治疗(4~6 个疗程)后，无疾病进展； 2.18 周岁≤年龄≤75 周岁，性别不限； 3.患者 HLA 抗原检测必须含有 HLAA*0201型(多肽呈递的基序仅与该 HLA 分子匹配)TERT 表达阳性且肿瘤浸润淋巴细胞(CD3/CD8 TILS)表达为阴性4)根据实体瘤疗效评价标准(RECISTv1.1)，具有至少一个可测量病灶。 【项目名称】 实体瘤疫苗-ABO2011 【入排信息（部分）】 1、受试者必须为18岁及以上。 2、经病理组织学或细胞学证实的进展或转移的晚期实体瘤。 3、既往接受过系统性标准治疗后疾病进展或不可耐受毒性(不可耐受毒性定义:>IV级的血液学毒性;或>亚级的非血液学毒性:或>工级的心、肝、肾等主要脏器的损害)，且缺乏有效治疗方案的晚期实体瘤。 抗癌新技术进展（2025.2） 全球首款实体瘤CAR-T纳入突破性治疗品种，即将申报上市 近日，全球首款Claudin18.2 CAR-T舒瑞基奥仑赛注射液再次传来喜讯：中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示-CT041自体CAR T细胞注射液纳入突破性治疗品种，适应症为既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2（CLDN18.2）表达阳性的晚期胃/食管胃结合部（G/GEJ）腺癌。更好的消息是，这款CAR-T预计将于2025年上半年向国家药品监督管理局（NMPA）提交上市申请！这意味着，如果一切顺利，舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel）将成为全球首个上市的实体瘤CAR-T产品，造福中国及全球胃癌患者！原文链接：喜讯！国研Claudin18.2 CAR-T疗法斩获药监局突破性疗法认定，96.1%疾病控制率创奇迹 惊爆！益生菌疗法让转移性结直肠癌1年生存率突破89%！肠道健康显著提升 近期全球知名《BMC胃肠病学》杂志报道的一项新研究表明，益生菌与免疫检查点抑制剂、化疗联合使用，能显著改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的消化健康、免疫反应及总体预后！ 该研究还指出，益生菌疗法可作为癌症治疗策略的重要补充，有助于提高患者生存率，减少治疗相关并发症。 治疗6个月生存率分别为97.92%（益生菌干预组，47例） vs 93.75%（对照组，45例）。治疗1年生存率分别为89.58%（益生菌干预组，43例） vs 83.33%（对照组，40例）。治疗2年生存率分别为83.33%（益生菌干预组，40例） vs 75.00%（对照组，36例）。显然，在为期两年的随访期内，益生菌组患者在治疗6个月、1年和2年后生存率，均高于对照组患者。原文链接：惊爆！益生菌疗法让转移性结直肠癌1年生存率突破89%，肠道健康显著提升 CAR-NK联合疗法喜获FDA认定！ 2025年2月27日，据生物医药媒体BioSpace报道，ImmunityBio公司宣布其CAR-NK（PD-L1 t-haNK）细胞疗法与IL-15超激动剂ANKTIVA®联合方案，获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定，用于逆转接受标准化疗/放疗后出现淋巴细胞减少症的多次复发局部晚期或转移性胰腺癌患者。 值得一提的是，这是CAR-NK细胞疗法在经历了长时间的沉寂后，再度传来的令人振奋的消息！原文链接：CAR-NK联合疗法喜获FDA认定！细数全球四大CAR-NK抗癌攻坚成果，力破肠癌、淋巴瘤、白血病等 2年生存率超80%！《Nature》子刊曝树突状细胞疫苗Ⅲ期临床数据 近期，全球知名期刊《自然・通讯（Nature Communications）》公布了一项“自体天然树突状细胞（nDC），治疗IIIB/C期黑色素瘤的III期临床试验（NCT02993315）”的重磅数据。研究表明，采用 自体天然树突状细胞（nDC） 治疗，能够诱导癌症患者产生肿瘤特异性免疫反应和临床反应，这无疑为黑色素瘤患者带来了新的曙光！ 本次公开的这项III期临床试验（NCT02993315），共入组148例已切除的 IIIB/C 期黑色素瘤患者，将其随访分为两组，即自体天然树突状细胞治疗组（nDC，n=99）、对照组（n=49）。数据截止时，中位随访时间为 56.3 个月。 结果显示： nDC治疗组的中位无复发生存期（RFS）为12.7个月（90% CI，7.7−17.7），2年无复发生存（RFS）率为36.8%（90% CI，29.6−45.7%）。nDC治疗组的2年总生存（OS）率为84.7%（90% CI 78.9−90.9%）。 《Nature》重磅！mRNA癌症疫苗持续有效长达7.7年！有望根除微转移，预防复发 癌症患者迎来福音！2月19日，国际重磅期刊《Nature》上刊登了一款可用于实体肿瘤的mRNA 新抗原疫苗最新研究成果，引起巨大轰动！在应答者中，自基因 cevumeran 诱导的 CD8 + T 细胞克隆平均估计寿命为 7.7 年（范围为 1.5 至约 100 年 ），其中约 20% 的克隆具有数十年的潜伏寿命，可能比宿主存活时间更长，这意味着这款新型的癌症疫苗可以帮助延缓或防止癌症复发！原文链接：《Nature》重磅！mRNA癌症疫苗持续有效长达7.7年！有望根除微转移，预防复发 100%患者完全缓解超1年！新型γ-δT细胞疗法INB-100首阶段成果优异 2024年6月13日，“IN8bio”官网公示的信息显示，该公司研发的创新型γ-δT细胞疗法——INB-100，在2024年欧洲血液学协会（EHA）混合大会上，公布了第1阶段试验的最新数据。结果令人振奋：100%接受治疗的白血病患者（n=10/10）在1年时，达到持久的完全缓解（CR），其中还讲述了此前历经多种疗法（包括CAR-T）均宣告失败的高危和致命性急性细胞白血病（AML）患者。这一成果，无疑为癌症患者带来了全新的曙光与希望！原文链接：新型γ-δT细胞疗法INB-100首阶段成果惊人，100%患者完全缓解超1年 CAR-T创造19年无癌生存奇迹，强势打破实体瘤缓解记录 近日，全球知名期刊《Nature》的头版，给整个医疗界带来了一个重磅惊喜。其报道称，一位神经母细胞瘤患儿在接受CAR-T细胞治疗后，已持续处于缓解状态超18年（将近19年），并且这期间不需要额外治疗。据悉，这是目前所有接受CAR-T细胞疗法的患者中，持续时间最长的完全缓解病例，该研究成果同时也在《NatureMedicine（自然医学）》杂志上发表。原文链接：《Nature》头版惊爆：CAR-T创造19年无癌生存奇迹，强势打破实体瘤缓解记录 64%胰腺癌实现2年无复发！树突细胞治疗打破“癌王”死亡魔咒 近期，发表在美国《临床肿瘤学》杂志上的一项新研究带来了令人振奋的消息：树突细胞疗法展现出显著成效，为胰腺癌患者点亮了新的希望之光！在相关试验中，接受树突细胞疗法的患者 2 年无复发生存率达 64% ，2 年总生存率更是高达 83% ！这一成果无疑给笼罩在黑暗中的患者带来了新的曙光。64%胰腺癌实现2年无复发！树突细胞治疗打破“癌王”死亡魔咒 100%患者3年未复发！个体化癌症疫苗有望将“绝症”变为“慢性病” 近期，国际重磅期刊《Nature》上发表的一篇文章引起巨大轰动，各大媒体争相报道这一爆炸性新闻：100% 患者在术后注射癌症疫苗后长达3年未复发，最长无癌生存达到 4年 ！个体化新抗原疫苗（PCV）取得震撼突破，有望打破癌症“死亡魔咒”，开启将“绝症”转为“慢性病”的新纪元！ 总生存期超33个月！北京启动KRAS特异性TCR-T细胞临床研究！ 近日，国家卫生健康委员会批准了首都医科大学附属北京地坛医院（以下简称“北京地坛医院”）体细胞临床研究机构与临床研究项目的备案。随后，“ KRAS特异性自体TCR-T细胞注射液临床研究 ”项目启动会顺利召开。这一系列进展，标志着我国在细胞治疗临床研究领域实现了历史性突破。 想寻求癌症疫苗，TCR-T疗法及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。 过去十年，肿瘤的治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面整理的内容，还有更多的新药正在研发中，更多的病友可以通过新药获得更长的生存期。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！也期待2025，病友们能够打败癌症，活过一个又一个10年！ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

PARIS, France I February 13, 2025 I A scheduled review of the E.mbrace phase 3 study (clinical trial identifier: NCT04899336) conducted by an independent data monitoring committee (IDMC) determined that Sanofi and Johnson & Johnson’s vaccine candidate for extraintestinal pathogenic E. coli was not sufficiently effective at preventing invasive E. coli disease (IED) compared to placebo. No safety signals related to the vaccine candidate were identified and, throughout the study, investigators ensured that participants who developed IED received prompt treatment and care. As a result of the IDMC’s determination, the E.mbrace study is being discontinued. Jean-François Toussaint Global Head of Research and Development Vaccines, Sanofi “E. coli sepsis is a devastating disease and there are no preventative measures available to date. Driven by our ambition to transform the practice of medicine, we entered this ambitious although challenging field. We are disappointed to see that the vaccine was not associated with sufficient efficacy to support the trial continuation, and we will work tirelessly to understand the factors behind the IDMC’s finding and to share further analysis once available. We are grateful to the participants, families and healthcare professionals involved in this development program. While disappointed by this outcome, we remain steadfast in our commitment to drive innovation in R&D by developing first and best-in-class vaccines in areas of high unmet need.” In October 2023, Sanofi entered into an agreement with Janssen Pharmaceuticals, Inc. (Janssen), a Johnson & Johnson company to develop and commercialize the vaccine candidate. Under the terms of the agreement, both parties agreed to co-fund current and future research and development costs. Sanofi paid $250 million in upfront and development milestones to be followed by commercial milestones. The E.mbrace study is a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, interventional phase 3 study evaluating the efficacy, safety, and immunogenicity of a single dose of the vaccine candidate compared to a placebo in the prevention of IED, which includes sepsis and bacteremia (blood infections). The study was initiated in June 2021 enrolling adults aged 60 years or older in stable health with a history of urinary tract infection in the past two years. The study was conducted at over 250 sites across five continents. Janssen Research & Development, LLC, is the trial sponsor and responsible party and will continue appropriate safety follow up for the currently enrolled participants. Financial considerations As a result of the discontinuation, Sanofi has recorded an impairment charge before tax of $250 million in the Q4 2024 IFRS results. This adjustment impacts negatively the full-year IFRS EPS reported in the Q4 2024 results press release on January 30, 2025, by €0.15 from €4.59 previously to €4.44 now. This adjustment will be included in Sanofi’s Form 20-F for 2024 to be filed with the US Securities and Exchange Commission. However, there is no impact to the business net income / business EPS remaining unchanged respectively at €8,912 million / €7.12 (non-IFRS). There is no change to the financial guidance for 2025 About Sanofi We are an innovative global healthcare company, driven by one purpose: we chase the miracles of science to improve people’s lives. Our team, across the world, is dedicated to transforming the practice of medicine by working to turn the impossible into the possible. We provide potentially life-changing treatment options and life-saving vaccine protection to millions of people globally, while putting sustainability and social responsibility at the center of our ambitions. Sanofi is listed on EURONEXT: SAN and NASDAQ: SNY SOURCE: Sanofi

近40年的念念不忘有了回响。 2024年6月6日，Geron Corporation（Nasdaq：GERN，下文称Geron）宣布Imetelstat（商品名：Rytelo）获FDA批准用于治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。 低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）是一种血癌，随着疾病发展，患者会需要包含在贫血、疲劳等关键症状上逐渐强化的控制，这使得LR-MDS患者经常变得依赖红细胞输血，进而导致其生活质量降低与生存期的缩短。对于ESAs治疗失败患者，现有治疗方案仅限于特定亚群，因此临床上对于能够提供持续、长期独立的红细胞输血疗法存在未满足的需求。 而Rytelo是Geron花了33年时间潜心开发的一款“first-in-class”端粒酶抑制剂。也是首个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。自1984年端粒酶被发现以来，经过近40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法。Rytelo被行业媒体Evaluate列为2024年10大潜在重磅疗法之一。 01 “生命时钟”端粒酶 严格来说，提及端粒酶，还需将时间拨回20世纪30年代——也就是端粒的最初发现。彼时，美国遗传学先驱、两位诺贝尔奖得主Barbara McClintock和Herman Muller在试验中分别发现，玉米与黑腹果蝇的染色体末端非常稳定，不会在断裂后发生融合。与当时众多古典学素养良好的科学家一样，Muller取希腊语telos（结束）和meros（部分），将这一特殊结构命名为Telomere。 1961年，一位青年学者意外发现，细胞在体外培养时只能分裂有限次（50±10次），提出“细胞无法永生”的言论，打破了当时学界普遍认同的“细胞永生”观点，自此，科学界对细胞微观领域的探索便加快了步伐。10年后，美国学者提出了DNA复制不对称性问题，预测每次细胞分裂都会导致一条链上末端的染色体片段丢失，引入“末端复制问题”。 1984年，在对单细胞生物进行研究后，分子生物学家发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。 1990年，Calvin Harley、Futcher、Greider三位科学家联手，发现人类成纤维细胞在体外培养时，端粒会随细胞分裂缩短，且短端粒积累最终触发了“海夫利克极限”。 简单来说，细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，就出现衰老，而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。 其次，正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp（碱基对）。 细胞中存在一种酶能够合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。 自此，端粒加入可度量生命长度、聊衰老如何也绕不过去的“细胞生命时钟”队列。 当明确端粒酶构成后，1997年，由西班牙著名学者Maria. A. Blasco主导，全球首个端粒酶编辑模型小鼠诞生，且随后被广泛运用于多项研究中。 2009年10月5日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖委员会宣布将2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Elizabeth H.Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。 其中，Blackburn和Szostak发现端粒的一段特殊DNA序列能使染色体不被降解，而Greider和Blackburn则找到了帮助端粒合成的分子——端粒酶。他们的发现阐明了端粒酶的作用——使端粒的长度和结构得以稳定，从而保护染色体。与此同时，端粒和端粒酶不仅与染色体的特质和稳定性密切相关，而且还涉及细胞的衰老与损伤、癌症的发生等方面。 02 几易适应症 1990年，Geron由干细胞、细胞衰老和端粒酶研究的先驱Michael West和当时Kleiner Perkins Caufield& Byers合伙人、知名风险投资家Alex Barkas在特拉华州成立，并于1992年、1993年、1994年、1995年分别完成A、B、C、D轮融资。 1996年，Geron成功在纳斯达克上市，2009年度诺贝尔生理学或医学奖的3位获奖者，以及美国知名生物学家Leonard Hayflick（正是由他提出了“海夫利克极限”）均成为公司当时的科学顾问。 随后，像典型的科研成果转化型企业一样，Geron也走上了并购之路。1999年，Geron收购Roslin Bio-Med和核移植技术；2002年，公司从Lynx Therapeutics收购磷酸酯化学IP资产。 2003年，Geron开发了与端粒酶的RNA模板结合并竞争性抑制端粒酶活性的寡核苷酸；2004年，从Argos Therapeutics（原Merix Bioscience）获得独家授权，利用端粒酶作为抗原研发树突状细胞治疗性癌症疫苗。2005年，Geron通过使用脂质修饰增强了这一端粒酶抑制剂的效力，Imetelstat由此诞生。因此，Imetelstat本质上是一种脂质偶联的13-mer寡核苷酸。 Imetelstat能够与人端粒酶（hTR）的RNA模板区域结合，从而抑制端粒酶的活性，并阻断端粒的结合过程。研究表明，在骨髓增生异常综合征及某些恶性肿瘤的干细胞和祖细胞中，端粒酶的活性和人端粒酶逆转录酶（hTERT）的RNA表达均有所增加。非临床实验显示，Imetelstat治疗能够减少端粒长度，降低恶性干细胞和祖细胞的增殖速度，并诱导细胞凋亡。 此后相当一段时间内，Geron在探索Imetelstat的同时，也分出精力进军干细胞领域。然而，在2011年，随着公司因商业原因放弃干细胞疗法，Imetelstat再度汇集了市场目光。只是这次，Imetelstat在治疗乳腺癌的2期临床中失败，导致公司股价直接下跌56%。 及时止损成了关键。Geron同时停止了Imetelstat的一项非小细胞肺癌试验，该试验中，Imetelstat作为单药使用。公司特此研究了端粒较短（染色体的保护末端）的肿瘤患者，发现该亚组中（共19名患者）服用Imetelstat的患者病情进展比服用安慰剂的患者慢。这为Imetelstat后续的研发奠定了基调：Imetelstat作为单药，旨在抑制负责延长端粒的酶，从短端粒开始，让药物抢占先机，将使药物更容易杀死肿瘤细胞。 Imetelstat的非小细胞肺癌、胶质瘤等临床试验均以失败告终，Geron在适应症选择上还需改变策略：要让产品落地，Geron决定先将研发重点转向血液瘤。不过更重要的是，寻找一个强大的商业合作伙伴。 03 命途多舛，触底反弹 2014年11月13日，Geron与Janssen Biotech, Inc.签订共同研究及授权协议，开发与商业化imetelstat在全球肿瘤学的适应症，包括：血液骨髓恶性肿瘤及其他人类治疗用途。 2014年11月13日，Geron与强生旗下杨森制药就Imetelstat达成了交易总额高达9.35亿美金的全球战略合作，旨在共同推进开发和商业化工作。合作期间，Imetelstat针对骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）分别开展了2期研究。然而，杨森制药的加入依旧没能挽回临床数据。两项研究的结果并未达到强生的预期，双方于2018年终止了这项合作。 2023年1月，Geron报告了IMerge关键3期临床试验的积极顶线结果，该试验评估了Imetelstat在TD LR-MDS（输血依赖型低风险骨髓增生异常综合征）患者中的疗效，并指出试验达到主要终点和关键次要终点，研究结果于2023年12月刊登于《柳叶刀》。 这一随机双盲，含安慰剂对照的临床试验在低和低中风险MDS患者中评估imetelstat的效力和安全性，这些复发/难治性患者依赖输血，并且对促红细胞生成剂耐药或不耐受。试验结果显示，在接受治疗8周时，Imetelstat中39.8%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为15.0%（Rytelo：39.8%，95% CI：30.9–49.3；安慰剂：15.0%，95% CI：7.1–26.6；p<0.001）。在24周时，Imetelstat组中28.0%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为3.3%（Rytelo：28.0%，95% CI：20.1-37.0；安慰剂：3.3%，95% CI：0.4-11.5；p<0.001）。 在对接受Rytelo治疗并达到≥8周RBC-TI患者的探索性分析中，Rytelo组血红蛋白中位增幅为3.6g/dL，安慰剂组为0.8g/dL。在关键MDS亚组中均观察到具有临床意义的疗效结果，无论患者的环状铁粒幼细胞（RS）状态、基线输血负担和国际预后评分系统（IPSS）风险类别如何。 在IMerge试验中，Rytelo展现良好的安全性特征，患者出现的血小板减少症和中性粒细胞减少症通常可控制且持续时间短。 总体来说，Imetelstat显示出显著更高的红细胞输血独立性（RBC-TI）。RBC-TI在接受Rytelo治疗的患者中持久维持，8周应答者和24周应答者的RBC-TI中位持续时间分别约为1年和1.5年。 不过，这份答卷并未让所有端粒酶领域的关注者满意。 首当其冲的，便是FDA简报文件对Imetelstat治疗骨髓增生异常综合征的可批准性提出了质疑。 首先，在次要终点方面，IMerge 3期临床试验并未显示Imetelstat对其他次要终点有好处，包括完全缓解、部分缓解、总体生存率和红细胞系血液学领域的改善。FDA声称这些发现不支持Geron声称端粒酶抑制剂Imetelstat可以改善病情。 其次，Imetelstat仍然存在疗效缺陷。尤其令人担忧的是，两例肝酶升高符合海氏定律的实验室定义，表明患者存在致命的药物性肝损伤风险。此外，响应时间和潜在毒性也为Imetelstat的上市埋下隐忧。 戏剧性的是，2024年3月14日，美国FDA就Imetelstat根据IMerge 3期临床试验的结果召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，最终委员会以12：2的投票结果赞成Imetelstat的临床益处大于风险，消息公布次日，Geron公司股价暴涨92%。同年6月6日，RYTELO（Imetelstat）成功获批，比此前设定的PDUFA日期提早了10天。也就是说，FDA判定Imetelstat的整体益处大于风险。 根据使用指南，注射用Rytelo为不含防腐剂的白色至灰白色或淡黄色冻干粉末，提供47mg和188mg两种单剂量规格的小瓶包装，并推荐每位患者使用Rytelo的剂量为7.1mg/kg，应通过静脉输注的方式，在2小时内完成，每4周进行一次。 据 Visible Alpha 估计，Rytelo在到2035年销售额可能达到峰值21亿美元。 04 端粒酶药物的其他可能 除了低风险骨髓增生异常综合征（MDS），Geron还在开发Imetelstat用于治疗其他髓系血液系统恶性肿瘤，如骨髓纤维化（MF）。据统计，美国约有1.3万名MF患者，每年报告约3000名新发病例，约有70%的患者被归为中-2风险或高风险，对于JAK抑制剂治疗无效或耐药的患者，尚无药物获批用于后续治疗，因此存在显著的未满足医疗需求。 Geron开展的IMpactMF3期临床试验正在评估Imetelstat治疗中-2风险或高风险骨髓纤维化（MF）患者，这些患者接受JAK抑制剂治疗后复发或对JAK抑制剂耐药，称为复发/难治性MF患者，该研究以总生存期（OS）作为主要终点。2024年8月，该试验完成约70%患者入组，基于目前对试验中入组和事件（死亡率）的计划假设，Geron预计IMpactMF研究的OS中期分析可能在2026年初进行，最终分析可能在2027年初进行。 Geron在研管线 全球范围内，除了Rytelo，还有多款同样靶向端粒酶的在研药品处于临床前与临床阶段，分别针对不同适应症。  全球端粒酶在研管线，动脉网不完全统计 其中，进展最快的Ultimovacs ASA（下称Ultimovacs）于2024年8月6日，宣布其UV1 治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的 FOCUS II 期临床试验（NCT05075122）的顶线结果。然而，数据显示，该研究未能达到其主要和次要终点。 这可能更加凸显出Rytelo上市的重大意义。 “对于输血依赖的较低风险MDS伴贫血患者，治疗选择很少，并且经常循环使用现有治疗方法，Imetelstat的批准可能会改变我们的实践。”Moffitt癌症中心的共同研究者Rami Komrokji博士在Geron公司的批准公告中说，“无论环形铁粒幼细胞状态或高输血负担如何，Imetelstat均带来获益，包括持续和持久的输血不依赖（TI）和血红蛋白水平增加，而且安全性可管理。患有这种疾病的患者的治疗目标是不依赖输血，在imetelstat获批之前，这对许多患者来说都是不可能的。” 更重要的是，经过40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法，而先驱能为众多后继者开辟一条全新的道路。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台