Oleclumab

短短过了几个月，天境杭州与赛诺菲的BD就掀起了波澜。2024年九月，天境杭州以大约2.5亿人民币的首付款拿到了CD73单抗的尤莱利单抗（Uliledlimab）的大中华区开发及商业化权益，且该药的后续临床推进主要是由天境杭州负责。 而昨晚海外的天境生物（I-MAB）却传来消息，公司宣布放弃CD73单抗的开发，转而将重点放在推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig（TJ-CD4B）的开发上，同时，I-MAB在美股股价迎来了大涨。 一次对管线研发的放弃，得到的却是股价大涨的结果，背后的逻辑是什么？ 01 天境生物情况回顾 先叙述本次天境生物的决策，需要先了解两个点：其一，天境生物此前完成了境内境外的拆分，境外的天境生物在纳斯达克名为I-MAB；其二，赛诺菲与天境生物的BD发生在分拆之后，也就是说与其交易的是国内的天境杭州，而本次宣布放弃开发的是境外的I-MAB。 首先是天境生物的坎坷历程。天境生物原本是由三境生物和天视珍合并，2020年在美国纳斯达克上市，也就是现在的I-MAB。之后的故事并不美好，天境生物股价的峰值与中国biotech整体板块的估值巅峰可以对应，在2021年Q2-Q3左右，超过了60亿美元，之后便是一路下坡，如今市值已经不到一亿美元。其中比较知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47单抗在以19亿美元巨额资金BD给艾伯维后被退货。 之后便是“分家”。在国内资本市场的寒冬阶段，天境生物面临国内的杭州天境的一次巨额对赌压力：如果杭州天境在境内没有上市成功，天境生物就需要拿出2亿美金来回购股东们手里的股票。在天境生物自身市值都不到2亿美元的情况之下，这笔资金无疑是个巨额数字，于是拆分境内资产给杭州天境的股东，成了一个无奈之下的选择。 而境外的天境生物则专注于在海外发展，让自己成为一家美国底色的biotech。它带走的管线包括一条CD73单抗和两条双抗。当然，三条临床阶段管线的权益都不包括大中华区，大中华区的权益属于境内的天境生物。 （I-MAB管线） 之后便是第二个点，境内的天境生物，它现在的名称为TJ biopharma，手上留有多条临床III期阶段接近商业化的资产，不过可以看到在权益上，即将商业化的资产天境的权益都限于中国或大中华区。 （天境杭州管线） 而赛诺菲和天境杭州就是在这样的背景之下达成BD的，这在当时被看成是境内天境生物的一次翻身仗：将大中华区的权益卖出了总付款19.5亿人民币的高价格。 而如今境外的I-MAB选择终止研发CD73单抗，不免有些戏剧性，境外的I-MAB决策宣布，I-MAB获得了投资者认可，但在部分市场投资者的眼里：赛诺菲间接当了一回“接盘侠”。 02 CD73单抗本身 在管线上，如何看待CD73单抗，为什么境外的I-MAB要选择放弃该管线的开发？ 先从机制开始叙述。CD73单抗同样是与PD-1单抗联用，来提高免疫细胞功能的。如图所示，CD73是一种酶，将单磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在肿瘤微环境中一方面可以削弱免疫细胞如T细胞，NK细胞的杀伤效应，另一方面可以促进肿瘤的血管生成与肿瘤细胞的增殖。 （图片来源：I-MAB官网） 从这个角度出发，阻断AMP转化成腺苷，就可以增强免疫细胞的抗肿瘤作用，因此才会有从CD73这个腺苷转化酶上下手的思路。 （图片来源：药闻窗） 竞争格局如图所示，阿斯利康的Oleclumab遥遥领先，2022年开始三期临床，预计2026年5月读出顶线数据，主要适应症是NSCLC，这与天境生物的尤莱利单抗是一样的。这个靶点也主要是在2020-2022年极度热门。 早期的数据来看，可以从阿斯利康的Oleclumab与Durvalumab（PD-1单抗）联用的情况来窥探一二。根据该临床II期试验，两者联用ORR达到了30%，高于Durvalumab单药治疗的ORR17.7%，PFS的HR达到了0.44，从HR上看有显著的差异性。 不过，该II期临床还做了另一项联用试验：durvalumab与monalizumab（NKG2A抗体）联用，该联用试验的ORR要比Oleclumab的效果要好，达到了35.5%，PFS的HR达到了0.42。 对于阿斯利康而言，二者两条管线是共同推进的，III期临床试验PACIFIC-9的设计上，也被设计成PD-1单抗单用，以及分别于两种药物联用的三个组。 也就是说，对于阿斯利康而言，CD73单抗只是它之后免疫联用疗法中备选的一项，同一个临床III期试验共同推进，最后根据结果，看未来商业化主要推哪款单抗。 就II期临床来看，CD73单抗疗效相比较而言略微占劣势。 另一家推进该靶点的巨头是BMS，管线为BMS-986179，不过BMS-986179给人的感觉是推进速度并不快，换句话说，并没有那么受重视。其2016年就开展了临床I期试验，2021年才完成，自此之后，clinical.gov网站上便查不到它的任何临床试验。也就是说，从2021年之后，该药的研发推进便中断了。 同样的趋势还发生在诺华的CD73单抗——NZV930上，其临床试验并不是结束，而是终止（terminated）。 MNC在国际市场上对该管线的态度是值得寻味的，它到底是不是一个好的靶点，或者说有一些问题国外无法解决，但是国内可以解决？ 事实上，国内一些知名的biotech对CD73单抗并没有放弃，典型例子是康方的AK119,它将与AK112联用，在多种实体瘤上发挥功效。从这个角度再去看MNC在靶点上的困境，会不会是该管线需要配合强力的双抗，才能打出漂亮疗效的战绩？而康方的双抗正好能够提供CD73单抗最前沿的双抗平台。 但联用方面，I-MAB面临一个问题：单抗与双抗的适应症错配，无法将自身的管线进行联用（其CD73联用的是特瑞普利单抗）。CD73一般首先推的适应症是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重点推进其双抗Givastomig上，其主要靶点claudin18.2是众所周知的消化道靶点，其主要推的适应症也是胃癌，目前获得了FDA的孤儿药认定。 这种情况下，对于一家持续亏损的biotech而言，总要做出取舍。是选择一条单药使用无法发挥很好效果，必须至少有PD-1联用的管线，还是一条走在前沿，FDA给了孤儿药认证的双抗管线？I-MAB选择了后者，并且该选择得到了投资者的认可。 03 I-MAB的双抗生力军Giva 如上文所述，I-MAB做出的优先推进Givastomig（以下简称Giva）的决定获得了投资者的认可，股价获得了大涨。该药两个靶点：claudin18.2和4-1BB，其中一个不用多介绍，胃癌，胰腺癌等消化道癌症的热门靶点，4-1BB也并不算冷门，是非常值得开发的免疫共刺激靶点，在双抗和三款的第二，第三靶点上，4-1BB都是一个较为热门的选择。 （图片来源：I-MAB官网PPT） 该双抗结构和作用机制如poster所示，在CLDN18.2高表达的肿瘤细胞中，它可以一边连接CD8＋T细胞，一边连接肿瘤细胞，达到类似TCE细胞的效果。 （图片来源：I-MAB官网PPT） 如图所示，临床前的联用模型中，联用的红色曲线，在加入Giva的情况下，达到了非常具有差异化抑制肿瘤生长效果。 此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重复剂量高达100 mg/kg/week时耐受性良好，且不会对肝功能产生不利影响，并且未观察到外周细胞因子释放或免疫激活。 目前Giva已经在2024年ESMO上展现了其初步疗效和安全性。 （图片来源：I-MAB官网PPT） 临床试验设计如图所示，最后确定的剂量为12mg/kg，Q2W。 疗效如下图所示，有待临床Ib/II期试验的进一步观测。安全性方面，34.9%患者报告了三级以上不良反应事件，一例患者发生了四级不良反应（血小板计数下降），没有五级不良反应。 总体而言，疗效方面的有效性可以进一步期待。I-MAB既然做出了这样的选择，那么就应该有它自身的考量。目前有一种猜测是该药与BMS发生BD交易的可能性。主要的依据是Giva正在与O药联用临床试验，受到了该潜力的驱动引起了投资者的热情。 结语：本次I-MAB境外的一通操作确实是壮士断腕，也在股价上取得了积极的反映，总体来说本次事件让人们重新把目光落回了CD73抗体上，这个靶点到底还有多大的潜力，要配合怎样的药物去打组合拳。国内康方还在推，国外MNC却大多已经放弃，这其实说明了很多问题，至少可以确定的是，CD73需要有很强的配套管线，一家家底不够殷实的biotech在它身上黑暗中摸索，或许得不到太过理想的收益。这或许就是本次放弃的底层逻辑。 至于赛诺菲之后会选择如何做，也是非常有悬念的事情。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 编者按：抗PD-(L)1已获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。然而，大多数患者因治疗选择有限在接受抗PD-(L)1治疗期间会出现疾病进展。在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自法国马赛Pascale Tomasini教授分享了PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的精准免疫肿瘤治疗(PIONeeR)：一项靶向确定耐药通路的Ib/IIa期临床试验的研究结果。《肿瘤瞭望》在现场采访了Pascale Tomasin教授，分享主要研究成果以及 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者当下的治疗策略、未来展望。 这项开放标签、多中心、对照随机研究使用了贝叶斯自适应设计。在序贯或同时接受PD-(L)1和铂类化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者符合纳入标准。 患者随机为4组，A组：度伐利尤单抗（Du）+ Monalizumab，B组：Du + Oleclumab，C组：Du + Ceralasertib，E组：Du +赛沃替尼或对照组：多西他赛。 主要终点是12周疾病控制率（12-w DCR）根据RECIST 1.1。主要次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。中期分析使用了30%的无效边界。如果存在高概率（P ≥ 90%）12-w DCR达到D组的12-w DCR，则认为联合治疗有效。 114例患者被随机分配到A组，n=28；B组，n=3；C组，n=32；D组，n=31；E组，n=20。由于缺乏疗效，B组和E组提前关闭。在D组中，11例患者在接受治疗前退出。 有效性层面，对照组的12-w DCR为54.5%（95%CI [34.0%; 74.3%]），A组为24.1% [10.7%; 41.0%]，B组为0%，C组为50% [33.1%; 66.9%]，E组为13.6% [3.0%; 30.4%]；A组和C组的P值分别为1.2%和36.8%。 与D组相比，实验组在PFS或OS方面没有显著获益。 然而，C组中有5例患者根据RECIST达到了部分缓解（PR），中位DoR为5.6个月[2.1; 9.7]。安全性相当。 PIONeeR 试验是学术合作的成功案例，通过使用创新的自适应设计来识别新型免疫治疗（IO）组合的疗效信号，探索克服晚期 NSCLC 对 PD-(L) 1 抑制剂耐药性的方法。虽然没有实验组正式达到疗效目标，但一些患者从包括 ceralasertib 和 monalizumab 的组合中获得了长期临床益处。目前，综合生物标志物分析正在进行中，以预测受益于这些联合治疗的患者。 01 《肿瘤瞭望》：2024 ESMO发布了一项针对已确定耐药途径的 Ib/IIa 期临床试验结果，请问您如何看待 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗策略?（LBA8） Dr. Pascale Tomasini：多西他赛目前仍是 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准治疗方法，这表明在某些情况下，对于患者的治疗需求还未得到充分满足。在过去的十年里，人们研究了几种不同的方案，试图通过不同的组合来克服对 PD - 1 和 PD - (L)1 抑制剂的耐药性。尽管进行了多种尝试，但到目前为止，还没有一种组合被证明比多西他赛更好。 Dr. Pascale Tomasini: I think there is a real unmet need in these situations, as docetaxel is still the standard-of-care. During the last decade, several different options were studied in order to overcome resistance to PD-1 and PD-L1 inhibitors with several different combinations, but no combination has been shown to be better than docetaxel so far. 02 《肿瘤瞭望》：可供患者参加的临床试验越来越多。加入PD-L1免疫组化检测是否有助于为PD-L1耐药NSCLC患者选择治疗方式？ Dr. Pascale Tomasini: 目前，许多不同的组合正在与其他检查点抑制剂（如 TIGIT 抑制剂、LAG - 3 抑制剂）以及一些靶向疗法进行研发。但我认为仅靠 PD - (L)1 不足以预测这些药物的疗效。因此，我认为需要进行大型生物标志物分析，并整合多种生物标志物，以确定哪些患者可能从这些组合治疗中受益，与仍然是标准治疗方法的多西他赛相比，找到更优的治疗方案。 Dr. Pascale Tomasini: Many different combinations are being tested with other checkpoint inhibitors, TIGIT inhibitors and LAG-3 inhibitors, or even with some targeted therapies. I don’t think PD-(L)1 alone would be enough to predict the efficacy of these drugs. I think there is a need for a large biomarker analysis, and to integrate all these biomarkers to be able to find who among the patients are likely to respond and derive benefit from these combinations as compared to docetaxel, which is still the standard. 03 《肿瘤瞭望》：您能否谈谈PD-L1抑制剂耐药NSCLC领域未满足的需求？ Dr. Pascale Tomasini: 对于晚期非小细胞肺癌且对 PD - 1 和 PD - (L)1 抑制剂耐药的患者来说，目前除了多西他赛之外没有其他更好的选择。这些患者迫切需要找到毒性更小、疗效更好的治疗方法。许多新的治疗选择正在被开发，我希望通过这些治疗选择及进行许多生物标志物分析，能够改善这些患者的治疗策略。 Dr. Pascale Tomasini: Again, there is nothing else other than docetaxel for now in this setting of patients with advanced non-small cell lung cancer resistant to PD-1 and PD-L1 inhibitors. There is a real need for these patients to find something else with less toxicity and better efficacy. Many options are being tested, and I hope with these options and many biomarker analyses, we will be able to improve the strategy for these patients. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。