Carboplatin

在创新药研发中，我们经常听到一个词：“黄金标准”。这个词指的就是随机对照双盲试验。随机对照双盲试验并非一个单一的设计，而是由随机（Randomization）、双盲（Double-Blind） 和对照（Controlled） 三大基石共同构成的确证性试验体系。 这个体系设计的核心目的，就是为了最大程度地消除偏倚——即那些可能“污染”试验结果、导致错误结论的人为或主观因素。 下面，我们就来拆解这套“终极考卷”是如何设计的。一、 C - 对照 (Control)：比赛的基准线 “对照”是随机对照双盲试验的基础。它指的是在试验中，必须设立一个“参照物”来与新药组进行比较。1. 为什么要设置对照？（解决“背景噪音”） 如果没有对照组，我们就无法判断患者的变化到底是新药带来的，还是其他因素造成的。 疾病的自然病程： 有些疾病即使不治疗也可能自行好转或波动。 心理和安慰剂因素： 患者知道自己在“接受治疗”这一行为本身，就可能产生心理变化，影响主观感受。 通过设置对照，我们才能确定试验疗法相对于基线情况的真实净效果。只有试验组显著优于对照组，才说明新药确实有效。2. 如何设置对照？（安慰剂 vs 阳性对照） 安慰剂对照（Placebo-Controlled）：当该疾病没有公认的有效疗法时符合伦理要求。对照组使用外观、味道、包装等与真药完全相同的“假药”（如淀粉片），用于验证新药是否比“不治疗”更有效。 阳性（活性）对照（Active-Controlled）：当已有公认有效的标准疗法（SoC）时，出于伦理考虑，必须采用“现有最佳方法”作为对照。这种“头对头”的比较，旨在证明新药不劣于或优于当前的标准疗法。二、 R - 随机 (Randomization)：公平的起跑线 “随机”是为了确保一个“公平的起点”。1. 什么是随机？ 随机，指将患者分配到不同治疗组（新药组 vs 对照组）的过程，是完全基于概率和偶然（如抛硬币）来决定的，而非研究者或患者的主观意愿。2. 为什么要随机？ 如果不随机，就可能出现“选择偏倚”。 反例（非随机）：一位医生可以自行决定给哪个病人用新药。他可能会（无意识地）把新药给那些更年轻、病情更轻的患者（因为他“希望”新药成功）；而把标准疗法给那些病情更重、更年老的患者。 结果： 试验结束后，新药组的疗效“看起来”非常好。但这个结果是无效的，因为我们无法判断，究竟是新药有效，还是仅仅因为新药组的患者“先天条件”更好？3. 随机的价值： 随机化可以平衡两组在所有已知或未知的基线特征（如年龄、性别、病情严重程度、基因背景等）上的差异。 它确保两组之间唯一的显著差异就是“是否使用了新药”，因此试验结果才能自信地归因于药物本身。三、 D - 双盲 (Double-Blind)：公正的裁判员 “双盲”是为了确保一个“公正的过程”。1. 什么是双盲？ “双盲”指在试验过程中，“患者”和“研究者（医生/评估者）”这两方，都不知道患者具体被分到了哪一组。 （只有数据管理方持有“盲底”，试验全部完成后才能“揭盲”。）2. 为什么要双盲？ 双盲主要为了克服两种强大的心理偏倚： A. 对患者：消除“安慰剂效应” 痛点： 患者仅仅因为“相信”自己正在接受有效治疗（哪怕是糖丸），其主观症状就可能得到改善。 解决方案： 双盲让所有患者处于同等的心理期望下。这样，新药组多出来的疗效，才是扣除了心理因素后的“真实净疗效”。 B. 对研究者：消除“期望偏倚” 痛点： 如果医生知道患者在用新药，可能会（无意识地）更倾向于“看到”好的结果。例如，在评估“皮疹消退情况”等主观指标时，给新药组打出更高分（评估偏倚）；或对新药组患者给予更多关心（行为偏倚）。 解决方案： 双盲确保医生对所有患者“一视同仁”，只能客观记录数据，保证两组除了药物不同外，其他待遇和观察评价完全一致。3. 如何实现双盲？ 核心是保证物理上无法区分： 外观一致： 安慰剂或对照药在外观、大小、味道、包装上与真药完全相同。 给药方式一致： 如果新药是注射剂，安慰剂也必须是（如生理盐水）。四、 总结：为什么R+D+C = 黄金标准？ 我们可以用“赛跑”的比喻来总结这三大基石的重要性： C (对照) = 比赛的对手或基准线。如果只有一个选手在跑，我们无法判断他的成绩好坏；必须有对手或参考标准，才能衡量新选手的表现。 R (随机) = 公平的起跑线。确保所有选手（患者）在起跑前（基线条件）处于同一起点，没有人“先天领先”或“落后”。 D (双盲) = 公正的裁判和观众。确保比赛过程中，裁判（医生）不会因偏爱某组选手而误判，观众（患者）也不会因心理作用影响发挥。 随机对照双盲试验正是通过这三管齐下，保证了起点公平、过程公正、并提供了有效参照，使试验结果最具可信度。 这就是为什么随机对照双盲试验被各国监管部门广泛采用，作为新药上市前验证疗效和安全性的必备手段。五、HARMONi-6 临床试验的实战解剖 我们来看 HARMONi-6 在随机对照双盲试验方面的具体做法。依据信息是 HARMONi-6 在 2025 年 ESMO 大会上的演示材料。 HARMONi-6 在研究设计中明确说明：“A multicenter, randomized, double-blind, parallel-controlled phase III study”，即一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期研究。 目标人群：病理学确诊的晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）患者，分期 IIIB–IV，未经系统治疗，ECOG PS 0–1，且无 EGFR 突变或 ALK 重排。1. C - 对照 (Control) 这是一个 “阳性对照”（Active Control），即“头对头”（Head-to-Head）研究。它比较的不是新药与安慰剂，而是新药与当前公认的标准一线疗法（SoC）。 试验组 (n=266)：Ivonescimab (依沃西单抗) + 化疗（卡铂+紫杉醇）。 （诱导） 依沃西单抗 (20 mg/kg) + 化疗，最多4个周期。 （维持） 依沃西单抗 (20 mg/kg) 维持治疗，最多24个月。 对照组 (n=266)：Tislelizumab (替雷利珠单抗) + 化疗（卡铂+紫杉醇）。 （诱导） 替雷利珠单抗 (200 mg) + 化疗，最多4个周期。 （维持） 替雷利珠单抗 (200 mg) 维持治疗，最多24个月。2. R - 随机 (Randomization) 共 532 名患者按 1:1 比例随机分组。 分层因素： 疾病分期 (Stage): IIIB/IIIC vs. IV。 PD-L1 TPS: ≥1% vs. <1%。 HARMONi-6 的做法非常严谨。它先根据两个最可能影响疗效的关键变量（“是否远处转移”和“PD-L1表达”）进行分层，再在每个层中进行随机化。这确保了这些重要特征在试验组和对照组之间绝对均衡分布，使两组真正站在“同一起跑线”上。3. D - 双盲 (Double-Blind) 在“盲法”的执行上，HARMONi-6 采用了最关键的“风控措施”来消除 “评估偏倚”。 材料中提到，研究的主要终点是：“由 IRRC（独立影像评估委员会）根据 RECIST v1.1 标准评估的 PFS（无进展生存期）”。避免评估者主观判断导致的偏倚，消除“评估偏倚”4. 多重风控的叠加 HARMONi-6 不仅是随机对照双盲试验，它还在研究设计中采用了“多中心”。这消除了单一医院的设备条件、诊疗习惯或特定人群带来的偏倚。 通过 多中心 + 随机 + 对照 + IRRC双盲评估，该研究在设计上尽一切可能消除了各种已知偏倚，使其试验结果（依沃西单抗组PFS显著获益） 具有极高的可信度。六、当随机对照双盲试验不再适用：其他关键试验设计 随机对照双盲试验虽然是“黄金标准”，但它并非万能。在某些场景下，强行使用随机对照双盲试验是不现实、不道德或不必要的。此时，就需要其他试验方式，这里介绍两种最常见的设计。1. 开放标签试验 “开放标签”是“双盲”的反义词。 定义：在临床试验过程中，研究者和受试者（患者）都清楚地知道所接受的治疗方案。 使用场景： 有时研究目的就是观察医生在“已知用药条件下”的决策行为和患者的依从性。 比较“药物治疗”与“外科手术”，无法对“手术”进行盲法。 在I期剂量爬坡或某些复杂治疗中，医生必须清楚知道患者用了什么药，才能正确管理和应对不良反应。 给药方式/外观不同：如比较“口服新药”与“静脉注射化疗”。 副作用特征明显：如一种药导致特定皮疹，另一种导致脱发，盲法会迅速失效（即“破盲”）。 盲法不现实： 伦理或安全需要： 非药物干预： 真实世界研究：2. 单臂试验 “单臂”是“对照”的反义词。 所有入组的受试者都接受同一种治疗方案（通常是新药）。没有随机分组，也没有内部对照组。 使用场景： 常用于 II 期“信号捕捉”（Signal-Finding）试验。 目的是快速观察新药是否展现了“足够惊艳”的初步疗效（例如，ORR 远高于“历史数据”），以判断是否值得投入巨资开展III期随机对照双盲试验。 罕见病（孤儿药）：患者太少，无法支撑随机分组。 晚期肿瘤末线治疗：患者已无标准疗法可用，此时让他们随机进入“安慰剂”或“无治疗”的对照组是不人道的。 无可比对照的疾病（伦理/可行性考量）： 早期探索阶段（效率考量）： ⚠️ 免责声明：本文内容仅作学习与个人记录之用，不构成任何医学、投资或商业建议。如有错误或理解偏差，欢迎指出与讨论。

2025年11月10日，辉瑞就PF’4404 (SSGJ-707 / PF-08634404)召开了临床开发策略会议，这是继今年7月28日后，辉瑞就PF’4404召开的第二次主题会议《辉瑞披露PD-1 x VEGF双抗SSGJ-707详细数据》，可见辉瑞对该双抗的重视程度非同一般。在本次会议上，辉瑞详细披露了PF’4404的后续临床开发计划，截至会议召开前，辉瑞已经迅速开启了7项临床研究，其中两个已经进入Ⅲ期临床，用于一线治疗Sq&Nsq NSCLC和mCRC《PD-(L)1 x VEGF：辉瑞，BMS和 Summit正面交锋》，这两项三期临床采用了和summit及百时美施贵宝/BioNTech相同的临床设计，算是三个分子的正面交锋，鹿死谁手，后续临床将会揭晓。同时，辉瑞也推进了一项用于一线治疗ES-SCLC的2/3临床，和4项1/2临床，分别治疗NSCLC，mHCC,mUC和mRCC。 辉瑞拥有强大的新型治疗药物管线，目前有50多个项目，涵盖小分子、ADC和生物制剂（包括多特异性抗体）三大治疗模式。管线和已获批药物在模式和机制上的多样性，为探索707的潜在联合治疗方案提供了广阔空间，从而有机会实现Pipeline-in-a-Product 。并且有10多项新增适应症及10多种新型联合疗法正在规划中，预计将于2026年启动临床试验。 当然，对于后续重要的三期临床的推进，辉瑞也吸取了summit的教训，在开展前，会和FDA等相关机构进行充分沟通，同时保证至少20%的患者来自于美国本土，在临床终点方面，选择FDA认可的OS或者OS&PFS，从而实现在快速推进的同时保持临床质量。 同时，在本次会议上，辉瑞对目前取得的临床疗效进行了详细的解读，在NSCLC临床，三生制药开展了两项Ⅱ期临床研究，分别用于治疗Sq&Nsq NSCLC，其中对于Nsq NSCLC，主要开展了两个剂量组研究5mg/kg或者10mg/kg联合pemetrexed + carboplatin，并且与百济的PD-1单抗Tislelizumab进行头对头比较。 两个剂量组在客观缓解率方面，相对于百济的PD-1单抗Tislelizumab都具有较大的优势， 5mg/kg治疗组ORR为50%，10mg/kg治疗组为58.6%，而Tislelizumab联合治疗组为38.7%。 而在1线治疗Sq NSCLC的Ⅱ期临床中，无论患者是否表达PD-L1，PF’4404 联合化疗都展现了广泛的疗效，并在10 mg/kg PF’4404 + CB + nab-PTX (n = 13)亚组中具有更好的疗效。 安全性方面，PF’4404联合化疗的副作用和Tislelizumab联合化疗相当，主要是贫血，白细胞降低，中性粒细胞减少等。 关于即将开展的两个三期，辉瑞计划每个三期招募700和800位患者，并随即分配到对照组和治疗组。 而对于后续1线ES-SCLC的临床开发，三期临床计划入组500位患者并且与罗氏的PD-L1单抗Atezolizumab进行头对头对照。 对于另外一项即将开展的三期临床，三生制药在国内开展的 II 期临床试验评估了PF’4404联合化疗治疗初治转移性结直肠癌患者的疗效。研究排除了高微卫星不稳定性（MSI-H）状态的患者。 结果表明，接受每两周一次 PF’4404（10mg/kg）联合改良 FOLFOX 化疗方案的患者队列数据观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性：采用预定的 III 期治疗方案，确认客观缓解率超过 57%，疾病控制率超过 95%。左侧图表显示了疗效深度，向下延伸的柱状图越长，表明肿瘤体积缩减幅度越大。右侧蜘蛛图则呈现了疗效持久性数据，在数据截止时点仍有大量患者持续保持缓解状态。 安全性方面，治疗整体安全可控，未出现导致PF’4404停药或死亡的治疗相关不良事件。 纵观所有剂量方案，出现 3 级及以上免疫相关不良事件的患者比例极低，因治疗相关不良事件导致的停药或死亡的比例同样极低。 目前，该疗法的Ⅲ期临床已经启动，计划入组800位患者，与 II 期研究类似，本试验将排除高微卫星不稳定性(MSI-H)患者，重点针对 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂疗效有限的患者群体。 看完辉瑞对于PF’4404的开发，真正做到了深度，广度和速度的三位立体布局。2025年5月23日，辉瑞宣布从三生引进PF’4404，短短5个月的时间，已经有2两项Ⅲ期临床启动，一项2/3期临床启动，4项新的Ⅰ期临床启动，后续有10多项新增适应症及10多种新型联合疗法计划于2026年启动。并且辉瑞涵盖小分子、ADC和生物制剂（包括多特异性抗体）三大治疗模式，及机制上的多样性，为探索PF’4404的潜在联合治疗方案提供了广阔空间。多大4000多个的临床研究中心也为后续PF’4404的临床开发提供的坚实的基础。 反观summit，目前在全球仅开展三个三期临床，而且因为开发策略导致临床HARMONi临床OS没有达到显著性差异，虽然summit声称会提交上市申请，但是在FDA看重OS的情况下其是否能够率先批准也是未知数。 对比辉瑞和summit的开发策略，我们也能明显感受到两者的差距，辉瑞作为老牌MNC，管线丰富，临床经验也很丰富，这对于相关药物的推进也很有裨益，也为后续药物的成功增加了几率。而summit作为资本运营的公司，前期的快速推进忽视了临床质量，这为后续埋下了一定隐患。因此，对于国内biotech，后续BD合作如果有选择，建议还是尽量选择实力雄厚的MNC。但是我们也不能否认，康方和summit的合作也在很大程度上促进了国内biotech的快速发展，也为后续相关的管线的出海奠定了基础。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作=