Bevacizumab

摘要:提到妇科癌症，卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌这些名字总让人揪心 —— 传统化疗要么 “杀敌一千自损八百”，要么用着用着就耐药。但近几年，一种叫抗体药物偶联物（ADCs）的新疗法火了！它就像 “智能导弹”，把精准定位的 “抗体导航仪” 和强效杀癌的 “毒药弹头” 绑在一起，既能盯着癌细胞打，又能少伤正常细胞。目前已有 2 种 ADC 获批用于妇科癌症，还有十几种在临床试验中。今天咱们就从 “ADC 是啥”“已能用的药有哪些”“还存在啥问题” 这几个角度，把这种疗法讲明白，给姐妹们一份实实在在的治疗参考。 一、先搞懂：ADC 到底是啥？为啥能 “精准杀癌”？ 咱们先打个比方：如果把癌细胞比作 “坏人窝”，传统化疗就是 “地毯式轰炸”，好坏房子一起炸；而 ADC 是 “精准导弹”—— 前端装了 “导航仪”（单克隆抗体），能精准找到 “坏人窝” 的标记（肿瘤相关抗原）；中间有个 “保险栓”（化学连接子），保证导弹没到地方不炸；后端是 “弹头”（细胞毒性药物），一旦进了 “窝” 就释放，专杀癌细胞。 从结构上看，ADC 必须有 3 个核心部件，少一个都不行： 单克隆抗体：相当于 “导航仪”，只认癌细胞表面特有的 “抗原”（比如卵巢癌里的叶酸受体 α（FRα）、宫颈癌里的组织因子（TF）），正常细胞几乎没有这些抗原，所以不会被认错。而且抗体在体内留得久，能持续找癌细胞。值得注意的是，大多数 ADC 会采用免疫球蛋白 G（IgG）作为抗体骨架，其中又以 IgG1 为主 —— 它能激活 “抗体依赖的细胞毒性（ADCC）”“补体依赖的细胞毒性（CDC）” 等免疫反应，帮免疫系统一起杀癌细胞；但 IgG4 也在逐渐被应用，因为它引发的免疫反应更弱，能减少对正常细胞的误伤。两种骨架各有优劣，具体差异可参考下表： 表 1 ADC 中 IgG1 与 IgG4 骨架的对比 化学连接子：就是 “保险栓”，分 “可切割” 和 “不可切割” 两种。前者到了癌细胞内部才会 “松绑” 释放弹头，后者要等抗体被癌细胞 “消化” 完才释放，目的都是防止 “弹头” 提前漏出来伤正常细胞。 细胞毒性药物：“弹头” 的威力比传统化疗药强 10-1000 倍！常用的有两种：一种是搞乱癌细胞骨架的（比如MMAE、DM4），一种是破坏癌细胞 DNA 的（比如DXd），总之能快速让癌细胞死亡。 更厉害的是，有些 “弹头” 还能 “串门”—— 杀死一个癌细胞后，还能扩散到周围没被 “导航仪” 盯上的癌细胞（比如抗原少的癌细胞），这叫 “旁观者效应”，对付那些 “长得不一样” 的癌细胞特别有用。二、已获批的 ADC：2 种药物，分别救卵巢癌、宫颈癌患者 目前美国 FDA 已经批准了 2 种 ADC 用于妇科癌症，都是针对 “难治型” 患者（比如化疗耐药、复发转移的），咱们一个个说清楚。1. Tisotumab Vedotin：宫颈癌患者的 “救命药” 这是第一个获批用于妇科癌症的 ADC，2021 年就通过审批，专门治 “复发或转移的宫颈癌”—— 也就是那些用了化疗还没好的患者。 它的 “导航仪” 瞄准的是宫颈癌里超常见的组织因子（TF） ——90% 以上的宫颈癌都有这个抗原，而且 TF 还会帮癌细胞生长、扩散，简直是 “靶子中的靶子”。“弹头” 用的是MMAE（一种破坏微管的药），“保险栓” 是可切割的 Val-Cit 连接子。 临床数据很实在：在一项 101 人的试验里（叫 InnovaTV 204），客观缓解率（ORR）24% —— 意思是每 100 个患者里，24 个的肿瘤明显缩小或消失，其中 7 个还达到了 “完全缓解”（肿瘤几乎没了），平均缓解时间有 8.3 个月。 不过要注意副作用：最头疼的是眼部毒性，53% 的患者会出现结膜炎、角膜炎，所以治疗期间必须定期看眼科，还要提前用护眼药水预防。另外还有出血、手脚麻木、疲劳这些，但大多能通过调整剂量或护理缓解。 现在还有试验在试 “联合疗法”—— 比如把它和化疗药卡铂、免疫药帕博利珠单抗一起用，初步结果显示 ORR 能到 35%-55%，效果更好了，值得期待。2. Mirvetuximab Soravtansine：卵巢癌患者的 “新选择” 这款药 2023 年获批，专门针对 “FRα 阳性、铂耐药的卵巢癌”—— 啥意思？就是卵巢癌患者对常用的铂类化疗药没效果了，而且癌细胞表面有叶酸受体 α（FRα）（80% 以上的上皮性卵巢癌都有）。 它的 “导航仪” 是抗 FRα 的抗体，“弹头” 是DM4（比 MMAE 更精准的微管抑制剂），“保险栓” 是可切割连接子。 临床数据很亮眼：在关键的 MIRASOL 试验里，和传统化疗比，它的ORR 达到 42.3%（化疗只有 12%），平均总生存期 16.5 个月（化疗 12.8 个月），而且严重副作用更少 —— 比如化疗常见的恶心、呕吐，这款药明显轻很多。 副作用方面，同样要注意眼部毒性（比如角膜炎），但通过定期眼科检查和激素眼药水，大多能控制。另外患者的生活质量也更高，毕竟少受化疗的罪。 现在还有试验在试 “维持治疗”—— 比如卵巢癌患者化疗后，用它和贝伐珠单抗一起巩固疗效，看看能不能防止复发，结果还没出来，但值得关注。三、试验中的 ADC：还有这些 “潜力选手”，覆盖更多妇科癌症 除了已获批的，还有不少 ADC 在临床试验中，有的针对卵巢癌、子宫内膜癌，有的瞄准新靶点，咱们挑几个重点说，具体数据可以看下面的表格。 比如HER2 靶向 ADC（像 T-DXd、RC48）：HER2 是个 “坏抗原”，30% 的子宫浆液性癌、部分卵巢癌都有。T-DXd 在一项试验里（DESTINY-PanTumor02），对 HER2 阳性的妇科癌症 ORR 达到 37.1%，平均缓解时间 11.3 个月；RC48 在宫颈癌患者中 ORR 也有 36.4%，效果都不错。 还有TROP-2 靶向 ADC（像 Sacituzumab Govitecan、SKB264）：TROP-2 在子宫内膜癌、卵巢癌里很常见，而且表达越高，癌症越凶。Sacituzumab Govitecan 在复发子宫内膜癌中 ORR22%，SKB264 的试验数据更好，卵巢癌 ORR40%，子宫内膜癌 ORR34.1%，副作用也比传统化疗轻。 不过也有 “失败选手”，比如针对 NaPi2b 的 Upifitamab Rilsodotin，因为试验中 ORR 没达标，还出现了出血问题，现在暂停开发了。这也说明，ADC 不是 “万能药”，靶点选不对、设计不好，都可能没效果。 下面这个表格总结了目前试验中 ADC 的关键信息，大家可以参考： 表2 妇科癌症中正在试验的 ADC 靶点及进展 四、ADC 疗法的 “烦恼”：效果虽好，这些问题还得解决 虽然 ADC 比传统化疗好很多，但它也有自己的 “头疼事”，主要集中在 3 个方面：1. 副作用：有些毒性很 “棘手” 除了前面说的眼部毒性（FRα、TF 靶向 ADC 常见），还有这些副作用要注意： 肺部毒性：比如 T-DXd 可能引起间质性肺病，虽然发生率不高，但严重时会危及生命，必须早发现早处理； 骨髓抑制：很多 ADC 会导致白细胞减少（ neutropenia），容易引发感染，需要定期查血常规； 神经毒性：比如手脚麻木（周围神经病变），虽然大多可逆，但会影响生活质量。2. 耐药性：癌细胞会 “躲猫猫” 用着用着 ADC 没效果了，这就是 “耐药”。原因有很多：比如癌细胞把 “抗原” 藏起来（抗原下调），让 ADC 的 “导航仪” 找不到；或者癌细胞内部 “消化” ADC 的能力变弱，“弹头” 释放不出来；还有的癌细胞会 “泵出” 药物（ efflux pump），让 “弹头” 没机会发挥作用。3. 成本高：不是所有人都用得起 ADC 的制造过程特别复杂 —— 抗体要提纯、连接子要精准结合、 payload 要控制剂量，导致成本很高，目前价格不低，很多患者可能负担不起。这也是未来要解决的 “accessibility” 问题。五、未来可期：ADC 会变得更厉害吗？ 当然会！现在研究人员已经在想办法优化 ADC，主要有 3 个方向： 找更多 “好靶点”：除了 FRα、TROP-2，还在研究 B7-H3、B7-H4 这些新抗原 —— 它们在子宫内膜癌、卵巢癌里表达高，正常细胞里少，不容易误伤； 优化设计：比如做 “双靶点 ADC”—— 一个 ADC 带两个 “导航仪”，同时盯两个抗原，减少癌细胞 “躲猫猫” 的机会；或者用更稳定的连接子、更强的弹头，提高疗效； 联合疗法：把 ADC 和免疫药（比如 PD-1 抑制剂）、PARP 抑制剂（卵巢癌常用药）一起用，1+1>2。比如前面提到的 Tisotumab Vedotin 联合帕博利珠单抗，效果已经提升了，未来会有更多这样的组合。最后想说的话 ADC 疗法给妇科癌症患者带来了 “精准治疗” 的希望 —— 从 “化疗不管用” 到 “有药可治”，从 “副作用难忍” 到 “生活质量提高”，这是实实在在的进步。虽然它还有副作用、耐药、成本这些问题，但随着研究深入，这些都会慢慢解决。 如果你或身边的人正在面对卵巢癌、宫颈癌等妇科癌症，不妨多关注 ADC 的最新进展 —— 已获批的 2 种药、试验中的潜力药，都可能是新的机会。当然，具体用什么药，一定要和医生沟通，根据病情、靶点表达情况来定，不要盲目尝试。 希望今天的科普能帮到大家，也期待未来有更多 ADC 药物问世，让妇科癌症不再是 “绝症”！ 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

摘要：癌症至今仍是全球 “死亡大户”，尤其是晚期转移性癌症，传统化疗、放疗常因 “敌我不分”“容易耐药” 让患者陷入困境。近年来，抗体药物偶联物（ADCs）横空出世，像 “智能导弹” 一样精准递送毒性药物杀癌细胞，大大减少对正常细胞的伤害。但 ADC 并非 “万能药”，耐药性、抗原异质性、脱靶效应等问题，让它的效果打了折扣。为突破这些局限，科研人员开始探索 ADC 与免疫检查点抑制剂、化疗、小分子抑制剂等疗法的 “联合作战” 模式，通过多机制攻击癌症，显著提升疗效、延长患者生存期。今天就用通俗的话，带大家搞懂 ADC 是什么、它的 “软肋” 在哪，以及联合治疗为啥能成为晚期癌症的新希望！ 一、癌症治疗的 “老大难”：晚期患者总被这两个问题卡脖子 作为科普博主，我常收到粉丝留言：“晚期癌症还有救吗？”“化疗副作用太难受，能不能换别的方法？” 其实这些疑问，正戳中了当前癌症治疗的 “痛点”。 首先，癌症的 “致死关键” 是晚期转移。全球每年几百万新确诊患者中，不少一发现就是晚期，肿瘤已经扩散到全身。这时候传统治疗就显得 “力不从心”—— 化疗像 “地毯式轰炸”，杀癌细胞的同时也伤正常细胞，脱发、恶心、白细胞下降是常事；放疗只能针对局部肿瘤，对转移的癌细胞没用。更麻烦的是耐药性：很多患者一开始用化疗有效，可过几个月肿瘤又长大了，这是因为癌细胞 “进化” 出了躲避药物的能力，医生往往没太多备选方案。 比如三阴性乳腺癌、晚期尿路上皮癌患者，传统治疗后预后极差，很多人确诊后生存期不到两年。正是这些困境，让科研人员迫切需要一种 “更精准、更少副作用、不易耐药” 的疗法 ——ADC 就是在这样的需求下诞生的。二、ADC：癌症治疗的 “智能导弹”，拆解它的 3 大核心部件 提到 ADC，可能有人觉得 “听起来好专业”，其实咱们把它比作 “智能导弹” 就好懂了。它由 3 个关键部分组成，少一个都不行：1. 单克隆抗体（“导航仪”） 这是 ADC 的 “眼睛”，专门找癌细胞表面的 “专属标记”—— 也就是肿瘤相关抗原。比如 HER2 抗原（很多乳腺癌细胞有）、Trop-2 抗原（三阴性乳腺癌、肺癌常见）、Nectin-4 抗原（尿路上皮癌细胞多）。只要找到这些标记，抗体就会牢牢粘在癌细胞上，绝不会认错目标，这就是 “精准靶向” 的关键。2. 细胞毒性药物（“弹头”） 这是 ADC 的 “杀伤力核心”，能直接让癌细胞死亡。但这种药物单独用毒性太大，会把正常细胞也杀死，所以必须靠 “导航仪” 精准送过去，才能既发挥作用又减少伤害。3. Linker（“连接绳”） 它就像连接 “导航仪” 和 “弹头” 的绳子，不仅要把两者绑紧，还要 “会 timing”—— 只有 ADC 进入癌细胞内部，Linker 才会 “解开”，释放 “弹头” 杀癌；如果中途松了，药物泄漏就会伤正常细胞。 举个真实例子：治疗 HER2 阳性乳腺癌的Trastuzumab emtansine（T-DM1），就是把针对 HER2 的抗体（导航仪），通过 “非裂解 Linker” 连到 DM1（弹头）上。T-DM1 找到 HER2 阳性癌细胞后，钻进细胞里释放 DM1，破坏癌细胞的 “骨架”（微管），让癌细胞没法分裂，最后死亡。这种精准性，让它比化疗副作用轻很多，不少晚期患者用了后肿瘤缩小，生活质量也提高了。三、ADC 也有 “软肋”：3 个问题让它没法 “全功率输出” 虽然 ADC 很厉害，但临床用下来，医生发现它也有 “掉链子” 的时候。这些 “软肋” 让它的效果没法完全发挥：1. 耐药性：癌细胞的 “逃生技巧” 癌细胞特别 “狡猾”，会想办法躲避 ADC 的攻击。比如抗原下调：有些癌细胞会减少表面的 “标记”（比如 Trop-2），让 ADC 的 “导航仪” 找不到目标；还有的会产生 “排毒泵”—— 比如P - 糖蛋白，把进入细胞的 “弹头”（细胞毒性药物）泵出去，药物没机会发挥作用；甚至有些癌细胞的 “溶酶体”（细胞里的 “分解工厂”）出问题，Linker 没法解开，“弹头” 释放不出来，ADC 自然就失效了。2. 抗原异质性：同一肿瘤里的 “漏网之鱼” 简单说就是 “同一肿瘤里的癌细胞，标记不一样多”。有的癌细胞抗原多，ADC 能抓住它；有的抗原少，甚至没有抗原，ADC 就会 “视而不见”。这些漏网的癌细胞会继续繁殖，最后导致肿瘤复发。比如 HER2 阳性乳腺癌里，有些癌细胞 HER2 表达低，T-DM1 就很难起效。3. 脱靶效应：偶尔 “认错人” 引发副作用 虽然 ADC 精准，但偶尔也会 “看走眼”—— 比如靶向 Nectin-4 的Enfortumab vedotin，会不小心绑定到正常神经细胞的 Nectin-4 上，导致患者出现周围神经病变，手脚麻木、疼痛；早期的 ADC 因为 Linker 不稳定，还会出现 “药物泄漏”，全身都有药物，引发恶心、呕吐等副作用。 这些问题让很多患者没法从 ADC 治疗中获益，也让科研人员意识到：光靠 ADC “单打独斗” 不行，得给它找 “队友”，搞联合治疗！四、联合治疗 “组队破局”：ADC 的 4 类 “最佳队友”，效果 1+1>2 联合治疗的逻辑很简单：不同疗法针对癌症的不同弱点，一起上就能 “互补长短”。目前科研人员验证过的 “队友” 主要有 4 类，每类都有明确的分工：1. ADC + 免疫检查点抑制剂：激活免疫系统 “追杀漏网癌细胞” 免疫检查点抑制剂（比如抗 PD-1 的Pembrolizumab、抗 PD-L1 的Atezolizumab）的作用，是 “唤醒免疫系统”。癌细胞会用 “PD-1/PD-L1 通路” 抑制免疫细胞（比如 T 细胞），让它们 “看不见” 癌细胞；而这类抑制剂能阻断这个通路，让 T 细胞重新 “认出” 并杀死癌细胞。 当 ADC 和它联合时，会形成 “双重打击”：ADC 先杀死一部分癌细胞，释放出癌细胞的 “抗原”（相当于给 T 细胞 “指认凶手”）；免疫抑制剂再激活 T 细胞，让它们记住这些抗原，继续追杀 ADC 没杀死的癌细胞（比如抗原少的、耐药的）。比如 HER2 阳性乳腺癌患者，用 T-DM1 联合 Pembrolizumab，无进展生存期（PFS）比单独用 T-DM1 长很多，副作用也可控，只有轻微疲劳。2. ADC + 化疗：双重杀癌，破解耐药 虽然化疗有副作用，但它能快速杀死大量快速分裂的癌细胞。当 ADC 和化疗联合时，能 “协同作战”：化疗先 “削弱” 癌细胞的防御，比如减少 “排毒泵” 的数量，让 ADC 更容易进入细胞；ADC 再精准打击化疗没杀死的 “顽固癌细胞”，减少耐药。 比如三阴性乳腺癌患者，用靶向 Trop-2 的Sacituzumab govitecan联合顺铂（化疗药），客观缓解率（ORR）比单独用 ADC 高 30%，很多对化疗耐药的患者，肿瘤都缩小了。不过要注意：两者都有细胞毒性，可能会有 “毒性叠加”，比如中性粒细胞减少，医生会调整剂量来控制。3. ADC + 小分子抑制剂：阻断癌细胞 “逃生通道” 小分子抑制剂（比如拉帕替尼、奥希替尼）的作用，是切断癌细胞的 “营养通路”。很多癌细胞靠特定信号通路（比如 HER2、EGFR 通路）生存、增殖，抑制剂能堵住这些通路，让癌细胞 “饿死”。 当 ADC 和它联合时，抑制剂能阻断癌细胞的 “逃生通道”。比如 HER2 阳性乳腺癌患者，对 T-DM1 耐药后，加用拉帕替尼（阻断 HER2 通路），就能重新让 T-DM1 发挥作用 —— 因为拉帕替尼减少了癌细胞的生存机会，ADC 更容易杀死它们。4. ADC + 抗血管生成药物：打通 “药物输送通道” 肿瘤里的血管很乱，而且周围有致密的 “基质”，ADC 很难穿透进去。抗血管生成药物（比如贝伐珠单抗）能 “正常化” 肿瘤血管，减少基质密度，让 ADC 更容易进入肿瘤内部，到达癌细胞身边。 比如 HER2 阳性乳腺癌患者，T-DM1 联合贝伐珠单抗后，肿瘤缩小率比单独用 T-DM1 高 20%，这就是因为药物能更顺畅地送进去了。五、看懂这 2 张图：ADC 联合治疗的逻辑和成果一目了然 为了让大家更直观理解，咱们来看原文里的 2 张关键图表，都是科研人员总结的核心结论： 这张图展示了联合治疗需要平衡的 3 个关键点：疗效、毒性、安全性，同时标出了 ADC 和不同疗法的协同机制 —— 比如 ADC + 免疫抑制剂如何激活免疫，ADC + 化疗如何增强杀癌效果。通过这张图能明白：联合治疗不是 “随便搭”，而是基于明确的科学原理，既要有效也要安全。 图1 ADC 联合治疗的临床转化考量示意图 这张表更详细，列出了 4 类联合疗法的 “常用药物”“作用机制”“针对癌症” 和 “关键发现”。比如 ADC + 免疫抑制剂针对乳腺癌、尿路上皮癌，能提升无进展生存期；ADC + 抗血管生成药物针对卵巢癌，能改善药物穿透性。大家可以对照表格，看看不同癌症适合哪种联合方案。 表1 癌症治疗中 ADC 联合疗法总结表 六、总结：ADC 联合治疗，给晚期癌症患者的 “新曙光” 作为科普博主，我想跟大家说：ADC 联合治疗不是 “噱头”，而是实实在在的 “破局方案”。它解决了 ADC 单独使用时的耐药、脱靶、递送难等问题，目前在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等癌症中，临床研究结果都很乐观 —— 不少晚期患者用了后，生存期延长了，副作用也比传统化疗轻，甚至有些 “无药可用” 的患者实现了长期缓解。 当然，这项技术还在进步：科研人员正在研究如何进一步减少副作用（比如调整药物剂量）、如何通过 “生物标志物” 筛选适合的患者（避免盲目用药）、如何应对新的耐药机制。但可以肯定的是，ADC 联合治疗正在改变癌症治疗的格局 —— 从 “单打独斗” 到 “组队打怪”，从 “追求杀死所有癌细胞” 到 “精准控制、提升生活质量”。 如果你或身边的人正面对晚期癌症，不妨多关注这方面的临床进展，也许就能找到适合自己的 “希望方案”。相信随着研究深入，会有更多联合疗法获批，让更多患者活得更久、更好！ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。