Tipiracil Hydrochloride/Trifluridine

6月17日，岸迈生物的IPO之战正式打响，招股书公开，大家都注视着这个曾经就已经声名远扬的优质biotech迈出了极其重要的一步。这家以双抗著称的公司，已经完成了一次不错的newco式BD，接下来它的平台成色又如何，管线是否有好货，会给港股投资者带来怎样的惊喜。这或许是本文章值得拆解的话题。01技术平台——猛虎的利爪岸迈的技术平台，是它这只猛虎的利爪。岸迈生物孵化了许多条TCE相关的管线，而要生蛋必须要先有鸡。因此它的技术平台，是拆解这家公司的第一步。而首先，就要聊到TCE双抗整个技术的问题了。首先是双抗的问题。其中最主要是链错配的问题：单抗由两条相同的重链和两条相同的轻链组成，能够组成单一稳定结构；而双抗需要表达两种不同的重链和两种不同的轻链，此过程涉及到排列组合的组装可能性，四条链可能形成16种构型。这就对生产产品的均一性造成了巨大的挑战。也正因为此，目前双抗开发成功率并不高，根据JAMA杂志显示，双特异性抗体的临床成功率仅有8%。然后是TCE类双抗的问题：目前TCE双抗虽然取得了非常多出彩的成绩，但仍然面临着许多局限性。其一就是疗效有限，这点在实体瘤身上体现得淋漓尽致，因为对于实体瘤而言，它包含诸多类型的抑制细胞，例如癌症相关的成纤维细胞，调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞共同削弱了效应T细胞的功能，降低了TCE的有效性。第二个局限性是血液瘤和实体瘤不同，肿瘤相关抗原在正常组织中广泛表达。TCE用上去，CRS非常有可能发生。当然，这也都是老生常谈的话题。而TCE在此基础之上，是有它的壁垒所在。例如寻找适当的CD3结合剂，需要在亲和力和适应症之间做到微妙的平衡；例如靶点组合与价数，不同的靶点组合需要不同的靶点与价数（例如1×2和2×2）。此外，还有很重要的一点是结合位点距离的优化，如果CD3与靶点结合位点之间的距离过短，可能会导致过度的免疫参与；如果距离过长，可能会削弱突触的形成，降低免疫疗效。而岸迈生物的平台就是为了解决这些问题而诞生的。其几个平台之间互补联用，打出最漂亮的组合拳。首先是FIT-Ig平台，它产生的全长抗体结构域的对称排列消除了对Fc突变，单链可变片段，linker或肽linker的需要，产生了具有四个独立活性抗原位点的四价双抗。它以即插即用的方式生成保留Fc功能的双抗，使得其能够应对广泛的适应症，并优化治疗设计以提高安全性，有效性和可制造性。然后是MAT-Fab平台，它与FIT-Ig平台互补，主要用于生成二价抗体，增加对肿瘤抗原的亲和力，同时最大限度地减少脱靶结合。这种设计对于需要控制亲和力的靶点至关重要，主要体现在管线EMB-07上。最后是开发TCE双抗的经验。举个例子，岸迈开发出了具有通用CDR结合区的专有CD3结合域库，嵌入了人源化序列，以最大限度地降低抗药抗体（ADA）出现的可能性，并确保它们能与非人灵长类T细胞结合以进行符合良好实验室规范毒性研究，结合亲和力范围从两位数微摩尔到个位数纳摩尔不等。FIT-Ig和MAT-Fab中的T细胞和抗原结合域的临近排列（称为顺式构型）可以在降低CD3亲和力阈值的情况下实现强效的T细胞活化，最大限度地减少非特异性CD3结合，从而降低细胞因子释放综合征风险。重要的是，这种构型引入了Fc沉默功能，这对保护免疫细胞和肿瘤细胞毒性至关重要。平台上的巧思，大抵如此。02first in class岸迈生物的first in class是EMB-01，靶向EGFR和c-MET两个靶点，在该靶点上，前面强生的同靶点双抗已经在肺癌领域上大放异彩，头对头击败了奥希替尼，而EMB-01则选择在另外的适应症上深耕——胃肠道癌。在癌症发病率全球排名上，结直肠癌位列第三，而胃癌位列第五。两种癌症患者人数加起来已经超过了排名第一的肺癌。消化道癌症适应症的市场，是绝对不容小觑的。如图所示，根据沙利文咨询机构的测算，中国结直肠癌市场2024年达到了31亿美元，而全球则达到了155亿美元。到十年后的2034年，中国结直肠癌市场将翻一倍不止，达到75亿美元，而全球市场则将达到312亿美元。此外，结直肠癌的预后非常不好，IV期结直肠癌五年生存率仅为11%。而EMB-01双抗的出现，也许对结直肠癌群体来说是一个非常不错的福音。它目前在相同适应症上排名处在全球排名第二的层面，目前正在进行二期临床，仅次于强生的埃万妥单抗。最为关注的数据方面，2022年该管线出了临床I期的结果，在38例可评估疗效的 NSCLC 患者中，2例获得部分缓解，也许是因为该数据的原因，导致岸迈生物放弃在NSCLC适应症上深耕，而选择另辟蹊径。那么在CRC适应症上该药的疗效又如何呢？今年AACR上公布了初步的二期结果。在44例可评估疗效的患者中，29例为左侧RAS/RAF野生型转移性结直肠癌（mCRC），中位既往治疗线数为3（1-7），但未接受过呋喹替尼/瑞戈非尼/TAS-102治疗。在这29例患者中，7例（24.1%）获得部分缓解。在29例既往接受过抗EGFR治疗但出现疾病进展的患者中，18例ORR为22.2%。这个数据对于结肠癌而言实为相当不错，完全有开展三期试验的基础。03TCE管线——谁与争锋？岸迈生物的TCE管线确实是一绝，这可以说是行业内公认的。其中EMB-06管线已经进行了newco式的BD，首付款6000万美元，潜在里程碑付款6.35亿美元。临床前上，EMB-06具有顺式构型的四价结合域和优化的抗CD3臂。临床前研究表明，EMB-06诱导的细胞因子释放最少，同时保持强大的抗肿瘤活性。该管线在RRMM适应症上的数据在2024年的ASH大会上已经有披露，患者基线上，既往治疗中位线数为3线，在38名可评估患者中，ORR为 39%（15/38）。比较令人惊喜的是，在12名接受剂量≥120 mg治疗的患者中，ORR为92%，包括1名严格完全缓解 (sCR)、3名完全缓解、5名非常好的部分缓解 (VGPR) 和2名部分缓解，120mg组的数据非常惊艳。安全性上，40%的三级以上TRAE，在TCE双抗中算中规中矩，27.5%患者出现严重TRAE，主要是感染性肺炎。此外，在 60 mg 队列中观察到1例剂量限制性毒性 (DLT)，表现为肺炎、心力衰竭、肌酐升高和肝功能不全，这是之后需要注意的点。 除此之外，目前最有希望BD的就是另一款TCE双抗——EMB-07了，它是ROR1×CD3双抗，ROR1是一种癌胚蛋白，在某些侵袭性DLBCL适应症上选择性表达。该靶点可以说在上一次ASH大会上出尽了风头，因为它的ADC。目前虽然它还没读出临床I期数据，但可以说已经被寄予了很高的期待。EMB-07也被预期在2026年初完成I期研究，到时候如果数据不错，也许就会是BD的黄金时间了。结语：岸迈生物虽然目前还很早期，还没有三期数据的验证，但从它前沿的平台就能看到猛虎露出的爪牙，将来一飞冲天的希望，尤其之大。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

精彩内容近日，CDE官网显示，山东新时代药业申报的1类新药LNF2102注射液获得临床试验默示许可，适用于晚期实体瘤患者。米内网数据显示，2024年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）抗肿瘤药（不含中成药）销售额超过1500亿元。LNF2102注射液是一款生物药1类新药，其临床申请于今年4月获得CDE承办受理，并于近日顺利获批临床，适用于晚期实体瘤患者。今年以来，除了LNF2102注射液，山东新时代药业还有1款1类新药获批临床（非首次），为注射用重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体，用于治疗系统性红斑狼疮。目前国内暂无BCMA/CD3双抗获批，山东新时代药业的产品研发进度靠前，其复发或难治性多发性骨髓瘤适应症已步入II期临床。抗肿瘤药是山东新时代药业重点布局的领域之一。米内网数据显示，2024年中国三大终端六大市场抗肿瘤药（不含中成药）销售额超过1500亿元，同比增长约9%。从治疗小类看，抗体药物以超40%的占比领跑，蛋白激酶抑制剂以超30%的占比紧接其后。近年来中国三大终端六大市场抗肿瘤药（不含中成药）销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库目前山东新时代药业拥有19个抗肿瘤药的生产批文，包括注射用盐酸表柔比星、注射用培美曲塞二钠、替吉奥胶囊、吉非替尼片、达沙替尼片、甲磺酸仑伐替尼胶囊、曲氟尿苷替匹嘧啶片、注射用盐酸吉西他滨等。进展较快的在研抗肿瘤新药中，利妥昔单抗生物类似药已于2024年1月提交上市申请，1类新药洛奈利单抗注射液（肝细胞癌、转移性宫颈癌）处于II/III期临床，1类新药注射用重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体（复发或难治性多发性骨髓瘤）处于II期临床等。资料来源：米内网数据库、CDE官网等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至6月18日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦