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导读激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的80%1。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的主要治疗手段，但耐药问题亦是其面临的一大难题，CDK4/6抑制剂的问世为解决这一难题提供了新的治疗前景。目前，国内已获批的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利。其中，达尔西利是恒瑞医药自主研发的1.1类创新药，也是我国首个自主研发的新型高选择性的CDK4/6抑制剂，兼顾疗效与安全性，具有充实的中国循证医学证据，是中国HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的优选方案。本期【“艾”的例量，伴“妮”同行】栏目，青岛大学附属医院乳腺中心宋玉华教授将分享一例HR+/HER2-乳腺癌诊疗病例，该患者在历经两次手术且单药内分泌治疗失败后，接受阿贝西利联合氟维司群治疗，但治疗期间出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应，后续改用达尔西利联合氟维司群治疗至今，患者间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应明显减少，且疾病处于长期获益状态。病例介绍患者女，61岁，右乳癌保乳术后近10年，局部复发右乳切除术后4年，胸壁复发3年余。既往史、个人史、月经婚育史、家族史无特殊。第一阶段：原发灶的发现与处理2015年9月，患者发现右乳肿物。手术治疗：2015年9月，患者因右恶性肿瘤行右乳肿块扩大切除+腋窝淋巴结清扫术。原发灶病理结果：（右）乳腺浸润性导管癌（组织学II级），ER（++，10%）、PR（++，50%）、HER-2（1+）、Ki-67（20%），右前哨淋巴结内见癌转移（1/3，宏转移），右腋窝淋巴结内未见癌转移（0/19）。诊断：右乳恶性肿瘤（HR+/HER2-）伴腋窝淋巴结转移辅助治疗：8周期EC-T方案化疗，而后行25周期放疗，先后接受托瑞米芬、阿那曲唑进行内分泌治疗。第二阶段：右乳复发灶的处理2021年1月，患者右乳腺癌复发。手术治疗：2021年1月，患者因右乳恶性肿瘤保乳术后复发行右乳癌单纯切除术。复发灶病理结果：（右）乳腺浸润性导管癌（组织学II级）， ER（+++，90%），PR（++~+++，40%），HER2（0），CK5/6（-），Ki-67（约30%）。诊断：右乳腺癌复发（HR+/HER2-）辅助治疗：6周期TP方案化疗。第三阶段：胸壁结节的转移与处理2021年12月，患者发现胸壁结节。胸壁结节病理结果：低分化腺癌，免疫组化ER（+，3%），PR（+~++，10%），HER2（0），Ki-67（+，约10%），考虑乳腺来源，未累及（上、下、内、外、基底）手术切缘。诊断：右乳癌术后胸壁复发（HR+/HER2-）Q1：患者先后接受托瑞米芬、阿那曲唑进行内分泌治疗，但均因内分泌耐药导致治疗失败，最终引发疾病进展，后续应如何选择有效的治疗方案？宋玉华教授 对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂的出现带来了新的治疗希望。作为一种创新药物，CDK4/6抑制剂可抑制CDK4和CDK6激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖2。同时，CDK4/6抑制剂还能抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗产生协同增效的作用，延缓和逆转内分泌耐药2。多项研究证实，CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗内分泌治疗失败人群，可改善患者的无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险2。CSCO乳腺癌指南推荐，对于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的HR+乳腺癌患者，可选择氟维司群与CDK4/6抑制剂的联合治疗方案。目前，国内已获批上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利。然而，2022年1月，达尔西利获批上市不久，瑞波西利尚未在国内获批，哌柏西利虽已在国内获批上市但未被纳入国家医保目录，仅阿贝西利已获批且被纳入医保。因此，在本次病例中，医生采用了阿贝西利联合氟维司群的治疗策略。2022年1月，患者采用氟维司群联合阿贝西利的方案。2023年3月，PET-CT检查结果显示，患者胸壁及腋窝内仍存在有肿瘤活性的组织；血常规结果提示，患者存在贫血以及骨髓抑制；肺部CT结果显示，患者左肺下叶斑片影，考虑间质性肺炎改变，右肺慢性炎性病变，放射性肺炎可能性大；肿瘤标记物CA153 32 U/ml（正常值<28 U/ml ）；肝肾功能、凝血功能等指标无特殊。因患者出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应，遂停用阿贝西利。图1 2023年3月，PET-CT检查结果图2 2023年3月，患者肺部CT检查结果图3 2023年3月，患者血常规检查结果Q2：患者因出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应而停用阿贝西利，此后的治疗方案该如何制定？宋玉华教授 本次病例中，间质性肺炎的不良反应是导致该患者停药的最大原因。值得注意的是，不同CDK4/6抑制剂的不良反应谱存在差异，某些导致停药的AE在其他CDK4/6抑制剂中的不良反应报告中发生率可能更低，甚至从未被提及。因此，对于因AE停用CDK4/6抑制剂的患者，或可通过更换CDK4/6抑制剂更好地管理AE，从而改善患者的生活质量，增强治疗的持续性与用药依从性。目前，意大利药品管理局（AIFA）已批准在CDK4/6抑制剂治疗中出现不可接受毒性的患者，可换用另一种CDK4/6抑制剂3。在国内临床可及的4种CDK4/6抑制剂中，阿贝西利导致的间质性肺炎在亚裔人群的比例较高（MonarchE研究），而达尔西利相关间质性肺炎尚未有相关报道。而且达尔西利引入哌啶结构，消除GSH trapping风险，避免潜在的肝脏毒性，使得达尔西利的肝脏安全性更优，≥3级肝酶异常发生率较低，更适合需长期服药的HR+晚期乳腺癌患者4,5。同时，一项中国多中心CDK4/6抑制剂观察性横断面研究显示，达尔西利的乏力、脱发、腹泻等整体可感知的不良反应最低，安全性更易管理4。此外，达尔西利的疗效亦令人瞩目。DAWNA⁃1研究表明，达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗后进展的患者中展现出无进展生存（PFS）的显著获益（15.7个月vs 8.5个月），疾病进展或死亡风险降低了58%（HR 0.42，95%CI 0.31~0.58）5。2021年12月达尔西利凭借此研究的出色疗效，在中国获批上市，联合氟维司群用于治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。2023年6月基于DAWNA-2研究，NMPA批准达尔西利新适应症，联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗。2024年，SABCS更新了无进展生存期(PFS)预设最终分析结果，与安慰剂组相比，INV评估达尔西利组的中位PFS显著延长：33.4个月(95% Cl：29.6-39.0) vs 19.3个月(95% Cl：16.5-22.5)；HR=0.56；95% CI：0.44-0.72；单侧p<0.0001，达尔西利联合方案PFS获得持续获益6。而且，达尔西利已被纳入国家医保目录，不限治疗线数、不限绝经状态，不限联合方案，全面覆盖HR+HER2-晚期乳腺癌患者，药物可及性强，可以全面减轻患者经济负担。因此，本例患者在阿贝西利治疗出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应后，改用达尔西利联合氟维司群的治疗方案。2023年3月，患者改用氟维司群+达尔西利方案，治疗获益持续至今已超2年时间。改用达尔西利治疗12月、21个月后，乳腺超声均示，患者的胸壁、腋窝淋巴结等部位长期处于稳定状态且未出现新发病灶。安全性方面，患者再未出现肺部不良反应，且肺部炎症斑片影好转，骨髓抑制方面同样表现逐渐好转，且未出现新的不良反应，全面证明了达尔西利联合氟维司群的持久疗效和良好的安全性。图4 达尔西利治疗前后乳腺超声结果图5 达尔西利治疗前后肺部CT结果图6 达尔西利治疗前后血常规结果小结该例HR+/HER2-乳腺癌患者先后历经两次手术，发生乳腺癌胸壁转移后接受阿贝西利联合氟维司群治疗。治疗14个月后，患者因间质性肺炎的发生改用达尔西利联合氟维司群治疗方案，治疗持续至今已超2年时间。在达尔西利治疗期间，患者的耐受性良好，生活质量明显改善，疾病得到了有效控制，进一步证明了达尔西利联合氟维司群的持久疗效和良好的安全性。当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，其中，达尔西利凭借其疗效优异、安全性良好和中国循证确切的优势，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更具价值的治疗选择。我们也期待达尔西利能够助力更多的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者跨越生命的瓶颈，迈向更长久、更高质量的生活旅程；更期待达尔西利为未来科研进步、原研创新赋予更多的应用空间，能够为临床医生提供更优的治疗选择。专家简介宋玉华 教授医学博士 主任医师 硕士生导师青岛大学实体肿瘤及临床转化研究院 副院长青岛大学附属医院乳腺中心副主任 乳腺肿瘤科主任中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会委员中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员北京乳腺病防治学会青年委员会副主任委员山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员参考资料：1. Jerzak KJ, et al. Curr Oncol. 2023 Jun 2;30(6):5425-5447.2. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12): 1003-1017.3. Zagami P, et al. Breast. 2025 Feb;79:103875. 4. Xu B, etal. 2022 ESMO LBA:16.5. Xu B, et al. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.6. Xu B, et al.2024 SABCS, PS2-01.医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

首个且唯一*在华获批、用于特定生物标志物（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）改变的乳腺癌患者的AKT抑制剂此次获批基于CAPItello-291全球研究，其结果显示在生物标志物改变人群中，该药物联合氟维司群相较氟维司群单药可将疾病进展或死亡风险降低50%重磅发布2025年4月22日，上海——阿斯利康今日宣布，中国国家药品监督管理局于2025年4月15日正式批准荃科得®（英文商品名: Truqap®，通用名：卡匹色替片）联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。此次在华获批是基于早前发表在《新英格兰医学杂志》上的CAPItello-291全球III期研究的积极结果1，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布的中国队列的积极结果与全球研究结果一致，也支持了本次获批。2在该试验的全球人群中，69%的患者曾接受过细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂治疗，研究结果显示，对于携带PI3K/AKT通路中生物标志物改变的患者，卡匹色替联合氟维司群相较于氟维司群单药治疗可将疾病进展或死亡风险降低50%（风险比0.50，95%置信区间0.38-0.65；p=<0.001；中位无进展生存期 (PFS) 为7.3个月对比3.1个月）。1在中国人群中，相较于氟维司群单药治疗，卡匹色替联合氟维司群可将携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变患者的疾病进展或死亡风险降低59%（风险比0.41；中位PFS为5.7个月对比1.9个月）。2乳腺癌是中国女性最高发的恶性肿瘤之一，仅2022年确诊病例就超过35万例，并造成约75,000例患者死亡。3在全球范围内，HR阳性乳腺癌（表达雌激素和/或孕激素受体）是最常见的乳腺癌亚型， 70%的乳腺癌被认为是HR阳性、HER2阴性。4内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂在晚期乳腺癌患者的初始治疗中被广泛使用，但肿瘤仍会对这些疗法产生耐药，尤其是当肿瘤携带PIK3CA、AKT1或PTEN改变时，因此亟需更多基于内分泌治疗的联合用药方案以优化内分泌治疗的获益时间和疗效。5全球数据显示，约 50% 的HR阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因的改变。6-8在中国人群中，约57%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者携带PIK3CA、AKT1或PTEN改变，其中携带PTEN或AKT1改变的比例分别高达8.4%和7.7%。9胡夕春 教授复旦大学附属肿瘤医院大内科首席，ESMO 国际乳腺癌专家委员会委员，CAPItello-291中国牵头研究者晚期HR阳性乳腺癌患者往往在一线内分泌疗法中出现疾病进展或耐药。很高兴看到此次获批为伴有PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的晚期HR阳性乳腺癌患者带来全新治疗选择，有望帮助患者延缓疾病进程并延长生存时间，同时也彰显了乳腺癌精准诊疗的重要性。何静 博士阿斯利康全球高级副总裁，全球研发中国负责人乳腺癌严重威胁中国女性的生命健康，患者亟需创新治疗方案的需求尚未被满足。卡匹色替是首个且唯一在中国获批用于PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌患者的AKT抑制剂，此次获批充分彰显了我们药物的创新价值, 未来我们将继续借助自身研发实力和管线布局，倾力攻克乳腺癌这一致死疾病。关冬梅 女士阿斯利康中国肿瘤业务总经理卡匹色替有望延长目前被广泛使用的内分泌治疗的获益，并帮助HR阳性晚期乳腺癌患者延缓疾病进展，它的获批是阿斯利康中国持续探索乳腺癌领域的又一重要里程碑。阿斯利康与健康中国2030癌症防治目标同心同行，我们期待能将更多全球创新肿瘤药物带给广大中国患者，并为“健康中国2030”宏伟目标的达成贡献力量。在CAPItello-291试验中，卡匹色替联合氟维司群的安全性与此前开展的联合用药试验中观察到的结果基本一致。1基于CAPItello-291试验结果，目前卡匹色替已在美国、欧盟、日本等其他国家和地区获批用于治疗HR阳性晚期乳腺癌患者。关于HR阳性乳腺癌乳腺癌是全球第二高发的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。10 2022年，全球超过 200 多万名患者被诊断为乳腺癌，有近665,000 名患者死亡。10HR 阳性乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体驱动，内分泌疗法被广泛用作ER驱动的晚期乳腺癌的一线治疗，并通常与 CDK4/6 抑制剂联合使用。5,11,12然而，许多晚期乳腺癌患者会对 CDK4/6 抑制剂和目前的内分泌疗法产生耐药性。11一旦出现这种情况，治疗选择就会相对有限（化疗是目前的标准治疗方法），并且生存率较低，预计只有35%的患者在诊断后能够存活五年以上。4,11,13优化内分泌治疗并克服耐药，以使患者能够继续从内分泌治疗中获益，同时为那些不太可能受益的患者寻找新的治疗方法，是目前乳腺癌研究的活跃关注领域。关于CAPItello-291CAPItello-291是一项III期、双盲、随机试验，旨在评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在局部晚期（不可手术）或转移性激素受体阳性、HER2低表达或阴性（免疫组化[IHC] 0或1+，或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性）乳腺癌患者中的疗效。这项全球研究招募了708名患有组织学确认的激素受体阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌的成年患者。这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，可能已经接受了CDK4/6抑制剂治疗及晚期一线化疗。该试验具有双重主要终点：总体人群中的PFS和PI3K/AKT通路改变（PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变）患者人群的PFS。本研究纳入约40%的通路改变人群，近 70% 的患者曾使用过 CDK4/6 抑制剂。该研究的中国队列以与全球研究相同的入排标准招募了134 名来自中国大陆和中国台湾地区的成年患者。在该队列中，约35%的患者的肿瘤携带PIK3CA、AKT1或PTEN改变，约40%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。关于荃科得®荃科得®（卡匹色替）是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT异构体（AKT1/2/3）。根据早期试验中的耐受性和靶点抑制程度进行给药方案的选择，卡匹色替每天两次，每次400mg，按照四天用药、三天停药的间歇剂量方案给药。根据 CAPItello-291 试验的结果，卡匹色替已在美国、欧盟、日本、中国及其他几个国家获得批准，用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且具有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）。根据这些试验结果，卡匹色替还在澳大利亚获得批准，用于治疗在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。卡匹色替目前正在开展多项III期临床试验，以评估其单独应用或者与既定治疗方案联合应用在乳腺癌(CAPItello-292)和前列腺癌(CAPItello-280及CAPItello-281)中的治疗效果。卡匹色替是阿斯利康与Astex Therapeutics 合作（以及与伦敦癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）之后开发的。关于芙仕得®芙仕得®（氟维司群）是一种内分泌疗法，适用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。在美国、欧盟、中国和日本，氟维司群还被批准与CDK4/6抑制剂联合使用，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在接受内分泌治疗后出现进展。氟维司群代表了一种激素治疗方法，通过阻断和降解雌激素受体（疾病进展的关键驱动因素）来帮助减缓肿瘤的生长。氟维司群被批准作为单一疗法或与包括CDK4/6和PI3K抑制剂在内的各类药物联合治疗HR阳性晚期乳腺癌患者，并且正在评估与其他药物的联合使用。关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究在对乳腺癌生物学认识不断深化的驱动下，阿斯利康开始挑战并重新定义当前的乳腺癌分型及临床治疗模式，以为有需要的患者提供更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。凭借靶向HER2的抗体偶联药物——优赫得（德曲妥珠单抗），阿斯利康和第一三共致力于改善先前接受过治疗的HER2阳性、HER2低表达与HER2超低表达转移性乳腺癌患者的预后，并正在探索其在更早线的治疗和其他乳腺癌治疗阶段中的潜力。在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续通过基石药物芙仕得 (氟维司群) 和诺雷得 (戈舍瑞林) 改善预后，并旨在通过first-in-class的AKT抑制剂荃科得 (卡匹色替)、靶向Trop2的ADC药物Datroway (datopotamab deruxtecan) 以及新一代口服SERD camizestrant重塑HR阳性乳腺癌的治疗。PARP抑制剂利普卓（奥拉帕利）是一种靶向治疗药物，已在遗传性BRCA突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）将继续利普卓在这些领域的相关研究，并探索其在疾病早期治疗中的潜力。阿斯利康还在探索Saruparib（一种强效的PARP1选择性抑制剂）与camizestrant联合治疗BRCA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性。为了给三阴性乳腺癌（一种侵袭性乳腺癌）患者提供急需的治疗选择，阿斯利康正在评估 Datroway单独使用或与免疫药物英飞凡(度伐利尤单抗)联合使用的潜在效果。关于阿斯利康在肿瘤领域的研究阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力于提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。声明：* 截至2025年4月22日，在中国大陆是唯一本文涉及尚未在中国大陆获批的产品或者适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。内容来源：新闻稿 (内部审批号:CN-158608）参考文献（滑动查看更多）1.Turner N, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM. 2023; 388:2058–70.2.Xichun H, et al. Capivasertib + fulvestrant for patients with aromatase inhibitor resistant HR positive/HER2 negative advanced breast cancer: Phase 3 CAPItello 291 trial Chinese cohort. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_4): S1485-S1493. 10.1016/annonc/annonc1376.3.Zhonghua Z, et al. Breast Cancer Expert Committee of National Cancer Quality Control Center. Chinese Journal of Oncology. 2024; 46,12: 1079-1106.4.National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed April 2025.5.Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.6.Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.7.Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.8.Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.9.Ziang Li, et al. 2024 SABCS. P3-10-13: A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population10.American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed April 2025.11.Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor–positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.12.Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.13.National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed April 2025.

点击上方蓝字 关注我们编者按近年来，随着乳腺癌诊疗技术的快速发展、创新疗法的广泛应用以及靶向药物的普及，我国乳腺癌患者的生存预后显著改善，5年生存率已提升至83.2%[1]，逐步接近国际先进水平。随着患者生存期的延长，治疗安全性的管理成为临床关注的重点。国内外多部指南和专家共识建议，对于HER-2阳性早期乳腺癌患者，在完成含曲妥珠单抗的辅助治疗后，可序贯奈拉替尼强化治疗，以进一步降低复发风险，提高治愈率。然而，腹泻作为奈拉替尼等小分子靶向药物的常见不良反应，可能影响患者的生活质量和治疗依从性。因此，及早识别并妥善处理腹泻问题，对于减少药物减量或停药、确保治疗效果最大化具有重要意义。本文通过一例右乳浸润性导管癌患者的治疗案例，探讨奈拉替尼相关腹泻的管理策略。该患者术后接受化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）辅助治疗约1年，此后，患者接受奈拉替尼强化辅助治疗，按照3-4-6剂量递增方式给药（第一周3片/天，第二周4片/天，第三周及以后6片/天），目前病情稳定。值得注意的是，在奈拉替尼治疗初期，患者常规使用洛哌丁胺预防腹泻，但仍出现腹泻症状，之后服用江苏省中医院特色中药制剂-温脾实肠颗粒，腹泻症状迅速好转。截至目前，患者未出现其他不良反应，整体状况良好。病例分享专家简介王聪江苏省中医院乳腺外科中医师 博士研究生发表SCI2篇，中文核心论文10篇，科技核心论文5篇，主持院级课题一项，市级课题一项曾获中华中医药科技进步二等奖作为编委编书两本《许芝银乳腺病临证精要》、《外科常见病外治疗法》获得国家发明专利1项江苏省中医药学会乳腺病专委会青年委员中华中医药学会外科分会疮疡专业委员会委员江苏省整合医学研究会围手术处理专业委员会委员病例介绍患者基本信息患者：女，年龄45岁，未绝经，体重60kg。主诉：发现右乳肿块半年。家族史：否认家族性肿瘤病史及其他遗传病史。既往史：既往健康，无基础疾病。现病史：患者半年前因“右乳肿块”至我院行穿刺活检，病理提示:(右乳肿块穿刺标本)：浸润性乳腺癌，非特殊类型(浸润性导管癌)，Nottingham分级：2级，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。免疫组化结果：ER(约2%弱+)，PR(约5%弱+)，Her-2(3+)，Ki67(约50%+)。入院见：患者神清，精神可，无恶寒发热，无头晕头痛，无胸闷胸痛，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，纳寐可，二便调。近期体重未见明显变化。辅助检查· 乳腺彩超1、右乳9点见一个低回声区，大小约0.53*0.63cm，呈直立生长，边缘成角、毛刺，内部回声不均匀，肿块内未见强回声，BIRADS 5类；2、右乳10点见一个低回声区，大小约1.4*0.9cm，边缘成角、毛刺，内部回声不均匀，肿块内未见强回声，BIRADS 5类。图1 乳腺彩超结果· 乳腺钼靶1、双乳腺体密度混合型ACR c型；2、双乳小叶增生伴瘤化；右乳外上象限多发结节，考虑BIRADS 4B类，建议进一步MR检查。图2 乳腺DR结果· 乳腺核磁共振（MRI）1、双侧乳腺呈多量型（ACR-c型）；2、右乳上方结节影，考虑为乳腺癌，BIRADS 6类，右乳外上结节及小片状强化灶，BIRADS 4a类，DCIS待排除；3、双侧乳腺增生，BIRADS 2类。图3 乳腺MRI结果· CT1、右乳后上方结节影，伴右侧腋下多枚淋巴结，建议乳腺核磁MRI平扫+增强进一步检查；2、右肺下叶及左肺下叶胸膜下少许间质增生，或可能由肺坠积效应所致；3、肝脏钙化灶4、胸腰椎轻度退行性变。图4 CT结果· 病理（右乳肿块穿刺病理）:浸润性乳腺癌，非特殊类型(浸润性导管癌)，Nottingham分级:2级，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。免疫组化结果：ER(约2%弱+)，PR(约5%弱+)，Her-2(3+)，Ki67(约50%+)。图5 穿刺活检结果· 实验室检查血常规（白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板）、生化（肝肾功能ALT等）均正常，心肺功能正常，肿瘤指标（CEA、CA125、CA153、CA199）均未见异常。临床诊断：右乳浸润性导管癌，cT1bN1aM0。治疗经过一、手术治疗2023-08-11排除手术禁忌，遂在全麻下行“右单侧乳房根治性切除伴同侧腋窝前哨淋巴结活检术+右腋下淋巴结根治性切除术”。术中快速病理(右腋下淋巴结)：查及美兰染色淋巴结(1/3)枚见癌转移;非美兰染色淋巴结1枚未见癌转移(0/1)。结合常规及免疫组化，支持为浸润性导管癌转移。术后常规病理提示:(右乳癌单纯切除标本)：1.常规及免疫组化标记，支持浸润性导管癌，Nottingham分级：2级(腺体形成3分，核级2分，核分裂1分，总分6分)，肿瘤最大径0.9cm，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯;另见乳腺导管原位癌(DCIS，高级别，粉刺型实体型)伴微浸润(微小浸润性乳腺癌，浸润灶最大径1mm，可见小叶癌化。免疫组化结果：ER(30%，弱-中等+)，PR(约20%，中等+)，Her-2(3+)，Ki67(约8%+)。病理分期：T1bN1a(sn)。FISH检测：HER-2基因为阳性。诊断：右乳浸润性导管癌，pT1bN1aM0。二、术后辅助治疗辅助治疗为EC-THP方案，具体用药如下：于2023-08-25、09-15、10-06、10-27行术后第1、2、3、4次辅助化疗（EC方案，具体用药：注射用表柔比星140mg；环磷酰胺850mg）。11-18、12-09、12-30、2024-01-20行术后第5、6、7、8次辅助化疗，方案T（多西他赛）140mg。2023-11-17行第1次HP双靶向治疗（首剂均为负荷剂量），具体方案：帕妥珠单抗 840mg+曲妥珠单抗(汉曲优®）8mg/kg，每三周一周期；之后HP双靶方案降至常规剂量，具体方案：帕妥珠单抗 420mg+曲妥珠单抗(汉曲优®)6mg/kg，2024年10月21日结束HP双靶治疗。三、强化辅助治疗2024年12月给予奈拉替尼（汉奈佳®40mg/片）强化治疗至今。给药方案：3+4+6剂量递增给药。第一周3片/天，未出现腹泻，第二周4片/天，每天出现腹泻2-3次，第三周开始6片/天，腹泻次数增加至每天4-6次且有便血，加用江苏省中医院特色中药制剂-温脾实肠颗粒，服用一周左右，腹泻明显改善，腹泻控制在每天1-2次。后续恢复正常。专家点评点评专家简介宋波洋 教授江苏省中医院乳腺外科副主任医师2013年复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科研修乳腺癌手术及综合治疗，师从江苏省国医名师许芝银教授。第六批全国名老中医经验继承人南京医学会普外分会甲乳学组成员江苏省中医药学会乳腺专委会委员兼秘书中国中药学会肿瘤药物研究专业委员会委员中华中医药学会外治分会青委会委员积极管理腹泻不良反应，分级应对提高治疗依从性HER-2阳性乳腺癌患者接受TKI治疗过程中，可能引起的不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等，其中腹泻是为最常见的不良反应，研究提示抗 HER2-TKIs 引起的≥３级腹泻的发生率为 6%～40％[2]。腹泻可能导致脱水、电解质紊乱、营养不良、疲劳和肾功能不全等问题，均会降低患者的生存质量和用药依从性[3-4]。多项研究表明，腹泻是导致 TKIs 类药物减量或停药的主要原因，会影响临床疗效[3-7]。此外，相比其他抗 HER2 靶向治疗，抗 HER2-TKIs 药物通常需要每日服用，持续数月至数年，这无疑给患者治疗的长期管理带来挑战[4]。因此，如何有效预防和管理抗 HER2-TKIs 相关腹泻，提高患者接受抗 HER2-TKIs 治疗的依从性，成为临床关注的重点。腹泻作为抗 HER2-TKIs 治疗中最常见的不良反应，其具体机制尚未完全明确[2,8]，深入探索其机制有助于发现更有效的治疗策略。有研究表明HER2-TKIs引发腹泻可能有以下机制：①肠道上皮细胞EGFR信号通路抑制导致绒毛萎缩；②氯离子通道过度激活引发分泌性腹泻；③肠道微生物群α-防御素表达异常。值得注意的是，携带UGT1A1基因多态性及基线存在慢性肠病的患者，发生3级以上腹泻的风险增加3-5倍。根据 NCI-CTCAE 的分级，并结合患者是否出现其他情况，《HER2 阳性乳腺癌 TKIs 治疗相关腹泻管理的多学科专家共识》将抗 HER2-TKIs 相关腹泻可分为“单纯性腹泻”和“复杂性腹泻”。1～2 级腹泻且无其他伴随情况的患者被归类为单纯性腹泻，可采取保守治疗措施。≥3 级腹泻患者或 1～2 级腹泻伴下述任何 1 种情况的患者：中重度绞痛、≥2 级恶心/呕吐、发热、脓毒症、中性粒细胞减少、出血、脱水，应归类为复杂性腹泻，需给予积极管理[9]。单纯性腹泻的处理 [9]对于被诊断为单纯性腹泻的患者，建议采取包括饮食和生活习惯调整、口服补液和洛哌丁胺治疗在内的保守治疗措施。在腹泻症状缓解至≤1级或基线水平后，可以考虑恢复正常剂量继续抗HER2-TKIs 治疗。复杂性腹泻的处理 [9]对于复杂性腹泻患者，建议立即暂停抗 HER2-TKI 治疗，并考虑同时暂停任何联合化疗药。患者住院应接受多学科团队评估，并密切监测生命体征及血尿便指标。治疗中应积极采取止泻措施，包括给予洛哌丁胺±复方地芬诺酯等其他止泻药物。对于存在可疑感染的患者给予广谱抗生素治疗。若患者在 48 h 内症状无明显改善建议加用奥曲肽以增强腹泻治疗效果。腹泻缓解至≤1 级或基线水平后，依据缓解难易程度进行剂量调整重新开始抗 HER2-TKIs 治疗。对于 4 级腹泻的患者应永久停用 HER2-TKIs。中医药调腹泻独具特色，精准施治彰显疗效优势中医称腹泻为“泄泻”，首载于《内经》，古将大便溏薄而势缓者称为泄，大便清稀如水而势急者称为泻，今统称为泄泻。分子靶向药物相关性腹泻亦属“泄泻”范畴。其病位在脾胃，脾阳不足、中焦失运是泄泻发生的关键病机。恶性肿瘤患者体质多虚，脏腑亏虚，《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》指出[10]，泄泻的发生与“药毒”（TKI攻伐脾胃）及“体虚”（久病脾虚、中焦不运）密切相关。TKI属攻伐之品，易伤脾阳，致中焦虚寒，运化失司，水湿下注，发为泄泻。温脾实肠颗粒出自江苏省中医院特色制剂[11]，其功效为温阳健脾、调运中焦，主要用于久泻脾虚、中肠不运之证，如慢性结肠炎、肠易激综合征及肿瘤放化疗或靶向治疗相关性腹泻，症见下腹隐痛、肛门坠胀、便溏不实者。方中党参、白术、炙甘草健脾益气；炮姜炭、吴茱萸温中散寒，振奋脾阳；肉豆蔻、乌药温肾暖脾，固肠止泻；木香、厚朴行气调中，疏通壅滞；白芍柔肝缓急，防风升清止泻；神曲消食助运。全方以温补脾阳为核心，兼顾行气化湿、固肠止泻，契合脾虚中寒、气滞湿阻之病机。既往临床实践表明，温脾实肠颗粒可有效缓解靶向药物引起的腹泻，尤其适用于脾阳不足、中焦虚寒型患者。其温阳之力较强，可改善患者畏寒、腹痛等虚寒症状，同时调节肠道功能，减少便溏频次。本例患者经辨证，在奈拉替尼治疗一周内即给予温脾实肠颗粒治疗后腹泻明显好转。当然，本病例中温脾实肠颗粒的用法属于“既病防变”，用于发病之初中期，患者在奈拉替尼治疗期间出现腹泻伴下腹冷痛，辨证为脾阳虚衰，予温脾实肠颗粒治疗后症状显著缓解。中医强调“治未病”，在开始TKI治疗前，可通过体质辨识（如阳虚、气虚等）预判腹泻风险。对脾阳不足者，提前给予温脾实肠颗粒温补中焦，可降低腹泻发生率；若腹泻已发，则根据寒热虚实调整剂量或配伍（如湿热者可加黄连，气滞甚者增木香）。同时，需注重饮食调护，嘱患者忌生冷、油腻、高纤维及乳制品，宜少食多餐，以温热易消化食物为主，辅以山药、生姜等温中食材，以助药力。温脾实肠颗粒以温阳健脾、调运中焦为法，针对TKI相关性腹泻的脾虚中寒证型，体现中医“辨证施治”与“未病先防”的优势，与西医分级管理结合，可全面提升患者生活质量及治疗依从性。参考文献上下滑动查看更多内容[1] Tao X, et al. Asia Pac J Clin Oncol, 2023 Dec19(5):645-654[2] 王碧芸, 葛睿, 江泽飞, 等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10): 798-806.[3] Liu J, Yan S, Du J, et al. Mechanism and treatment of diarrhea associated with tyrosine kinase inhibitors[J]. Heliyon, 2024, 10(6): e27531.[4] Secombe K R, Van Sebille Y Z A, Mayo B J, et al. Diarrhea Induced by Small Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Chemotherapy: Potential Role of the Microbiome[J]. Integrative Cancer Therapies, 2020, 19: 1534735420928493.[5] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial[J]. Clinical Breast Cancer, 2021, 21(1): 80-91.e7.[6] Frankel C, Palmieri F M. Lapatinib Side-Effect Management[J]. Clinical Journal of Oncology Nursing, 2010, 14(2): 223-233.[7] Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(3): 351-360.[8] Wu J, Jiang Z, Liu Z, et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial[J]. BMC Medicine, 2022, 20(1): 498.[9]，中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会，HER2 阳性乳腺癌 TKIs 治疗相关腹泻管理的多学科专家共识，中国肿瘤临床 2025 年第 52 卷[10]王碧芸,葛睿,江泽飞,等.乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志,2020,42(10):798-806.[11]朱吾元. 温脾实肠法组方治疗脾阳不足型泄泻机理的初步研究[D]. 南京中医药大学, 2011（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。