A Phase II, Open-label, Multicentre, Single-arm Study of Durvalumab Plus Oleclumab in Patients With Locally Advanced, Unresectable Non-small Cell Lung Cancer Who Have Not Progressed Following Definitive, Platinum-Based Chemoradiation Therapy (LADOGA)

The purpose of this Phase II, open-label, multicentre, single-arm study is to assess efficacy and safety of durvalumab (MEDI4736) in combination with oleclumab (MEDI9447) in participants with locally advanced (Stage III), unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), who have not progressed following platinum-based concurrent or sequential chemoradiotherapy (cCRT or sCRT).

开始日期2024-09-24

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

CTR20221537

/ Active, not recruiting临床3期

一项评价度伐利尤单抗 + Oleclumab和度伐利尤单抗 + Monalizumab用于根治性含铂药物同步放化疗后未进展的局部晚期（III期）、不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的双盲、安慰剂对照、随机、多中心、国际、III期研究（PACIFIC-9）

主要目的旨在为证明在既往含铂cCRT治疗后未发生疾病进展的不可切除III期NSCLC受试者中度伐利尤单抗 + Oleclumab优效于度伐利尤单抗 + 安慰剂; 以及证明在既往含铂cCRT治疗后未发生疾病进展的不可切除III期NSCLC受试者中度伐利尤单抗 + Monalizumab优效于度伐利尤单抗 + 安慰剂。

开始日期2022-08-15

申办/合作机构

阿斯利康全球研发（中国）有限公司

[+2]

NCT05484583

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Prospective Phase ii Clinical Study of the Efficacy and Safety of Durvalumab Combined With Consolidation Radiotherapy After First-line Treatment With Platinum-containing Chemotherapy in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer With Oligometastases (1-5 Lesions)

In patients with oligometastatic (1-5 lesions) extensive-stage small cell lung cancer, to explore the efficacy and safety of Durvalumab immunotherapy combined with chemotherapy followed by consolidation radiotherapy, to provide scientific basis for the formulation of the best comprehensive treatment plan in the future.

开始日期2022-08-01

申办/合作机构

广州医科大学附属肿瘤医院

100 项与 Oleclumab 相关的临床结果

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100 项与 Oleclumab 相关的专利（医药）

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项与 Oleclumab 相关的文献（医药）

2024-12-31·Cancer biology & therapy

Efficacy and pharmacodynamic effect of anti-CD73 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies in combination with cytotoxic therapy: observations from mouse tumor models

Article

作者: Hammond, Scott A. ; Mullins, Stefanie ; Ilieva, Kristina ; Hardaker, Elizabeth ; Hair, James ; Garcon, Fabien ; Kar, Gozde ; Slidel, Tim ; Lapointe, Jean-Martin ; Opoku-Ansah, Grace ; Kumar, Rakesh ; Ryan, Kelli ; Anderton, Judith ; Dannhorn, Andreas ; Luheshi, Nadia ; Wilkinson, Robert W. ; Eyles, Jim ; Galvani, Elena ; Dovedi, Simon ; Brown, Lee ; Watkins, Amanda ; Kaistha, Brajesh P.

CD73 is a cell surface 5'nucleotidase (NT5E) and key node in the catabolic process generating immunosuppressive adenosine in cancer. Using a murine monoclonal antibody surrogate of Oleclumab, we investigated the effect of CD73 inhibition in concert with cytotoxic therapies (chemotherapies as well as fractionated radiotherapy) and PD-L1 blockade. Our results highlight improved survival in syngeneic tumor models of colorectal cancer (CT26 and MC38) and sarcoma (MCA205). This therapeutic outcome was in part driven by cytotoxic CD8 T-cells, as evidenced by the detrimental effect of CD8 depleting antibody treatment of MCA205 tumor bearing mice treated with anti-CD73, anti-PD-L1 and 5-Fluorouracil+Oxaliplatin (5FU+OHP). We hypothesize that the improved responses are tumor microenvironment (TME)-driven, as suggested by the lack of anti-CD73 enhanced cytopathic effects mediated by 5FU+OHP on cell lines in vitro. Pharmacodynamic analysis, using imaging mass cytometry and RNA-sequencing, revealed noteworthy changes in specific cell populations like cytotoxic T cells, B cells and NK cells in the CT26 TME. Transcriptomic analysis highlighted treatment-related modulation of gene profiles associated with an immune response, NK and T-cell activation, T cell receptor signaling and interferon (types 1 & 2) pathways. Inclusion of comparator groups representing the various components of the combination allowed deconvolution of contribution of the individual therapeutic elements; highlighting specific effects mediated by the anti-CD73 antibody with respect to immune-cell representation, chemotaxis and myeloid biology. These pre-clinical data reflect complementarity of adenosine blockade with cytotoxic therapy, and T-cell checkpoint inhibition, and provides new mechanistic insights in support of combination therapy.

2024-10-15·CLINICAL CANCER RESEARCH

A Phase Ib/II Randomized Clinical Trial of Oleclumab with or without Durvalumab plus Chemotherapy in Patients with Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Article

作者: Messersmith, Wells A. ; Ponz-Sarvisé, Mariano ; Smith, Paul ; Frentzas, Sophia ; Murtomaki, Elina ; Fountzilas, Christos ; Spigel, David R. ; Reilley, Matthew J. ; Cooper, Zachary A. ; Bielska, Agata A. ; Mettu, Niharika B. ; Uboha, Nataliya V. ; Wang, Ying ; Macarulla, Teresa ; Coveler, Andrew L. ; Noonan, Anne ; Nagrial, Adnan ; Bragulat, Veronique ; Kumar, Rakesh ; Bisha, Ina ; Overman, Michael ; Pavlakis, Nick ; Zalupski, Mark

Abstract:

Purpose::

Pancreatic ductal adenocarcinoma upregulates CD73, potentially contributing to immune surveillance evasion. Combining oleclumab (CD73 inhibitor) and durvalumab with chemotherapy may identify an effective treatment option.

Patients and Methods::

We describe a multicenter phase Ib/II randomized clinical trial in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma, untreated (cohort A) or previously received gemcitabine-based chemotherapy (cohort B; NCT03611556). During escalation, patients received oleclumab 1,500 or 3,000 mg, durvalumab 1,500 mg, and gemcitabine plus nab-paclitaxel (GnP; cohort A; n = 14) or modified FOLFOX (cohort B; n = 11). During expansion, cohort A patients (n = 170) were randomized to GnP (arm A1), oleclumab [recommended phase II dose (RP2D)] with GnP (arm A2), or oleclumab (RP2D) with durvalumab plus GnP (arm A3). Primary objectives were safety (escalation) and objective response rate (expansion). Secondary objectives included progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).

Results::

During escalation, 1/11 patients from cohort B (oleclumab 3,000 mg) experienced two dose-limiting toxicities. Oleclumab’s RP2D was 3,000 mg. During expansion, grade ≥3 treatment-related adverse events occurred in 67.7% (42/62) of patients in A1, 73.7% (28/38) in A2, and 77.1% (54/70) in A3. The objective response rate was 29.0%, 21.1%, and 32.9% in A1, A2, and A3, respectively (A1 vs. A3; P = 0.650). PFS [HR = 0.72; 95% confidence interval (CI), 0.47, 1.11] and OS (HR = 0.75; 95% CI, 0.50–1.13) were similar for A3 versus A1. Patients with high CD73 expression had improved PFS and OS in A3 versus A1, although this should be interpreted with caution.

Conclusions::

Although the safety profile was acceptable, this study did not meet its primary efficacy endpoint.

2024-09-13·Future Oncology

PACIFIC-9: Phase III trial of durvalumab + oleclumab or monalizumab in unresectable stage III non-small-cell lung cancer

Article

作者: Yoh, Kiyotaka ; Mann, Helen ; Bielecka, Zofia Felicja ; Gopinathan, Aarthi ; Barlesi, Fabrice ; Cho, Byoung Chul ; Aggarwal, Charu ; Newton, Michael ; Goldberg, Sarah B ; Zimmer Gelatti, Ana Caroline

Evidence from the Phase III PACIFIC trial established durvalumab, a monoclonal antibody (mAb) targeting PD-L1, following concurrent chemoradiotherapy (cCRT) as a global standard of care for patients with unresectable, stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC). There remains an unmet need to improve upon the outcomes achieved with the PACIFIC regimen. Combining durvalumab with other immunotherapies may improve outcomes further. Two such immunotherapies include oleclumab, an mAb targeting CD73, and monalizumab, an mAb targeting NKG2A. Both agents demonstrated antitumor activity in early-phase trials. PACIFIC-9 (NCT05221840) is an international, double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase III trial comparing durvalumab plus either oleclumab or monalizumab with durvalumab plus placebo in patients with unresectable, stage III NSCLC and no disease progression following cCRT.Clinical Trial Registration: NCT05221840 (ClinicalTrials.gov).

项与 Oleclumab 相关的新闻（医药）

2025-04-20

·小药说药

肿瘤免疫微环境中的调节性T细胞

-01-引言Treg细胞是CD4+T细胞的一个亚群，通过预防自身免疫、控制过度炎症和维持免疫耐受，对免疫稳态至关重要。Treg细胞的免疫调节特性在癌症中会促进肿瘤的进展。对TIL亚群的分析表明，免疫细胞浸润的组成与患者预后之间存在明确的关联。过表达细胞毒性T细胞的TIL通常与良好的预后相关，而TIL中Treg细胞的频率增加与不良预后相关。Treg细胞的分化和功能依赖于谱系特异性转录因子Foxp3的表达。FOXP3基因功能丧失改变的人类患有免疫失调、多内分泌疾病、肠病、X连锁（IPEX）综合征，表现为广泛的自身免疫和炎症损伤。Treg细胞在胸腺中由一组前体细胞发育而来，这是一个需要T细胞受体（TCR）和IL-2激活的两步过程。Treg细胞可以通过各种不同的机制抑制免疫反应。CD25是IL-2受体的一种高亲和力亚单位，在Treg细胞上组成性高表达，但在效应T细胞上也上调。Treg细胞上高水平表达的CD25竞争性地结合IL-2，从而剥夺效应T细胞的这种专性生长因子。Treg细胞还表达一系列抑制分子，如CTLA-4，与Treg介导的抑制有关。此外，Treg细胞还可以分泌抑制性细胞因子，如IL-10和TGF-β。基于这些有效的免疫抑制机制，Treg细胞通常被认为是最有效的抗肿瘤免疫抑制剂。因此，以Treg细胞为靶点的癌症治疗策略也是目前的研究热点。-02-一、Treg的分类和功能Tregs可分为两类：天然调节性T细胞（nTregs）和诱导调节性T细胞（iTregs）。两种类型的Tregs都普遍表达 Foxp3。nTregs在胸腺中自然发育，其抑制作用是通过细胞间接触实现的，它们的主要功能是维持正常的免疫耐受和控制炎症反应。iTregs来源于肿瘤微环境信号诱导的外周原始T细胞，包括肿瘤抗原、细胞因子（如TGF-β）和其他可溶性分子。iTregs通过多种促进肿瘤进展的机制抑制效应T细胞（Teff）、NK细胞和DC的抗肿瘤免疫作用。Tregs主要有以下五种功能机制：①Tregs分泌抑制性细胞因子，包括 IL-10、TGF-β 和 IL-35。② Tregs 通过颗粒酶和穿孔素杀死效应细胞。③ Tregs 影响效应细胞的功能：Treg 与效应T细胞竞争消耗 IL-2，从而抑制效应T细胞的生长；Tregs通过产生胞外酶CD39和CD73 促进TME中腺苷的产生，诱效应细胞导的抑制和抗增殖作用；Tregs通过缝隙连接将大量 cAMP 转移到效应T细胞，干扰其代谢。④Tregs通过刺激性和抑制性受体（CTLA-4 或 LAG3）诱导DC耐受，后者通过IDO进一步抑制T细胞的能力。⑤MDSCs和Tregs 产生的因子形成正反馈环，促进增殖，增强抑制环境。此外，一项研究使用一种新的策略来定义Tregs， Th1样Tregs（T- 234bet+IFNγ+Foxp3+），Th2 样Tregs（Gata3+IRF4+IL4+Foxp3+）和Th17样Tregs（IL-17+RORγt+Foxp3+），这为靶向 Tregs 治疗提供了新思路。 -03- 二、Treg抑制抗肿瘤免疫反应的机制Treg通过多种机制阻碍抗肿瘤免疫反应。在Tregs中，共抑制受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通过与APCs中的CD80/B7-1和CD86/B7-2结合干扰共刺激信号，从而抑制效应T细胞中的共刺激受体CD28。 IL-2是Treg和效应T细胞生存所必需的细胞因子。与效应T细胞相比，Treg主要通过由α（CD25）、β（CD122）和γ（CD132）亚单位组成的更高亲和力受体结合IL-2。此外，Tregs比效应T细胞具有更高的CD25表达，而CD25是IL-2的一种高亲和力受体。这使得Treg在利用TME中有限的IL-2方面具有竞争优势。因此，在TME中，Treg的累积量大于效应T细胞。同时，Treg还分泌免疫抑制分子（包括免疫抑制细胞因子）抑制抗肿瘤免疫。Treg产生TGF-β、IL-10和IL-35导致免疫抑制。表达在Tregs细胞表面的CD39和CD73作为外核苷酸酶，分别将ATP或ADP水解为AMP和AMP水解为腺苷。CD39和CD73产生的腺苷会抑制效应T细胞。当Treg在TME中发生凋亡时，凋亡的Treg通过外核苷酸酶释放大量腺苷，从而产生更强的抗肿瘤免疫抑制。-04-三、TME中Treg浸润的机制趋化因子和细胞因子依赖性浸润Treg具有多种趋化因子受体。趋化因子梯度，如CCR4-CCL17/22，CCR5-CCL5, CCR8-CCL1,和CCR10-CCL28，可参与将Treg招募到TME中。在炎症肿瘤中，炎症细胞产生Treg招募趋化因子，如CCL22。CCR8+Treg被CCR8配体（如CCL1和CCL18）招募到TME等炎症部位，CCL1不仅将CCR8+Treg招募到肿瘤中，还诱导对Treg抑制至关重要的FOXP3、CD39和IL-10的STAT3依赖性上调，从而增强Treg的免疫抑制活性。在一系列细胞因子和趋化因子受体中，与正常组织驻留的Tregs相比，CCR8仅在人类乳腺癌的肿瘤浸润性Tregs中显著上调，表明CCR8是TME中Tregs的一个有希望的治疗靶点，而不会引起系统性自身免疫。基于TME代谢适应的生存优势效应T细胞和Treg在正常和炎症条件下使用不同的代谢系统，Treg表现出更强的生存优势。TCR刺激通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-雷帕霉素（mTOR）信号途径激发特定的代谢程序，导致氨基酸和葡萄糖的吸收增加，从而增强有氧糖酵解。活化的效应T细胞将其代谢程序从氧化磷酸化（OXPHOS）转变为有氧糖酵解，这是其生存和功能所必需的，从而导致效应T细胞和TME中的肿瘤细胞之间的葡萄糖竞争。肿瘤细胞中的代谢重编程将TME转变为营养受限，富含乳酸和低氧环境，不利于效应T细胞的存活和功能。然而，在TME中，Treg可以在如此恶劣的条件下存活并保持其免疫抑制功能。FOXP3通过抑制糖酵解和促进氧磷和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）氧化，因此，Treg可以利用乳酸作为能量来源。当肿瘤浸润性非Treg将丙酮酸转化为乳酸以产生NAD+以维持糖酵解时，TME中的Treg将丙酮酸转化为线粒体中的乙酰辅酶a以触发三羧酸循环，这为Treg提供了比其他T细胞更大的存活益处。此外，即使在低葡萄糖条件下，Treg还可以利用脂肪酸实现其增殖和免疫抑制功能。研究发现，胃癌中RHOA Y42突变通过上调脂肪酸合成酶（FASN）产生大量脂肪酸，导致TME中更多的Treg和更少的肿瘤浸润性CD8+T细胞。非炎症肿瘤的浸润机制虽然炎症肿瘤通常含有Treg，但有时在非炎症肿瘤中也检测到大量Treg，这表明炎症相关浸润以外的机制参与了Treg向TME的募集。研究发现，某些基因改变可以通过调节下游信号通路来修饰肿瘤细胞产生趋化因子。在肺腺癌中发现的EGFR突变通常与非炎症性肿瘤相关，在这些肿瘤中检测到大量的Treg，而不存在炎症细胞。EGFR突变通过抑制IFN调节因子1（IRF1）减少CXCL10的产生，这对CXCR3依赖的CD8+T细胞向TME的募集产生负面影响。此外，CCL22的产生通过EGFR下游信号中的JUN诱导而增加，导致CCR4依赖性Treg浸润到TME。在具有RHOA Y42突变的胃癌中也观察到类似的表型，RHOA Y42突变是一种功能缺失突变，通过抑制IRF1降低CXCL10/11水平。此外，粘着斑激酶的过度激活通过调节趋化因子的产生与Treg浸润和CD8+T细胞排斥相关。治疗相关的Treg积累放射治疗和CTLA-4阻断抗体等治疗可能促进肿瘤中Treg的积累，这被认为是一种适应性免疫抵抗机制。由于对辐射的敏感性低于其他淋巴细胞，因此即使在放射治疗后，Treg仍在TME中持续存在，可能导致某些类型癌症发生免疫抑制性TME。在临床前模型中，去除Treg可提高肿瘤对辐射的敏感性并抑制转移。在小鼠模型中，抗CTLA-4抗体通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）有效地去除Treg，而在患者中的作用机制仍存在争议。免疫组化分析显示，根据治疗前和治疗后活检样本的比较，抗CTLA-4抗体治疗后，Treg数量增加。因此，某些治疗干预可能会增强Treg浸润，从而影响后续治疗的疗效。-05-四、Treg作用的新机制新的代谢机制Tregs活化的核心是支持其生存和功能的脂质代谢的变化，这可由脂肪酸结合蛋白（FABPs）促进。此外，糖酵解和氧化代谢都有助于Tregs的扩增，因为肿瘤内Tregs在葡萄糖摄取方面的相对优势可能促进FA合成。Tregs表现出另外一种独特的代谢特征是线粒体代谢的增加。线粒体转录因子A（Tfam）和线粒体复合体III是维持Tregs免疫抑制功能调节基因表达所必需的。此外，Foxp3缺乏会导致mTORC2信号转导的失调，并增强有氧糖酵解和氧化磷酸化。值得注意的是，CD36在肿瘤内的Tregs中被选择性上调，作为一种中枢代谢调节剂。CD36通过PPARβ信号精细调节线粒体适应性，重编程Tregs以适应富含乳酸的TME。在抗PD-1治疗过程中，CD36靶向诱导了额外的抗肿瘤反应。肝激酶B1（LKB1）调节Tregs的代谢和功能适应度，并作为DCs免疫原性的关键抑制剂发挥作用。在Tregs中，LKB1的特异性缺失可导致一种以Th2型显性反应过多为特征的致命性炎症性疾病，不仅破坏Tregs的生存、线粒体适应度和代谢，还可诱导免疫调节分子的异常表达，包括PD-1和TNF受体超家族蛋白的GITR和OX40。新的遗传机制Helios可以增强人类胎儿CD4+幼稚T细胞向Tregs的优先分化，作为在炎症反应期间稳定Tregs的关键转录因子。肿瘤中Helios缺陷的Tregs获得效应T细胞功能，并通过上调对自身抗原具有高度亲和力的效应细胞因子来促进对癌症的免疫反应，如GITR/PD-1表达增加和对自身抗原的反应性增强。Foxp1是一种forkhead转录因子，Foxp1的缺失会导致Tregs的功能受损，TSDR、CNS2、CNS3均为Foxp3相关的作用元件，调控着Foxp3的表达和功能。YAP是Hippo通路的辅活化因子，在Tregs中高度表达，并促进Foxp3的表达和功能。TAZ是一种诱导Hippo信号转导的TEAD转录因子的辅激活因子，它通过减少组蛋白乙酰转移酶Tip60介导的Foxp3的乙酰化而减弱Tregs的发育。核受体Nr4a是维持Treg基因程序的关键转录因子，参与Treg介导的TME抗肿瘤免疫抑制。促自噬蛋白AMBRA1也是T细胞的一个关键调节因子。此外，SUMO特异性蛋白酶3（SENP3）介导的BACH2去SUMO化阻止BACH2的核输出，从而抑制与CD4+T效应细胞分化相关的基因，并稳定Treg特异性基因特征。新的分子机制在Tregs的分子机制方面也取得了一些新的进展。Tregs具有丰富的IL-2受体（IL-2R）表达，依赖于活化T细胞产生的IL-2，提示Tregs对IL-2的消耗与其抑制功能有关。并且IL-2R依赖的转录因子STAT5的激活在Tregs的抑制功能中起着重要作用。丝氨酸-苏氨酸激酶Mst1被鉴定为Tregs中IL-2-STAT5活性的信号依赖性放大器，Tregs中Mst1和Mst2的高活性对于防止肿瘤抵抗和自身免疫是至关重要的。在T细胞活化过程中，Tregs中Foxp3的磷酸化可以通过TAK1 Nemo样激酶（NLK）信号通路进行调节。另外，Tregs激酶TAK1的特异性缺失可以减少外周淋巴器官中Tregs的数量，而E3泛素化连接酶TRAF6缺乏的Tregs在体内功能紊乱。ST2被认为是IL-33的唯一受体，表达ST2的Tregs对IL-33有反应，并且在IL-33刺激下Tregs的百分比增加，特别是Foxp3+GATA3+Tregs。在结直肠癌（CRC）的小鼠模型中，肿瘤浸润的Tregs优先上调ST2，IL-33/ST2信号与肿瘤负荷呈正相关。激活的Tregs表面表达糖蛋白-A为主的重复序列（GARP），它结合并激活潜伏的TGF-β。此外，整合素α4β1的激活也可增加Tregs的抑制能力。Tregs稳态通过Tregs内在和外在机制与黏膜相关淋巴组织1（Malt1）功能密切相关。相比之下，CARD11-BCL10-MALT1（CBM）信号对于以Malt1蛋白酶依赖的方式介导Tregs的抑制功能至关重要。-06-五、Treg靶向治疗策略抗CTLA-4单克隆抗体，如ipilimumab，通过Treg靶向改善TME的免疫特征。然而，在临床研究中的详细作用机制仍然存在争议。在小鼠模型中，抗CTLA-4单克隆抗体诱导的抗肿瘤免疫反应完全依赖于通过Fc介导的ADCC对Treg的消耗。而在人类中，Treg的消耗与伊普利单抗抗肿瘤的主要疗效无关。此外，靶向肿瘤内Tregs高表达分子的双特异性抗体，如CTLA-4和OX-40或CTLA-4和GITR，它们可能通过有效地消耗体内的Treg来提高抗肿瘤疗效。由于肿瘤内Treg比其他效应T细胞表达更高水平的CD25，CD25可能是Treg耗竭的关键靶点。一些针对CD25的治疗策略已经被FDA批准。例如，IL-2与白喉毒素的融合蛋白denileukin diftitox用于皮肤T细胞淋巴瘤。denileukin diftitox可与表达CD25的细胞结合，并通过白喉毒素的细胞毒性作用杀死它们。新的抗CD25抗体RG6292被开发用于选择性地清除Tregs，而不会干扰效应T细胞中的IL-2信号，目前正在进行临床评估（NCT04158583）。靶向CD25的近红外光免疫治疗（NIR）也可能是肿瘤局部Treg去除的一种有希望的方法。此外，还开发了ADCT-301，一种抗CD25的抗体偶联药物，用于靶向表达CD25的淋巴瘤。它业可作为另一种在肿瘤中去除Tregs的选择，目前正在进行临床试验（NCT03621982）。通过Tregs表达的外核苷酸酶CD39和CD73靶向腺苷途径也可能是增强抗肿瘤免疫的一个有希望的靶点。阻断外核苷酸酶活性的抗CD39和抗CD73抗体，如TTX-30、MEDI9447和BMS-986179，目前正在进行临床试验（NCT03884556、NCT03742102和NCT02754141）。除了抑制腺苷的产生外，腺苷受体A2AR的小分子抑制剂也可防止腺苷依赖性T细胞抑制。这些抑制剂的临床试验正在进行中（NCT02655822、NCT04089553和NCT02403193）。此外，靶向VEGFA-VEGFR2轴可能通过减少TME中的Treg增殖和浸润来激活抗肿瘤反应。已经证明，抗VEGFR2抗体ramucirumab可以减少胃癌患者eTreg的增殖。以FOXP3为靶点的疗法也有开发。AZD8701是FOXP3的反义寡核苷酸，在体外实验和人源化小鼠模型中部分降低了FOXP3及其下游转录分子的表达。AZD8701的临床试验正在进行中（NCT04504669）。抗CCR4抗体mogamulizumab可减少实体瘤患者中CCR4+Treg的数量。在一项临床试验中，mogamulizumab联合抗PD-1抗体（nivolumab）治疗的患者中证实了Treg的缺失，这表明该组合是癌症免疫治疗组合中一个有希望的选择。由Treg高度表达的免疫检查点分子，如OX40、GITR和ICOS，也可能成为治疗靶点。一些研究表明，这些受体的刺激降低了Treg的免疫抑制功能，导致效应T细胞的激活。作为OX40激动剂的抗体，如MEDI6469134（NCT02274155），GITR，如MK-4166135（NCT02132754），以及ICOS，如KY1044136（NCT03829501），目前正在开展临床研究。-07-结语在炎症和非炎症肿瘤中，TME中Treg浸润、激活和存活的多种机制都已被揭示，影响TME中Treg浸润、激活和存活的机制可能因患者而异。肿瘤细胞中的基因改变不仅决定免疫原性和炎症状态，而且也有助于调节TME中的免疫细胞浸润和生存，例如基于趋化因子的Treg浸润和基于代谢变化的Treg激活，这些都可以被特异性激酶抑制剂靶向。因此，TME中主要导致Treg浸润的机制需要通过基于基因改变的免疫学和代谢谱来表征，并以精准免疫治疗为目标。基于机制的Treg靶向治疗有望改善目前的免疫治疗。参考资料：1.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.2. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法细胞疗法临床研究

2025-01-16

·深蓝观

当一家biotech的中美业务“背道而驰”

吴妮李昀 | 撰文王晨 | 编辑一周前，美国天境（I-Mab）传出消息，称将暂停开发CD73单抗Uliledlimab，集中资源推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig的研究。随后，I-Mab的新闻稿发布后，美股股价大涨。在管线收缩时期，biotech放弃管线本身并不算新闻；事件的意外之处主要在于两点：其一，Uliledlimab是天境公司的明星管线，曾经被寄予厚望。其二，分拆后的中国天境（TJ Bio）刚刚在十月份与赛诺菲就这款药物达成17亿人民币的大中华区战略合作——这也不禁让人产生疑惑：一款中国天境刚被MNC“看上”的药，却被海外上市公司I-Mab宣布放弃？事实上，这两个点指向的都是一个结论：同一款药，放在不同的公司架构中，其价值会发生异变。分拆前后的天境生物，对于Uliledlimab的开发效率和利用效率是不一样的。目前可以确认的是，杭州天境与美国天境在战略上已经明确分开，美国天境主要专注于双抗领域，而CD73等其他项目已在海外停止推进。然而，这并不代表CD73项目在国内的研发也终止，两者是完全独立的运作策略。 -01- I-Mab的算盘 2021年对于天境生物而言是重要的。那一年5月，Uliledlimab在ASCO上亮相，并获选ASCO年会“Top12”研究摘要。大会公布了美国I期临床试验数据，早期ORR达到了23%，高于当时CD73单抗联合PD-(L)1疗法的5%-12%，显示出一定的Best-in-Class潜质。而天境生物也因这一结果登上了市值顶峰。可惜的是，由于在美上市公司天然缺乏认知度的劣势、遭遇资本寒冬和地缘政策的双重打击，以及公司授权给艾伯维的CD47单抗被退货等原因，天境生物在美股经历了一次小高潮后就再没有抬起头来。 2024年2月，公司出于 “海内外业务两边受限”的原因，宣布分拆中国业务，天境生物将全部中国资产，包括团队、管线，转让给了天境生物科技（杭州）有限公司，只留下了CD73单抗Uliledlimab除大中华区以外的全球权利，以及两款双抗（Claudin 18.2/4-1BB和PD-L1/4-1BB双抗）的部分海外权益。这一决定的初衷是为了让中美两边价值最大化。这也意味着，分拆后的两家公司需要依循中美两地biotech不同的运营模式，进行管线布局。中国biotech擅长对不同阶段管线进行分层次管理，而美国biotech更擅长“小而美”的专注式发展，这也决定了他们对Uliledlimab这款产品的不同态度。杭州天境的“家底”明显更丰厚一些。在分拆同时，公司便已完成了超5亿元的C1轮融资。同时，多款产品已进入商业化前夕。去年12月份，公司伊坦长效生长激素的上市申请已获受理；1月8日， CDE官网公示，公报的1类新药CD38抗体注射用菲泽妥单抗上市申请也获得受理。再加上未来公司的IPO前景，并没有太多现金上的担忧。而I-Mab的情况却不同。截至2024年三季度末，公司账上现金总额为1.84亿美金。公司的三条管线还处于Ⅰ期/Ⅱ期阶段，距离上市较远，因此必须做出取舍。 CD73的首推适应证是NSCLC，而公司的双抗产品Givastomig靶点为Claudin18.2，多见于消化道类肿瘤治疗，两者在可联用适应证上并不匹配；而相对来说，靶向Claudin18.2的Givastomig的应用前景更积极。去年6月，天境生物宣布与BMS合作，将评估Givastomig联合纳武利尤单抗联合化疗治疗胃癌和食管癌的可能性。这件事发生在BMS证实退货礼新Claudin18.2 ADC药物，而在投资者眼里，这也意味着天境与BMS未来BD可能性又大了几成。 I-Mab的新闻稿发布后，美股股价大涨。这不意外，“纳斯达克的投资人会盯着现金流高于市值的药企，I-Mab账上现金1.84亿美元，市值只有8965.12万美元。而且I-Mab和MNC有合作，二级市场喜欢炒这样的股票。“ I-Mab的此一举措，海外投资人表示认可，争议留给了杭州天境和引进CD73大中华区权益的赛诺菲。 -02- 合作并不意味着中止在I-Mab新闻稿里并没有给CD73“下死刑”，而是说“CD73单抗的进一步临床投资将被搁置。等到积极数据的情况下，I-Mab可能恢复临床开发。” I-Mab叫停CD73项目的原因可能与国际竞争格局有关。在肿瘤治疗领域，相关技术的竞争者众多，包括阿斯利康等领先企业，其管线布局可能对天境的项目推进构成压力。此外，当前肿瘤治疗领域的创新热点集中于双抗领域，因此资源的重新分配成为更优选择。一位接近天境生物的投资人透露，天境生物主推CD73单抗，I-Mab主推CLDN18.2 x 4-1BB 双抗应该是双方临床策略权衡后的结果。 “天境生物在2024年2月6日签署拆分协议，4月1日重组完成。Uliledlimab国内的II/III期临床早在3月1日招募患者入组，原本入组150人，进行CD73单抗联合特瑞普利单抗头对头K药II/III期临床，后来增加了CD73单抗联合信迪利单抗和化疗的三药联用研究，总共临床入组人数达到450人。 I-Mab从4月就在进行CLDN18.2 x 4-1BB 双抗临床试验入组，反而没有注册过Uliledlimab的海外临床，可能就是准备等到国内临床取得积极数据后，再配合进行海外临床。” 等到杭州天境和赛诺菲达成合作已经是2024年9月的事情，想必对这一情况已经有所了解。赛诺菲以约合2.5亿人民币的首付款和近期里程碑付款，最高约合17亿人民币的价格，只是获得了Uliledlimab在大中华区的权益。这里不得不探讨一下CD73单抗，以及赛诺菲的策略。 CD73在多种肿瘤中高表达，通过抑制CD73活性，减少腺苷的产生，从而解除对T细胞和其他免疫细胞的抑制作用，恢复其抗肿瘤功能。但由于CD73靶点的复杂性，已经有很多药企选择放弃，比如百时美施贵宝和诺华。吉利德放弃了CD73/TGF-β双抗，转而以投资形式支持Arcus进行CD73小分子抑制剂的研究。这些案例还不足以给CD73单抗写下结局。阿斯利康的Oleclumab在竞争中处于领先地位，拥有较为明确的三期临床计划和数据预期。阿斯利康展开了两项联用试验，分别是与自研PD-1单抗Durvalumab的联用，以及与NKG2A抗体monalizumab的联用。康方生物曾开展AK112（PD-1/VEGF双抗）与AK119（CD73单抗）治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性Ib/II期临床研究。后来则直接从AK105（PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生出PD-1/CD73双抗AK131。赛诺菲与杭州天境的合作无非想补充在肿瘤领域的布局。赛诺菲收入主要依赖于自免管线（特别是度普利尤单抗），预计未来7年度普利尤单抗的营收将以低两位数的复合年增长率持续增长，直到2030年专利到期。此外流感疫苗、Beyfortus（RSV单抗）也有一定市场地位，但传统的胰岛素产品开始增长乏力，在肿瘤领域相对空白。然而过去几年，赛诺菲接连在PD-1单抗、乳腺癌SERD、IL 2抗体、CEACAM5靶点ADC、NK细胞疗法的研发中失利。赛诺菲迫切找到能够尽快商业化的肿瘤管线。有阿斯利康冲锋陷阵，给CD73单抗增加了一些可信度。而天境生物的竞争位置靠前，仅次于阿斯利康。 -03- 杭州天境的未来杭州天境在国内已经处于商业化前夕，并且得到国内大药企的认可：伊坦长效生长激素由老牌中成药企济川药业负责大陆的商业化，长效GLP-1药物TJ103的中国大陆权益已授权给石药集团。至于和海外药企的合作未来或许会发生一些变化。在中美之间地缘政治的挑战下，美企的操作会注重切割，例如默沙东单纯从中国引进管线，在中国只做临床、销售，不搞研发，研发团队只负责评估管线。但赛诺菲、诺华、罗氏等企业均在中国积极寻求合作，试图通过创新孵化器、管线合作等方式深耕中国市场。欧企甚至可能会加注中国市场。在他们眼中，一些中国Biotech企业是非常好的合作对象。某些投资人从中看到了天境生物的价值：“在如火如荼的跨境BD交易中，壳子公司非常有价值，有一定资金，有在中国市场的研发和临床资源。外资药企可以把自己的管线塞进去，在中国市场进行商业化，或者将壳子公司的管线授权到海外，两头倒腾。参考当年安进和百济神州的合作方式，安进对百济进行财务投资，同时将管线授权给百济，借由百济在中国市场进行销售。” 另一方面，有业内人士指出，天境或许正在为其港股上市计划筹集资金。如果上市，那将又是一个故事。 ...... 欢迎添加作者交流：吴妮：nora4409 李昀：liyun940820 内容合作：17610790527

ASCO会议临床1期引进/卖出

2025-01-08

·求实药社

壮士断腕还是另辟蹊径？CD73单抗的价值迷雾

短短过了几个月，天境杭州与赛诺菲的BD就掀起了波澜。2024年九月，天境杭州以大约2.5亿人民币的首付款拿到了CD73单抗的尤莱利单抗（Uliledlimab）的大中华区开发及商业化权益，且该药的后续临床推进主要是由天境杭州负责。而昨晚海外的天境生物（I-MAB）却传来消息，公司宣布放弃CD73单抗的开发，转而将重点放在推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig（TJ-CD4B）的开发上，同时，I-MAB在美股股价迎来了大涨。一次对管线研发的放弃，得到的却是股价大涨的结果，背后的逻辑是什么？ 01 天境生物情况回顾先叙述本次天境生物的决策，需要先了解两个点：其一，天境生物此前完成了境内境外的拆分，境外的天境生物在纳斯达克名为I-MAB；其二，赛诺菲与天境生物的BD发生在分拆之后，也就是说与其交易的是国内的天境杭州，而本次宣布放弃开发的是境外的I-MAB。首先是天境生物的坎坷历程。天境生物原本是由三境生物和天视珍合并，2020年在美国纳斯达克上市，也就是现在的I-MAB。之后的故事并不美好，天境生物股价的峰值与中国biotech整体板块的估值巅峰可以对应，在2021年Q2-Q3左右，超过了60亿美元，之后便是一路下坡，如今市值已经不到一亿美元。其中比较知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47单抗在以19亿美元巨额资金BD给艾伯维后被退货。之后便是“分家”。在国内资本市场的寒冬阶段，天境生物面临国内的杭州天境的一次巨额对赌压力：如果杭州天境在境内没有上市成功，天境生物就需要拿出2亿美金来回购股东们手里的股票。在天境生物自身市值都不到2亿美元的情况之下，这笔资金无疑是个巨额数字，于是拆分境内资产给杭州天境的股东，成了一个无奈之下的选择。而境外的天境生物则专注于在海外发展，让自己成为一家美国底色的biotech。它带走的管线包括一条CD73单抗和两条双抗。当然，三条临床阶段管线的权益都不包括大中华区，大中华区的权益属于境内的天境生物。（I-MAB管线）之后便是第二个点，境内的天境生物，它现在的名称为TJ biopharma，手上留有多条临床III期阶段接近商业化的资产，不过可以看到在权益上，即将商业化的资产天境的权益都限于中国或大中华区。（天境杭州管线）而赛诺菲和天境杭州就是在这样的背景之下达成BD的，这在当时被看成是境内天境生物的一次翻身仗：将大中华区的权益卖出了总付款19.5亿人民币的高价格。而如今境外的I-MAB选择终止研发CD73单抗，不免有些戏剧性，境外的I-MAB决策宣布，I-MAB获得了投资者认可，但在部分市场投资者的眼里：赛诺菲间接当了一回“接盘侠”。 02 CD73单抗本身在管线上，如何看待CD73单抗，为什么境外的I-MAB要选择放弃该管线的开发？先从机制开始叙述。CD73单抗同样是与PD-1单抗联用，来提高免疫细胞功能的。如图所示，CD73是一种酶，将单磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在肿瘤微环境中一方面可以削弱免疫细胞如T细胞，NK细胞的杀伤效应，另一方面可以促进肿瘤的血管生成与肿瘤细胞的增殖。（图片来源：I-MAB官网）从这个角度出发，阻断AMP转化成腺苷，就可以增强免疫细胞的抗肿瘤作用，因此才会有从CD73这个腺苷转化酶上下手的思路。（图片来源：药闻窗）竞争格局如图所示，阿斯利康的Oleclumab遥遥领先，2022年开始三期临床，预计2026年5月读出顶线数据，主要适应症是NSCLC，这与天境生物的尤莱利单抗是一样的。这个靶点也主要是在2020-2022年极度热门。早期的数据来看，可以从阿斯利康的Oleclumab与Durvalumab（PD-1单抗）联用的情况来窥探一二。根据该临床II期试验，两者联用ORR达到了30%，高于Durvalumab单药治疗的ORR17.7%，PFS的HR达到了0.44，从HR上看有显著的差异性。不过，该II期临床还做了另一项联用试验：durvalumab与monalizumab（NKG2A抗体）联用，该联用试验的ORR要比Oleclumab的效果要好，达到了35.5%，PFS的HR达到了0.42。对于阿斯利康而言，二者两条管线是共同推进的，III期临床试验PACIFIC-9的设计上，也被设计成PD-1单抗单用，以及分别于两种药物联用的三个组。也就是说，对于阿斯利康而言，CD73单抗只是它之后免疫联用疗法中备选的一项，同一个临床III期试验共同推进，最后根据结果，看未来商业化主要推哪款单抗。就II期临床来看，CD73单抗疗效相比较而言略微占劣势。另一家推进该靶点的巨头是BMS，管线为BMS-986179，不过BMS-986179给人的感觉是推进速度并不快，换句话说，并没有那么受重视。其2016年就开展了临床I期试验，2021年才完成，自此之后，clinical.gov网站上便查不到它的任何临床试验。也就是说，从2021年之后，该药的研发推进便中断了。同样的趋势还发生在诺华的CD73单抗——NZV930上，其临床试验并不是结束，而是终止（terminated）。 MNC在国际市场上对该管线的态度是值得寻味的，它到底是不是一个好的靶点，或者说有一些问题国外无法解决，但是国内可以解决？事实上，国内一些知名的biotech对CD73单抗并没有放弃，典型例子是康方的AK119,它将与AK112联用，在多种实体瘤上发挥功效。从这个角度再去看MNC在靶点上的困境，会不会是该管线需要配合强力的双抗，才能打出漂亮疗效的战绩？而康方的双抗正好能够提供CD73单抗最前沿的双抗平台。但联用方面，I-MAB面临一个问题：单抗与双抗的适应症错配，无法将自身的管线进行联用（其CD73联用的是特瑞普利单抗）。CD73一般首先推的适应症是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重点推进其双抗Givastomig上，其主要靶点claudin18.2是众所周知的消化道靶点，其主要推的适应症也是胃癌，目前获得了FDA的孤儿药认定。这种情况下，对于一家持续亏损的biotech而言，总要做出取舍。是选择一条单药使用无法发挥很好效果，必须至少有PD-1联用的管线，还是一条走在前沿，FDA给了孤儿药认证的双抗管线？I-MAB选择了后者，并且该选择得到了投资者的认可。 03 I-MAB的双抗生力军Giva 如上文所述，I-MAB做出的优先推进Givastomig（以下简称Giva）的决定获得了投资者的认可，股价获得了大涨。该药两个靶点：claudin18.2和4-1BB，其中一个不用多介绍，胃癌，胰腺癌等消化道癌症的热门靶点，4-1BB也并不算冷门，是非常值得开发的免疫共刺激靶点，在双抗和三款的第二，第三靶点上，4-1BB都是一个较为热门的选择。（图片来源：I-MAB官网PPT）该双抗结构和作用机制如poster所示，在CLDN18.2高表达的肿瘤细胞中，它可以一边连接CD8＋T细胞，一边连接肿瘤细胞，达到类似TCE细胞的效果。（图片来源：I-MAB官网PPT）如图所示，临床前的联用模型中，联用的红色曲线，在加入Giva的情况下，达到了非常具有差异化抑制肿瘤生长效果。此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重复剂量高达100 mg/kg/week时耐受性良好，且不会对肝功能产生不利影响，并且未观察到外周细胞因子释放或免疫激活。目前Giva已经在2024年ESMO上展现了其初步疗效和安全性。（图片来源：I-MAB官网PPT）临床试验设计如图所示，最后确定的剂量为12mg/kg，Q2W。疗效如下图所示，有待临床Ib/II期试验的进一步观测。安全性方面，34.9%患者报告了三级以上不良反应事件，一例患者发生了四级不良反应（血小板计数下降），没有五级不良反应。总体而言，疗效方面的有效性可以进一步期待。I-MAB既然做出了这样的选择，那么就应该有它自身的考量。目前有一种猜测是该药与BMS发生BD交易的可能性。主要的依据是Giva正在与O药联用临床试验，受到了该潜力的驱动引起了投资者的热情。结语：本次I-MAB境外的一通操作确实是壮士断腕，也在股价上取得了积极的反映，总体来说本次事件让人们重新把目光落回了CD73抗体上，这个靶点到底还有多大的潜力，要配合怎样的药物去打组合拳。国内康方还在推，国外MNC却大多已经放弃，这其实说明了很多问题，至少可以确定的是，CD73需要有很强的配套管线，一家家底不够殷实的biotech在它身上黑暗中摸索，或许得不到太过理想的收益。这或许就是本次放弃的底层逻辑。至于赛诺菲之后会选择如何做，也是非常有悬念的事情。联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！

临床3期引进/卖出

100 项与 Oleclumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10963	Oleclumab	-	DB15088

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	哥伦比亚	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2022-02-07
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	意大利	AstraZeneca PLC	2022-02-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03267589 (Pubmed) 人工标引	临床2期	复发性卵巢癌	25	oleclumab and durvalumab	簾鹽製壓獵鏇衊鑰餘壓(築繭膚艱遞範齋鑰壓獵) = 襯觸襯遞壓餘艱顧壓窪積窪醖壓廠積廠鏇壓顧 (憲艱選膚鏇願衊範糧選 ) 更多	不佳	2024-08-23
NCT03611556 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌	170	gemcitabine plus nab-paclitaxel	鏇鏇襯廠鹽鏇壓壓壓顧(獵淵願鏇製襯觸夢廠簾) = 鹹廠積選願膚襯衊積顧鑰鏇窪憲鏇膚膚襯獵願 (獵製獵衊築齋顧窪餘壓 ) 更多	不佳	2024-08-06
				oleclumab (RP2D)+ gemcitabine plus nab-paclitaxel	鏇鏇襯廠鹽鏇壓壓壓顧(獵淵願鏇製襯觸夢廠簾) = 鏇鏇膚憲齋鬱觸積鬱醖鑰鏇窪憲鏇膚膚襯獵願 (獵製獵衊築齋顧窪餘壓 ) 更多
NCT03822351 (COAST, ASCO2024) 人工标引	临床2期	不可切除的非小细胞肺癌	189	durvalumab	繭淵鏇廠遞憲鹹廠衊夢(鑰襯衊艱觸遞製選襯鑰) = 繭膚醖窪鹹憲鬱願襯齋鹹獵顧繭鹽繭廠網鹹廠 (窪觸淵觸衊餘鬱膚衊淵, 14.3 ~ 35.9) 更多	积极	2024-05-24
				durvalumab+oleclumab	繭淵鏇廠遞憲鹹廠衊夢(鑰襯衊艱觸遞製選襯鑰) = 鏇繭遞淵鹹憲壓鑰鹽鑰鹹獵顧繭鹽繭廠網鹹廠 (窪觸淵觸衊餘鬱膚衊淵, 23.1 ~ 48.4) 更多
NCT03794544 (NeoCOAST, AACR2024) 人工标引	临床2期	可切除非小细胞肺癌新辅助	47	durvalumab	壓積鑰築憲觸鹹鏇鏇製(壓鏇網構鹹願齋簾獵範) = Percent CD73+ TC and B cell abundance was higher in patients with MPR vs those without MPR in the durva + ole arm, but not in the durva monotherapy or durva + mona arms. Increased CD8 T cell and NK cell abundance was not associated with MPR in any arm. 鑰鹹衊選顧膚餘網夢膚 (選鹹膚齋鏇糧構餘衊製 ) 更多	积极	2024-03-22
				durvalumab+oleclumab
NCT04089553 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌三线	59	AZD4635 + durvalumab	鹹艱淵淵鏇顧製鬱製遞(鏇鬱鬱糧淵膚蓋膚製窪) = 鬱網鏇壓膚鬱齋廠鑰簾艱餘糧築鏇餘遞顧鏇衊 (製製鹹觸窪顧鹹選襯廠 ) 更多	不佳	2024-03-02
				AZD4635 + oleclumab	壓積襯齋繭憲繭鬱窪膚(觸願憲糧獵糧鹽繭網簾) = 艱構餘築鑰壓糧襯餘鏇壓襯艱夢廠廠鹽獵網窪 (夢蓋襯鹽積壓築繭糧遞 ) 更多
NCT03611556 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌	195	gemcitabine+nab-paclitaxel (Arm A1)	鹹積鑰蓋獵鬱願簾積糧(鹹積襯鬱夢醖繭鏇鏇襯) = 積獵選繭選築觸積網蓋網窪簾簾憲鹽範繭鬱繭 (鏇遞憲膚窪選簾鏇網鹹, 18.2 ~ 41.9) 更多	积极	2023-05-31
				gemcitabine+nab-paclitaxel+oleclumab (Arm A2)	鹹積鑰蓋獵鬱願簾積糧(鹹積襯鬱夢醖繭鏇鏇襯) = 憲壓鬱鏇遞築齋夢繭製網窪簾簾憲鹽範繭鬱繭 (鏇遞憲膚窪選簾鏇網鹹, 9.6 ~ 37.3) 更多
NCT03381274 (Pubmed)	临床2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	43	Oleclumab 1500 mg	製鹹製遞鹽獵鬱鏇願構(膚遞鑰夢顧憲簾範顧醖) = 齋膚夢製顧築網積簾顧鹹範鏇遞鏇蓋鏇獵膚鬱 (顧簾憲築鑰憲簾廠鏇製 )	积极	2023-01-11
				Oleclumab 3000 mg	製鹹製遞鹽獵鬱鏇願構(膚遞鑰夢顧憲簾範顧醖) = 鬱築齋願簾鬱遞構網窪鹹範鏇遞鏇蓋鏇獵膚鬱 (顧簾憲築鑰憲簾廠鏇製 )
NCT04068610 (COLUMBIA-1, ESMO_IO2022) 人工标引	临床1/2期	转移性微卫星稳定结直肠癌一线 Microsatellite-Stable	52	Durvalumab 1500 mg+Oleclumab 3000 mg+Bevacizumab+ FOLFOX	顧憲獵積醖壓鹽鏇蓋願(淵醖醖獵艱蓋鏇獵壓醖) = 簾廠齋網網範鹽淵蓋網鏇顧壓蓋積製鹹積壓醖 (築餘艱選鬱顧醖鹽憲鬱, 40.6 ~ 79.8) 更多	积极	2022-12-08
				Bevacizumab+ FOLFOX	顧憲獵積醖壓鹽鏇蓋願(淵醖醖獵艱蓋鏇獵壓醖) = 鹹獵蓋顧遞構廠壓廠簾鏇顧壓蓋積製鹹積壓醖 (築餘艱選鬱顧醖鹽憲鬱, 24.4 ~ 65.1) 更多
NCT03736473 (Pubmed) 人工标引	临床1期	肿瘤	6	oleclumab	積廠鬱壓齋壓醖鑰夢獵(顧窪膚願廠顧構觸築繭) = 憲選壓積壓顧構鏇醖餘觸觸築遞憲網衊築窪蓋 (獵積鹽餘蓋鏇構淵鏇網 ) 更多	积极	2022-11-07
NCT04089553 (ESMO2022) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌三线 adenosine gene signature	59	AZD4635 75 mg+Durvalumab 1500 mg	積獵夢壓鏇築構鏇艱窪(鬱構範鑰膚鏇遞觸窪獵) = 選觸獵構積憲憲製窪窪膚鏇廠壓蓋築獵廠齋願 (蓋選觸製觸網積醖齋遞 ) 更多	不佳	2022-09-10
				AZD4635 50 mg or 75 mg+Oleclumab 1500 mg	積獵夢壓鏇築構鏇艱窪(鬱構範鑰膚鏇遞觸窪獵) = 襯鏇鑰襯餘蓋觸顧鬱選膚鏇廠壓蓋築獵廠齋願 (蓋選觸製觸網積醖齋遞 ) 更多