A Phase II, Open-label, Multicentre, Single-arm Study of Durvalumab Plus Oleclumab in Patients With Locally Advanced, Unresectable Non-small Cell Lung Cancer Who Have Not Progressed Following Definitive, Platinum-Based Chemoradiation Therapy (LADOGA)

The purpose of this Phase II, open-label, multicentre, single-arm study is to assess efficacy and safety of durvalumab (MEDI4736) in combination with oleclumab (MEDI9447) in participants with locally advanced (Stage III), unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), who have not progressed following platinum-based concurrent or sequential chemoradiotherapy (cCRT or sCRT).

开始日期2024-09-24

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT06060405 / Recruiting临床2期IIT

Durvalumab and Oleclumab in Resectable PDAC: A Window of Opportunity Study (DORA Trial)

This is a multi-site Canadian, window of opportunity study to evaluate the immune activity of durvalumab and oleclumab in resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) when given prior to surgery.

开始日期2023-11-29

申办/合作机构

University Health Network

CTR20221537 / Active, not recruiting临床3期

一项评价度伐利尤单抗 + Oleclumab和度伐利尤单抗 + Monalizumab用于根治性含铂药物同步放化疗后未进展的局部晚期（III期）、不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的双盲、安慰剂对照、随机、多中心、国际、III期研究（PACIFIC-9）

主要目的旨在为证明在既往含铂cCRT治疗后未发生疾病进展的不可切除III期NSCLC受试者中度伐利尤单抗 + Oleclumab优效于度伐利尤单抗 + 安慰剂; 以及证明在既往含铂cCRT治疗后未发生疾病进展的不可切除III期NSCLC受试者中度伐利尤单抗 + Monalizumab优效于度伐利尤单抗 + 安慰剂。

开始日期2022-08-15

申办/合作机构

阿斯利康全球研发（中国）有限公司

[+2]

100 项与 Oleclumab 相关的临床结果

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100 项与 Oleclumab 相关的转化医学

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100 项与 Oleclumab 相关的专利（医药）

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项与 Oleclumab 相关的文献（医药）

2024-12-31·OncoImmunology

Short-term cultured tumor fragments to study immunotherapy combinations based on CD137 (4-1BB) agonism

Article

作者: de Andrea, Carlos ; Molero-Glez, Paula ; Gomis, Gabriel ; Chiva, Santiago ; Eguren-Santamaría, Iñaki ; Sánchez-Gregorio, Sandra ; Herrero-Martin, Claudia ; Fernández de Piérola, Eva ; Rodríguez, Inmaculada ; Chacón, Enrique ; Mínguez, José Ángel ; Azpilikueta, Arantza ; Sanmamed, Miguel F. ; Diez-Caballero, Fernando ; Bolaños, Elixabet ; Melero, Ignacio ; Teijeira, Álvaro

Biomarkers for cancer immunotherapy are an unmet medical need. The group of Daniela Thommen at the NKI recently reported on novel methodologies based on short-term cultures of patient-derived tumor fragments whose cytokine concentrations in the supernatants and activation markers on infiltrating T cells were associated with clinical response to PD-1 blockade. We set up a similar culture technology with tumor-derived fragments using mouse tumors transplanted into syngeneic immunocompetent mice to test an agonist anti-CD137 mAb and its combinations with anti-PD-1 and/or anti-TGF-β. Increases in IFNγ concentrations in the tissue culture supernatants were detected upon in-culture activation with the anti-CD137 and anti-PD-1 mAb combinations or concanavalin A as a positive control. No other cytokine from a wide array was informative of stimulation with these mAbs. Interestingly, increases in Ki67 and other activation markers were substantiated in lymphocytes from cell suspensions gathered at the end of 72 h cultures. In mice bearing bilateral tumors in which one was excised prior to in vivo anti-CD137 + anti-PD-1 treatment to perform the fragment culture evaluation, no association was found between IFNγ production from the fragments and the in vivo therapeutic outcome in the non-resected contralateral tumors. The experimental system permitted freezing and thawing of the fragments with similar functional outcomes. Using a series of patient-derived tumor fragments from excised solid malignancies, we showed IFNγ production in a fraction of the studied cases, that was conserved in frozen/thawed fragments. The small tumor fragment culture technique seems suitable to preclinically explore immunotherapy combinations.

2024-12-31·Cancer biology & therapy

Efficacy and pharmacodynamic effect of anti-CD73 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies in combination with cytotoxic therapy: observations from mouse tumor models

Article

作者: Hammond, Scott A. ; Mullins, Stefanie ; Ilieva, Kristina ; Hardaker, Elizabeth ; Hair, James ; Garcon, Fabien ; Kar, Gozde ; Lapointe, Jean-Martin ; Slidel, Tim ; Opoku-Ansah, Grace ; Kumar, Rakesh ; Ryan, Kelli ; Anderton, Judith ; Dannhorn, Andreas ; Luheshi, Nadia ; Wilkinson, Robert W. ; Eyles, Jim ; Galvani, Elena ; Dovedi, Simon ; Brown, Lee ; Watkins, Amanda ; Kaistha, Brajesh P.

CD73 is a cell surface 5'nucleotidase (NT5E) and key node in the catabolic process generating immunosuppressive adenosine in cancer. Using a murine monoclonal antibody surrogate of Oleclumab, we investigated the effect of CD73 inhibition in concert with cytotoxic therapies (chemotherapies as well as fractionated radiotherapy) and PD-L1 blockade. Our results highlight improved survival in syngeneic tumor models of colorectal cancer (CT26 and MC38) and sarcoma (MCA205). This therapeutic outcome was in part driven by cytotoxic CD8 T-cells, as evidenced by the detrimental effect of CD8 depleting antibody treatment of MCA205 tumor bearing mice treated with anti-CD73, anti-PD-L1 and 5-Fluorouracil+Oxaliplatin (5FU+OHP). We hypothesize that the improved responses are tumor microenvironment (TME)-driven, as suggested by the lack of anti-CD73 enhanced cytopathic effects mediated by 5FU+OHP on cell lines in vitro. Pharmacodynamic analysis, using imaging mass cytometry and RNA-sequencing, revealed noteworthy changes in specific cell populations like cytotoxic T cells, B cells and NK cells in the CT26 TME. Transcriptomic analysis highlighted treatment-related modulation of gene profiles associated with an immune response, NK and T-cell activation, T cell receptor signaling and interferon (types 1 & 2) pathways. Inclusion of comparator groups representing the various components of the combination allowed deconvolution of contribution of the individual therapeutic elements; highlighting specific effects mediated by the anti-CD73 antibody with respect to immune-cell representation, chemotaxis and myeloid biology. These pre-clinical data reflect complementarity of adenosine blockade with cytotoxic therapy, and T-cell checkpoint inhibition, and provides new mechanistic insights in support of combination therapy.

2024-09-13·Future Oncology

PACIFIC-9: Phase III trial of durvalumab + oleclumab or monalizumab in unresectable stage III non-small-cell lung cancer

Article

作者: Yoh, Kiyotaka ; Mann, Helen ; Bielecka, Zofia Felicja ; Gopinathan, Aarthi ; Barlesi, Fabrice ; Cho, Byoung Chul ; Aggarwal, Charu ; Newton, Michael ; Goldberg, Sarah B ; Zimmer Gelatti, Ana Caroline

Evidence from the Phase III PACIFIC trial established durvalumab, a monoclonal antibody (mAb) targeting PD-L1, following concurrent chemoradiotherapy (cCRT) as a global standard of care for patients with unresectable, stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC). There remains an unmet need to improve upon the outcomes achieved with the PACIFIC regimen. Combining durvalumab with other immunotherapies may improve outcomes further. Two such immunotherapies include oleclumab, an mAb targeting CD73, and monalizumab, an mAb targeting NKG2A. Both agents demonstrated antitumor activity in early-phase trials. PACIFIC-9 (NCT05221840) is an international, double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase III trial comparing durvalumab plus either oleclumab or monalizumab with durvalumab plus placebo in patients with unresectable, stage III NSCLC and no disease progression following cCRT.Clinical Trial Registration: NCT05221840 (ClinicalTrials.gov).

项与 Oleclumab 相关的新闻（医药）

2024-11-04

·ioncology

ESMO 2024丨多西他赛仍是PD-（L）1抑制剂耐药晚期NSCLC患者的标准治疗

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 编者按：抗PD-(L)1已获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。然而，大多数患者因治疗选择有限在接受抗PD-(L)1治疗期间会出现疾病进展。在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自法国马赛Pascale Tomasini教授分享了PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的精准免疫肿瘤治疗(PIONeeR)：一项靶向确定耐药通路的Ib/IIa期临床试验的研究结果。《肿瘤瞭望》在现场采访了Pascale Tomasin教授，分享主要研究成果以及 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者当下的治疗策略、未来展望。这项开放标签、多中心、对照随机研究使用了贝叶斯自适应设计。在序贯或同时接受PD-(L)1和铂类化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者符合纳入标准。患者随机为4组，A组：度伐利尤单抗（Du）+ Monalizumab，B组：Du + Oleclumab，C组：Du + Ceralasertib，E组：Du +赛沃替尼或对照组：多西他赛。主要终点是12周疾病控制率（12-w DCR）根据RECIST 1.1。主要次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。中期分析使用了30%的无效边界。如果存在高概率（P ≥ 90%）12-w DCR达到D组的12-w DCR，则认为联合治疗有效。 114例患者被随机分配到A组，n=28；B组，n=3；C组，n=32；D组，n=31；E组，n=20。由于缺乏疗效，B组和E组提前关闭。在D组中，11例患者在接受治疗前退出。有效性层面，对照组的12-w DCR为54.5%（95%CI [34.0%; 74.3%]），A组为24.1% [10.7%; 41.0%]，B组为0%，C组为50% [33.1%; 66.9%]，E组为13.6% [3.0%; 30.4%]；A组和C组的P值分别为1.2%和36.8%。与D组相比，实验组在PFS或OS方面没有显著获益。然而，C组中有5例患者根据RECIST达到了部分缓解（PR），中位DoR为5.6个月[2.1; 9.7]。安全性相当。 PIONeeR 试验是学术合作的成功案例，通过使用创新的自适应设计来识别新型免疫治疗（IO）组合的疗效信号，探索克服晚期 NSCLC 对 PD-(L) 1 抑制剂耐药性的方法。虽然没有实验组正式达到疗效目标，但一些患者从包括 ceralasertib 和 monalizumab 的组合中获得了长期临床益处。目前，综合生物标志物分析正在进行中，以预测受益于这些联合治疗的患者。 01 《肿瘤瞭望》：2024 ESMO发布了一项针对已确定耐药途径的 Ib/IIa 期临床试验结果，请问您如何看待 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗策略?（LBA8） Dr. Pascale Tomasini：多西他赛目前仍是 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准治疗方法，这表明在某些情况下，对于患者的治疗需求还未得到充分满足。在过去的十年里，人们研究了几种不同的方案，试图通过不同的组合来克服对 PD - 1 和 PD - (L)1 抑制剂的耐药性。尽管进行了多种尝试，但到目前为止，还没有一种组合被证明比多西他赛更好。 Dr. Pascale Tomasini: I think there is a real unmet need in these situations, as docetaxel is still the standard-of-care. During the last decade, several different options were studied in order to overcome resistance to PD-1 and PD-L1 inhibitors with several different combinations, but no combination has been shown to be better than docetaxel so far. 02 《肿瘤瞭望》：可供患者参加的临床试验越来越多。加入PD-L1免疫组化检测是否有助于为PD-L1耐药NSCLC患者选择治疗方式？ Dr. Pascale Tomasini: 目前，许多不同的组合正在与其他检查点抑制剂（如 TIGIT 抑制剂、LAG - 3 抑制剂）以及一些靶向疗法进行研发。但我认为仅靠 PD - (L)1 不足以预测这些药物的疗效。因此，我认为需要进行大型生物标志物分析，并整合多种生物标志物，以确定哪些患者可能从这些组合治疗中受益，与仍然是标准治疗方法的多西他赛相比，找到更优的治疗方案。 Dr. Pascale Tomasini: Many different combinations are being tested with other checkpoint inhibitors, TIGIT inhibitors and LAG-3 inhibitors, or even with some targeted therapies. I don’t think PD-(L)1 alone would be enough to predict the efficacy of these drugs. I think there is a need for a large biomarker analysis, and to integrate all these biomarkers to be able to find who among the patients are likely to respond and derive benefit from these combinations as compared to docetaxel, which is still the standard. 03 《肿瘤瞭望》：您能否谈谈PD-L1抑制剂耐药NSCLC领域未满足的需求？ Dr. Pascale Tomasini: 对于晚期非小细胞肺癌且对 PD - 1 和 PD - (L)1 抑制剂耐药的患者来说，目前除了多西他赛之外没有其他更好的选择。这些患者迫切需要找到毒性更小、疗效更好的治疗方法。许多新的治疗选择正在被开发，我希望通过这些治疗选择及进行许多生物标志物分析，能够改善这些患者的治疗策略。 Dr. Pascale Tomasini: Again, there is nothing else other than docetaxel for now in this setting of patients with advanced non-small cell lung cancer resistant to PD-1 and PD-L1 inhibitors. There is a real need for these patients to find something else with less toxicity and better efficacy. Many options are being tested, and I hope with these options and many biomarker analyses, we will be able to improve the strategy for these patients. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果ASCO会议

2024-10-11

·CPHI制药在线

CD73：肿瘤免疫治疗新靶点，超50款在研，天境生物尤莱利单抗出海

关注并星标CPHI制药在线 CD73，又称胞外-5'-核苷酸酶（NT5E），由NT5E基因编码产生，能够催化磷酸腺苷（AMP）转化为具有免疫抑制作用的腺苷（Ado）。研究发现，CD73 在促进癌症进展中发挥重要作用，其能通过上调腺苷信号抑制肿瘤免疫监视，并增强调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制效应。因此，CD73被认为是肿瘤免疫治疗的新靶点。关于CD73 CD73是由523个氨基酸组成的多功能跨膜糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在细胞膜上。CD73包含3个结构域，其中N端结构域(27-317AA)包含2个锌离子结合位点和至少1个位于311位天冬氨酸的N-糖基化位点，C端结构域(337-549AA)含有底物结合位点，并通过GPI锚定器非共价结合到质膜上，N端和C端结构域通过一个短螺旋(318-336AA)连接，其可控制酶的运动。因此，CD73存在"开放"和"封闭"两个构象，而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象，后者可暴露活性结合位点，允许底物结合。 CD73广泛表达于人体多种组织细胞表面，主要参与以下生理作用：（1）影响嘌呤核苷酸的补救合成过程。CD73介导产生的腺苷，通过CD39和CD73来控制嘌呤核苷酸的生成，进而调控核苷酸的信号传递。（2）催化5'-AMP，生成的腺苷与 A1、A2A、A2B、A3腺苷受体结合，通过生物信号转导作用，产生不同的生理作用。（3）参与T细胞活化。CD73水解产生的腺苷可活化免疫细胞，对免疫细胞增殖产生影响，且可调节CD4+ CD25+Treg细胞，降低T细胞的免疫作用。研究发现，肿瘤细胞可以表达CD73并释放腺苷，且其表达和活性与肿瘤的侵袭和转移密切相关。肿瘤细胞中由CD73产生的胞外腺苷足以介导免疫逃逸，促进肿瘤的生长和转移。而且，CD73还影响肿瘤发生的多个方面，如增殖、粘附、血管生成和转移。CD73通过调节细胞周期、凋亡和EGFR、β-catenin / cyclin D1、VEGF和AKT / ERK等信号通路来促进肿瘤细胞的增殖。在不依赖于其酶促功能的情况下，CD73还可以促进细胞间粘附、迁移及癌细胞侵袭。此外，在肿瘤微环境（TME）内，代谢压力随着肿瘤的进展而积累，这导致CD73在包括乳腺癌、转移性黑素瘤和卵巢癌在内的癌症中表达和活性失调。而肿瘤内CD73的过表达不仅会导致转移和蒽环类药物耐药，还会由于腺苷生成失调而导致免疫逃逸。因此，CD73抑制剂还被开发联合抗PD-1 /L1疗法用于肿瘤的免疫治疗。 CD73靶向药进展据Insight数据库，目前全球药企已研发出多款CD73靶向药，详见下表。整体来看，超20款CD73靶向药进入临床试验阶段，主要被开发用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。而且，在研CD73靶向药药物类型比较多样，涉及化药、单抗、双抗、抗体偶联药物等。具体品种来看，Quemliclustat、Oleclumab、Mupadolimab进展较快，已进入3期临床。其中Quemliclustat是Arcus Biosciences开发的一款靶向CD73的小分子抑制剂，具有出色的药代动力学特性、极低的清除率和长半衰期。TAIHO拥有Quemliclustat在日本和亚洲某些地区的开发和商业化权益，吉利德拥有Quemliclustat全球（已授权地区外）的开发和商业化权益。已公布的Ib期ARC-8研究结果显示：初治转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受Quemliclustat联合化疗治疗后，客观缓解率（ORR）达到41%，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，中位OS达到19.4个月，OS达到1年的患者比例为72.3%。2024年9月，Quemliclustat联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）对比安慰剂联合化疗一线治疗PDAC的III期临床PRISM-1启动，这意味Quemliclustat成为首个进入III期阶段的小分子CD73抑制剂。 Oleclumab是全球进展最快的一款CD73靶向单抗，其用于同步放化疗后的不可切除NSCLC的III期临床试验正在进行中。在未经治疗、可切除的IA3-IIIA期NSCLC患者中开展的开放标签、随机、多中心II临床研究NeoCOAST数据显示：在意向治疗人群中，双重肿瘤免疫治疗（IO）组中的MPR率均高于单药组（度伐利尤单抗+oleclumab组为19.0%，度伐利尤单抗+monalizumab组为30.0%，度伐利尤单抗+danvatirsen组为31.3%，单药组为11.1%）。而且，双重IO组的pCR亦均高于单药组（度伐利尤单抗+oleclumab组为9.5%，度伐利尤单抗+monalizumab组为10.0%，度伐利尤单抗+danvatirsen组为12.5%，单药组为3.7%）。安全性方面，单药组与双重IO治疗组之间的治疗相关不良事件（TRAEs）和≥3级的TRAEs的发生率无统计学差异，这表明在度伐利尤单抗基础上加用新型IO药物作为新辅助治疗并未带来额外的安全风险。 Mupadolimab是一种针对CD73的人源化单抗，具有激活B细胞以产生对肿瘤抗原和病毒的免疫反应的独特机制。临床前研究显示：Mupadolimab具有调节淋巴细胞免疫活性的功能。与其他正在开发中的抗CD73抗体和小分子药物相比，Mupadolimab可刺激B细胞并阻断免疫抑制性腺苷的产生。Mupadolimab曾于2021年开展治疗新冠的III期临床试验，但相关临床试验当年已终止，而其联合Pembrolizumab治疗晚期实体瘤的I/Ib期临床试验已在中国以外区域完成。尤莱利单抗处于II/III期临床。该药一款具有差异化优势的创新CD73抗体。公开资料显示：尤莱利单抗以非底物竞争的方式有效地与CD73结合，通过抑制腺苷生成，有效解除肿瘤微环境的免疫抑制，从而提高全身及肿瘤局部免疫反应。临床前研究显示，尤莱利单抗通过结合独特的C端表位，以单分子单价结合CD73内二聚体的作用方式有效抑制CD73活性，其与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用有望提升肿瘤治疗协同疗效。2023 ASCO上公布的Ib/II期临床研究数据显示：尤莱利单抗联合特瑞普利单抗治疗CD73高表达的NSCLC患者具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。目前，该药正在国内开展联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC的关键性研究。值得一提的是，2024年9月，天境生物与赛诺菲就尤莱利单抗在大中华区的开发、生产和商业化达成战略合作，据悉交易总金额约合17亿人民币。 HB0052、Sym024、HB0045、佐斯利单抗等处于I/II期临床。其中HB0052是一款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC，可同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明：HB0052的抗肿瘤效果优异；非人灵长类动物中开展的临床前药代动力学结果显示：HB0052呈线性药代特征，血浆稳定性良好，非特异性脱落水平低，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示：HB0052安全性和耐受性良好。2024年5月，HB0052在国内获批I期临床。 HB0045是华奥泰布局的另一款CD73产品，是由靶向人CD73不同表位的单抗HB0038 和 HB0039 以摩尔数比 1：1 方式组成的复方制剂，能够高度特异性结合在 CD73由N端和 C 端组成的催化结构域，形成空间位阻以非底物竞争形式抑制AMP的水解，进而阻断腺苷途径。临床前研究中，相比于同类CD73抗体，HB0045是唯一能够同时靶向CD73催化区域和N端，100%最大程度抑制 CD73活性，在临床前动物模型中显示具有更好的抗肿瘤疗效。 JAB-BX102是加科思自主研发的CD73靶向人源化IgG2单抗，临床前研究数据显示其在多种CD73表达高的肿瘤模型中，不仅能显著抑制肿瘤生长，还能与现有的肿瘤治疗方法如PD-1/PD-L1抗体疗法等产生协同效应。 SYS6011、AK131、ABSK051等处于I期临床。其中SYS6011是石药集团开发的一款CD73抑制剂，在临床前研究中对多种癌症均展现出了较好的抗肿瘤作用。2024年6月，SYS6011在国内启动I期临床试验，适应症为既往经标准治疗失败（进展或不耐受）的选择性晚期实体瘤。 PT199是凡恩世自主研发的新一代CD73单抗，旨在对抗CD73催化生成的腺苷介导的免疫抑制性肿瘤微环境。PT199具有差异化的作用机制，能完全抑制可溶性的和与膜结合的CD73。在较高浓度下，PT199不会丧失抑制作用或出现"钩子效应"（钩子效应是指药物会在某个浓度下达到最大效果，后续药量继续增高药效反而会下跌）在美国开展的I期临床试验初步数据显示：PT199具有良好的安全性、耐受性及PK/PD特征。 ORIC-533是一种抑制CD73的口服候选药物，其分子的核心是腺苷衍生物，研究人员通过增强氢键形成并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。初步的临床试验数据显示：ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性、剂量减少的情况或与治疗相关的严重不良事件。目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展Ib期临床试验。 ATG-037是一款强效、口服型CD73小分子抑制剂。2024 ESMO上公布的ATG-037单药及联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的I/Ib期临床试验数据显示：在42例接受单药治疗且疗效可评估的患者中，23例患者达到疾病稳定（SD）。在26例接受联合治疗且疗效可评估的患者中，4例患者获得了经过确认的部分缓解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中， ORR为21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）为89.5%(17/19)。安全性方面，试验期间，43例（100%）患者在治疗中出现不良事件（TEAE）（62.3%与治疗相关），16例患者在治疗中出现严重不良事件（TE-SAE），其中2例与治疗相关，18例患者出现3级及以上的TEAE，其中4例与治疗相关。相关数据表明：ATG-037联合帕博利珠单抗安全性良好，疗效信号令人鼓舞，具有潜力成为免疫检查点抑制剂耐药NSCLC和黑色素瘤患者新的治疗选择。总结作为肿瘤免疫治疗新靶点，CD73领域竞争相当激烈，处于活跃状态的在研项目超50款，其中超20款进入临床试验阶段。而且，在研CD73靶向药药物类型多样，涉及小分子化药、单抗、双抗、ADC等。研发进度上，多款CD73靶向药进入临床后期，其中Quemliclustat、Oleclumab进展相对较快，已进入3期临床。此外，CD73靶向药的市场潜力已被多家药企看中，并引发了多项交易。值得傲娇的是，我国药企在CD73靶向药领域的研发实力也获得了MNC的认可，天境生物的CD73靶向单抗--尤莱利单抗获赛诺菲青眼，2024年9月双方达成战略合作，潜在交易总金额约合17亿人民币。 END END END END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法

2024-09-25

·医药笔记

超2亿美元：天境生物新一代CD73抗体授权给赛诺菲

▎Armstrong 2024年9月25日，天境生物（TJ Bio）宣布将CD73抗体尤莱利单抗的大中华区权益授权给赛诺菲，后者支付3200万欧元（约3600万美元）预付款及近期里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额高达2.13亿欧元（约2.38亿美元）。依据公告，天境生物将继续主导临床开发并负责长期生产供药，赛诺菲将共担部分开发成本并负责商业化工作。尤莱利单抗为天境生物的首发自研管线，目前处于非小细胞肺癌一线治疗的二期临床试验阶段。今年早些时候公司完成拆分重组后，天境生物（TJ Bio）获得尤莱利单抗的大中华区权益，Nasdaq上市公司I-Mab拥有海外权益，此次授权的是大中华区权益。肿瘤微环境的免疫抑制环境是造成肿瘤免疫疗法有效率低的一个重要原因，而CD39-CD73-腺苷通路是免疫抑制环境的重要参与者。ATP在CD39作用下转化为AMP，AMP在CD73作用下转化为腺苷，腺苷与免疫细胞上的受体结合，产生免疫抑制效应，在这个通路中，CD73为限速酶，抑制CD73可以有效接触肿瘤微环境的免疫抑制性。一些CD73抗体结合的是CD73 N端表位，当两个Fab与二聚体CD73同时结合时，可以阻断其向活性构象转化。这种结合方式导致的结果是CD73抗体与CD73二聚体摩尔比为1:1的时候阻断效应最强，CD73抗体过量时阻断效果反而会减弱，也就是具有“钩子效应”（hook effect）。如阿斯利康的Oleclumab就具有“钩子效应”。天境生物尤莱利单抗为一种差异化设计的CD73抗体，其结合的是CD73的中间表位，因此其阻断CD73构象转化不依赖于二价结合，不会有“钩子效应”。体外试验可以清晰看到这种差异，阿斯利康的Oleclumab具有明显的“钩子效应”，而尤莱利单抗则没有，高浓度下可以完全抑制CD73的酶活性。尤莱利单抗+PD-1抗体特瑞普利单抗联合治疗的二期临床中发现，对于CD73高表达的患者，ORR高达53%，对于PD-L1≥1%的ORR高达63%，显著高于Keytruda单药治疗的27%（非头对头），表明PD-1+CD73抗体尤莱利单抗联合治疗发挥了协同抗肿瘤效应。安全性方面，联合治疗的耐受性良好，45mg/kg Q3W未达到MTD，大多数治疗相关副作用为1级或2级。大多数患者的肿瘤体积缩小。平均随访10.8个月后，21例响应患者中18例仍然维持治疗，大部分患者的响应持久性很好。天境生物目前正在开展PD-1+CD73双药联合治疗非小细胞肺癌的二/三期临床，I-Mab则继续开展PD-1+CD73+化疗三联一线治疗转移性非小细胞肺癌的二期临床试验，预计2025年上半年入组首例患者。全球范围内，阿斯利康的CD73抗体Oleclumab处于三期临床阶段，与PD-L1抗体联合治疗三期非小细胞肺癌，同时还在探索胰腺癌等适应症。天境生物尤莱利单抗略落后于阿斯利康，但差异化设计以及CD73高表达限定的临床开发策略，有望获得更优的临床疗效。总结天境生物此次CD73抗体授权合作的金额，无论是预付款还是总金额都在国产新药国内权益转让交易中居于前列，这也表明了赛诺菲对CD73靶点和尤莱利单抗分子设计、临床策略、临床数据（有效性和安全性）的认可，期待未来CD73领域更多进展和突破。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

临床1期临床2期引进/卖出免疫疗法

100 项与 Oleclumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10963	Oleclumab	-	DB15088

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	哥伦比亚	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	意大利	AstraZeneca PLC	2022-02-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03267589 (Pubmed) 人工标引	临床2期	复发性卵巢癌	25	oleclumab and durvalumab	顧鏇築構齋蓋鹽鏇簾淵(網糧鹹艱醖築壓夢糧簾) = 網鏇艱夢築願鑰積網夢選醖鬱鏇選襯糧鏇糧選 (積窪積鹹廠鹹鹽願鬱鑰 ) 更多	不佳	2024-08-23
NCT03611556 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌	170	gemcitabine plus nab-paclitaxel	夢願憲構願憲夢願築願(範衊膚齋糧蓋築鏇鏇遞) = 築蓋製艱鏇構襯壓繭顧積窪繭鏇壓餘簾糧鏇網 (鏇遞衊構蓋膚鹹淵憲蓋 ) 更多	不佳	2024-08-06
				oleclumab (RP2D)+ gemcitabine plus nab-paclitaxel	夢願憲構願憲夢願築願(範衊膚齋糧蓋築鏇鏇遞) = 網鏇簾餘簾壓觸齋網蓋積窪繭鏇壓餘簾糧鏇網 (鏇遞衊構蓋膚鹹淵憲蓋 ) 更多
NCT03822351 (COAST, ASCO2024) 人工标引	临床2期	不可切除的非小细胞肺癌	189	durvalumab	遞蓋窪獵範襯網膚網憲(選糧繭糧網觸範鏇獵齋) = 夢鏇築糧淵窪構築繭糧鬱範襯鹹鏇鏇衊艱構鏇 (鏇簾鏇鹽窪鏇範築範獵, 14.3 ~ 35.9) 更多	积极	2024-05-24
				durvalumab+oleclumab	遞蓋窪獵範襯網膚網憲(選糧繭糧網觸範鏇獵齋) = 遞獵廠鏇蓋艱網願獵醖鬱範襯鹹鏇鏇衊艱構鏇 (鏇簾鏇鹽窪鏇範築範獵, 23.1 ~ 48.4) 更多
NCT03794544 (NeoCOAST, AACR2024) 人工标引	临床2期	可切除非小细胞肺癌新辅助	47	durvalumab	廠衊糧餘範膚醖繭簾網(齋襯積艱網鑰積鏇膚選) = Percent CD73+ TC and B cell abundance was higher in patients with MPR vs those without MPR in the durva + ole arm, but not in the durva monotherapy or durva + mona arms. Increased CD8 T cell and NK cell abundance was not associated with MPR in any arm. 獵醖餘衊簾衊積蓋簾淵 (遞憲鹽艱蓋獵鹽夢憲淵 ) 更多	积极	2024-03-22
				durvalumab+oleclumab
NCT04089553 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌三线	59	AZD4635 + durvalumab	製壓膚夢夢蓋齋鏇範膚(齋鏇壓窪餘鹽簾壓鬱衊) = 壓築願廠網鏇淵顧鏇製壓艱廠觸夢鬱願獵醖鹹 (膚蓋觸網鏇艱獵壓鑰積 ) 更多	不佳	2024-03-02
				AZD4635 + oleclumab	選齋膚觸襯獵鬱願願範(積鬱遞鬱窪鑰願積選鹹) = 淵醖繭壓糧壓網願餘願窪製鏇糧鬱選獵糧壓選 (齋衊鑰鹽窪夢鹹範醖夢 ) 更多
NCT03611556 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌	195	gemcitabine+nab-paclitaxel (Arm A1)	窪醖獵餘鑰鹽蓋鏇壓鏇(糧製構築膚鹹鏇鹽憲選) = 鹽鹹繭齋構糧構齋壓蓋網網簾網顧餘築壓鹹遞 (網壓衊糧構鏇襯餘簾繭, 18.2 ~ 41.9) 更多	积极	2023-05-31
				gemcitabine+nab-paclitaxel+oleclumab (Arm A2)	窪醖獵餘鑰鹽蓋鏇壓鏇(糧製構築膚鹹鏇鹽憲選) = 餘鹹鬱餘襯鑰繭鹹網膚網網簾網顧餘築壓鹹遞 (網壓衊糧構鏇襯餘簾繭, 9.6 ~ 37.3) 更多
NCT03381274 (Pubmed)	临床2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	43	Oleclumab 1500 mg	鹹製廠膚遞艱淵築鹹網(製餘膚網獵窪鬱餘淵鹽) = 鬱願鏇餘夢鹽膚壓餘憲鏇艱範簾醖願齋夢製鹹 (膚衊餘網積衊膚醖膚襯 )	积极	2023-01-11
				Oleclumab 3000 mg	鹹製廠膚遞艱淵築鹹網(製餘膚網獵窪鬱餘淵鹽) = 獵淵遞觸鬱築製窪選鹽鏇艱範簾醖願齋夢製鹹 (膚衊餘網積衊膚醖膚襯 )
NCT04068610 (COLUMBIA-1, ESMO_IO2022) 人工标引	临床1/2期	转移性微卫星稳定结直肠癌一线 Microsatellite-Stable	52	Durvalumab 1500 mg+Oleclumab 3000 mg+Bevacizumab+ FOLFOX	築繭選廠糧衊廠齋鬱廠(選艱鹽憲鏇糧觸鑰餘廠) = 獵糧獵艱壓糧糧繭壓簾網獵艱鏇鬱鑰鹽襯窪廠 (壓網憲願壓襯糧蓋廠顧, 40.6 ~ 79.8) 更多	积极	2022-12-08
				Bevacizumab+ FOLFOX	築繭選廠糧衊廠齋鬱廠(選艱鹽憲鏇糧觸鑰餘廠) = 糧襯糧糧鹹鑰鹽繭顧鏇網獵艱鏇鬱鑰鹽襯窪廠 (壓網憲願壓襯糧蓋廠顧, 24.4 ~ 65.1) 更多
NCT03736473 (Pubmed) 人工标引	临床1期	肿瘤	6	oleclumab	糧醖夢鹽鏇淵獵鏇選鬱(觸築齋鏇築繭網選艱衊) = 鬱顧簾淵遞遞製網顧鬱淵廠獵鹽簾遞願選夢蓋 (範鹽觸鑰憲鬱鬱糧醖願 ) 更多	积极	2022-11-07
NCT03616886 (SYNERGY, ESMO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌一线 CD73 \| PD-L1	127	oleclumab+durvalumab+paclitaxel+carboplatin	獵顧鑰築觸構糧憲壓夢(網築製餘淵製鏇鑰衊鹽) = 齋窪襯夢願衊憲鬱製鏇廠簾鏇襯顧蓋範獵鹽淵 (餘鹽醖糧衊築構簾範製 ) 更多	不佳	2022-09-09
				durvalumab+paclitaxel+carboplatin	獵顧鑰築觸構糧憲壓夢(網築製餘淵製鏇鑰衊鹽) = 艱鬱範獵獵壓顧膚壓繭廠簾鏇襯顧蓋範獵鹽淵 (餘鹽醖糧衊築構簾範製 ) 更多