Nivolumab

众所周知，康方生物$康方生物(09926)$作为一家国内的龙头生物医药公司，其王牌产品AK112的出海成功与否决定了其未来市值的大小，而决定其股价波动周期性的核心因素与公司正在开展的临床实验数据是否符合市值预期息息相关。康方正在开展的一系列临床实验中，最受瞩目的无疑是与默沙东$默沙东(MRK)$旗下的药王Keytruda（学名：帕博利珠单抗）在1L治疗晚期NSCLC的头对头Ⅲ期临床实验（HARMONi-3）的实验结果。本文及后续文章尝试总结分析归纳过往相关的临床实验并推导HARMONi-3的成败。让我们先简单梳理一下分析的思路：AK112作为工程化抗体，具备了过往两种生物类似药（抗VEGF的贝伐珠单抗、抗PD-(L)1的帕博利珠单抗）的特点。因此，通过参考过往两款药物的临床实验，尝试挖掘其独到之处及未及之处，并依此尝试判断AK112药物的临床价值具备实际操作上的可行性。有了以上的思路，现在我们正式进入正题。首先，我们需要先看看HARMONi-3的实验设计：我为大家简单提炼一下实验的关键细节：入组患者为1L治疗Ⅳ期nsq（非鳞状）及sq（鳞状）的非小细胞肺癌（NSCLC）；入组患者共1080人；实验分为nsq-NSCLC、sq-NSCLC以及维持治疗部分（每个部分对应的用药都有所异同）；实验的主要研究终点为OS及PFS，次要终点为ORR、DCR、DOR、安全性、药代动力学及免疫原性；实验的分层要素还包含了TPS评分、性别、年龄（是否大于65岁）、区域、是否有肝脑转移、是否之前有经历过PD-(L)1抑制剂的治疗。根据上述已知条件，我们知道，HARMONi-3要想获胜，需要在实验的三个部分都获得对应的胜利才行（也即AK112+化疗在nsq、sq以及维持治疗阶段都击败K药+化疗的1L标准治疗方法）。之后，我们再来整合一下康方生物已知的实验结果：让我们先从涉及nsq-NSCLC的临床实验入手：HARMONi-A（入组患者都为中国人）HARMONi-A是一项后线针对EGFR-TKI耐药后的nsq-NSCLC的临床Ⅲ期实验，入组患者322人，患者被按1：1分配至依沃西单抗+化疗组或安慰剂+化疗组，研究的主要终点为IRRC评估的PFS，次要终点为OS，单侧α=0.025。mPFS7.1vs4.8，HR=0.46（95%Cl：0.34，0.62），P<0.001<0.025=单侧α，药效优于对照组。在2025的SITC大会上发布了最新的HARMONi-A的数据，其中mOS为16.8vs14.1，HR=0.74（95%Cl：0.58，0.95），P=0.019（双侧）。AK112+化疗在该适应症展现了显著的拖尾效应，在第30个月时，OS率相对对照组多了10%。HARMONi（入组患者62%为亚洲人，38%为北美&欧洲人）该临床实验值得我们重点解读，正是因为该临床实验不达市场预期，导致公司股价进入了一个近3个月的调整周期。具体而言，该实验是基于HARMONi-A的数据的基础上，额外补充了欧美患者入组的临床实验（也即是桥接实验，或与SMMT的老板杜根的商人风格有关）。桥接实验的优势在于节约成本及时间，但由于中国部分与欧美部分的随访时间存在差异，导致了实验生存曲线的部分失真。我们对实验细节进行逐一拆解：HARMONi实验的患者基线中包含153名黄种人及51名白人，白人占比约24%，但样本量并不足够大。从主要分析（PrimaryAnalysis，决定监管机构是否批准新药的判断依据）所呈现的mPFS来看，AK112+化疗vs安慰剂+化疗为6.8vs4.4，HR=0.52（95%Cl：0.41-0.66），P<0.0001。主要分析时，实验组及对照组均有超过四分之三的患者已经经历了疾病进展或死亡。而随着随访时间的延长，总体分析（TotalAnalysis，作为医生用药的补充说明）表明，mPFS呈现改善趋势（生存曲线往右上角移动），HR=0.57（95%Cl：0.46-0.71），其中欧美地区HR=0.67，相对低于亚洲地区的0.55。而从另一个主要终点OS的主要分析来看，AK112+化疗vs安慰剂+化疗的mOS为16.8vs14，HR=0.79（95%Cl：0.62-1.01），P=0.057。正是在看到了这样的数据后，部分投资人选择用脚投票，选择了卖出。我认为，数据不达预期的点主要有：1.mPFS在总体分析的HR值为0.57，低于在主要分析时的0.52。2.在主要分析时，mOS的HR值仅为0.79，仅略优于及格线0.8；且P值处在及格边缘（0.057的数值无法证明临床统计的显著意义），而这样的数据导致投资人判断公司很难确保药物能够在该适应症获得美国FDA的批准上市。3.部分投资人认为，该药物的疗效不及科伦博泰的sac-TMT以及百利天恒的iza-bren在该适应症上的表现。我们逐个进行讨论：1.为什么mPFS的HR值在总体分析时的0.57会高于主要分析时的0.52？2.在主要分析阶段，mOS在欧美患者随访时间未充分时会受到什么样的影响？（我认为存在分歧中的第三点不值得讨论，因为是不同药物、不同药物特性及疗法的比较）要跨越这道认知的鸿沟，我们需要先理解什么是生存曲线，也即生存曲线的本质是什么？首先，我们需要知道的一个常识是：我们文章中举出的临床实验案例都采用的Kaplan-Meier生存曲线分析方法。而在KM曲线中：X轴代表随序列时间变化的生存期间隔，Y轴代表给定时间内的累积生存概率。由此可见，生存曲线表达的是在一定时间内，一个群体“生存”或“无事件”状态的动态概率变化。但在临床实验中，并不是所有患者都能被观察到最终事件，因为：有的患者入组时间晚，到数据分析时还没发生事件；有的患者因其他原因失访；有的研究结束时，部分患者仍未发生事件。回到HARMONi实验本身，这个实验作为一个桥接的临床实验，我们已经知道欧美的患者入组时间晚于亚洲患者入组时间（此时，亚洲患者的数据已成熟，而欧美患者的临床随访才刚开始）。这会对临床实验产生什么影响？这会怎么影响生存曲线的表达？为了方便大家的理解，让我们先从一个比喻说起：假设有一场“马拉松比赛”，比赛中有两支队伍——AK112队（实验班，耐力强，其竞争优势体现在比赛后半程）、安慰剂队（普通班，耐力弱）。在比赛的第一阶段（主要分析阶段），我们让两队的第一批队员（已成熟的数据）在同一时间起跑，经过22.3个月（中位随访时间），我们进行了一次评估。结果发现，实验班的队伍整体表现比普通班好，我们得出一个优势明显的“进度差”（HR=0.52）。这说明实验药是有效的。而在比赛的第二阶段（总体分析阶段），为了扩大研究规模，我们在比赛开始后的不同时点，为两队招募了第二批的新队员（欧美新入组患者），这批队员在不同的时点陆续加入了这场已经开始的长跑。经过29.7个月（新的中位随访时间），我们进行成绩“总评”，却发现总评（HR=0.57)没有初次考核时（HR=0.52）让人惊喜了。问题其实出在了统计方法上，新队员“跑步”时间还很短（相对于亚洲组近30个月的随访时间，欧美患者仅有约10个月），还远未达到展现他们真实耐力的阶段。所以，在统计上，暂时表现为中性。其次，新队员“稀释”了老队员的差距，当两个班级都有一大群刚起步的新队员时，班级的平均进度也被新队员拉低了一些。这也就能解释为什么总体分析时的HR高于主要分析的HR值了。接下来我们讨论第二个分歧，我们还是从“跑步”说起：现在，让我们将整个实验看作一场穿越不同地形的越野穿越。起跑阶段（0-6个月）：所有队员都在拥挤的市区赛段奔跑，道路复杂，人群密集。两个队伍的队员混杂在一起，难以拉开绝对差距。（这一点我们可以在HARMONi-A的实验中看出，曲线在前6个月的分离度不大）决定性阶段（约在第6-9个月开始）：队伍进入了艰难的越野爬坡阶段，这个阶段考验的是队员的真实耐力。（相当于药物开始发挥抑制肿瘤作用，体现生存优势的生物学阶段）这个时候，由于实验班的耐力更优（药物起效），他们开始逐渐甩开对手，而普通班由于耐力不足则被落在身后（体现为两条生存曲线的分离度开始拉开）。而两队开始拉开距离的那个时刻，即为生存曲线分离的时间点。那么问题来了：第一、新加入的第二批的队员（欧美新入组患者）对计算出来的mOS有什么影响？第二、新队员会影响“决定性阶段”发生的那个时刻吗？我们先来回答第一个问题：加入欧美地区患者，不会导致真实的mOS缩短，但会导致计算出来的在数值上可能被低估。这是一种统计上的“假象”，而非真实疗效的下降。我们假设终点为“完赛”阶段（即患者死亡），mOS就是一半队员“完赛”的时间。如果我们只计算已成熟的数据（中国患者），这个时候真实、成熟的mOS假定为25个月。当加入第二批新队员时，我们发现新队员才刚起跑没多久（mFU=9.2），当他们被纳入统计时，他们贡献的只是不到10个月的数据。在生存分析中，这些数据被称为“截尾”数据。它们非常重要，但会在早期拉低整个群体的“事件发生密度”。如上图所示，当加入跑了不到10个月的新队员后，由于“分母效应”，曲线整体被拉高了不少，表现在图中就是生存曲线往右上角移动（群体的生存率被动地大幅度提高）。而这又会导致生存曲线无法可靠地下降到50%，此时统计模型给出的mOS只是基于当前不完整数据集的一个可能被低估、或不稳定的数值（大量早期截尾数据的加入，使得模型基于更少的事件和更短的随访时间，计算出一个更短的mOS）。要获得更可靠的mOS，需要更长时间的随访。而对比刚出的已经过超过30个月随访时间的HARMONi-A的数据结果，考虑到国外患者在治疗条件上普遍优于国内，我认为HARMONi全球实验最终新药组的mOS会适当上调至17个月，HR值则会稳定在0.73-0.74之间，而P值也将体现统计学显著意义。而第二个问题的答案是：不会，但会让我们在临床统计上更难清晰地找到这个时间点。我们还是用跑步为例，“决定性阶段”（曲线分离起点）是生物学意义上的时间点，它由药物的作用机制和肿瘤生物学特性决定。对于AK112来说，它在患者体内开始发挥作用的时间，在生物学上是相对固定的。这个时间点（第6-第9个月）不会因为是美国或中国国籍的患者而改变。如果只看老队员（成熟数据），他们的比赛已经进行了近30个月，所以我们可以从第9个月左右的时间开始，实验班开始展现出领先，且差距较清晰。而加入了第二批新队员（欧美患者新入组）后，那些刚起跑的队员，无论处于哪个班，都还挤在起点附近。当我们把新老队员混合在一起时，整张图在早期就会显得“拥挤”（曲线在早期由于加入了新的患者，被加上了一层模糊滤镜，看不出分离度，导致无法显示真实的生存状态）。具体的证明就在上图中，欧美患者的中位随访时间仅有9.2个月。而随着随访时间的推移，当新队员（欧美患者）也跑了足够的距离，度过了“决定性阶段”后，这层模糊滤镜才会被移开，显示出真实的情况，届时我们才能看到全人群中清晰、强劲的分离效应。由此，我们可以得出结论：①未充分随访的患者（欧美患者），由于观察时间短，他们在分析截止点之前的大部分时间里都处于“无进展”状态。这些数据点会大量分布在曲线的早期和中期。这会整体抬高早期阶段的生存曲线，让两条曲线（实验组和对照组）在开始时靠得更近。②治疗的真正优势，往往需要一定时间才能显现出来。这个优势本应体现在某个时间点之后，实验组曲线的下降速度明显慢于对照组，从而形成“分离”。但由于未成熟数据的“填充”，在曲线本应开始分离的早期阶段，大量未发生事件的对照组患者和实验组患者的数据混杂在一起，稀释了治疗带来的差异。此外，考虑到国外患者治疗条件优于国内，这都将导致mOS、HR以及P值被低估。③决定药物能否获批的mOS的主要分析，欧美患者的数据仍未成熟。药物在EGFRmNSCLC上能否获批，则需等待随时间推移后真正的生存曲线才可以判断。结合近期的HARMONi-A的实验结果，我认为药物仍有较大概率获得美国FDA批准。HARMONi-2（入组患者都为中国人）该实验分层亦涉及鳞癌与非鳞癌，我们在本文中只关注非鳞癌（nsq）的表现。从上图可以看出在nsq亚组中，AK112单药的PFS也远优于K药，且HR=0.54。截止目前，OS数据仍未成熟。抗VEGF和抗PD-1的结合为什么会产生如此大的助益？接下来需要先引用一下鼠博@TfR1lyxxx快乐鼠鼠之前介绍关于血管正常化与免疫机制之间关系的论文观点：“在早期的微观肿瘤集落中，营养物质和废物的交换主要通过简单扩散进行。然而，当肿瘤块生长到大约2–3mm大小时，仅靠扩散变得不足以满足增加的代谢需求。为了应对肿瘤核心的缺氧，缺氧诱导因子（HIF）诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，刺激附近血管网络形成毛细血管芽，确保持续的营养和氧气供应，同时能够从不断扩大的肿瘤中清除代谢废物和二氧化碳。这一关键转变被称为“血管生成开关”。没有这个开关，肿瘤集落面临坏死或凋亡的风险，并可能无限期保持休眠状态。”“与生理性血管生成（其中血管形成受到严格调控并导致功能成熟）不同，肿瘤细胞和TME内的免疫抑制细胞持续产生促血管生成因子，驱动持续的血管生成刺激。过度和持续的血管生成刺激导致异常血管形成，其特征是不成熟、扩张和结构缺陷的血管，通常缺乏适当的周细胞覆盖，最终导致功能失调的血管。这些异常的、无功能的血管无法有效输送氧气和营养物质，创造了一个缺氧和免疫抑制的TME，这进一步促进了肿瘤进展和治疗抵抗。它们增加的通透性通过促进肿瘤细胞进入循环进一步促进转移。”（原文PDF我这里也有，有需要的可以私聊）论文提示：一个能够带来血管正常化的合理抗血管生成治疗方案可以与ICB疗法的免疫刺激效应产生协同作用。这意味着抗血管生成以及修复缺氧和免疫抑制的TME将有助于免疫细胞更好地杀伤肿瘤。而这一点也在之前罗氏的IMpower150、IMpower151实验中得到了具体的体现。IMpower150（入组患者82%为白人，12-14%为黄种人）IMpower150是一项1L治疗未经化疗的晚期nsq-NSCLC的Ⅲ期临床实验。入组人数1202人，有ALK/EGFR突变的患者被排除在ITT分析。患者被按1：1：1的比例随机分配至三个组：A组：ACP（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）、B组：ABCP（阿替利珠+贝伐珠+卡铂+紫杉醇）及C组：BCP（贝伐珠+卡铂+紫杉醇）。（实验用药虽非采用培美曲塞，但仍具备一定参考性）实验的协同主要终点为PFS及OS，其中PFS终点的统计功效仅在ABCP对比BCP中显示。实验结果显示：ABCPvsBCP在全人群的mPFS为8.3vs6.8，HR=0.62（95%Cl：0.52-0.74），P<0.001。而在驱动基因为EGFR或ALK的患者中（样本数较小，N=108），ABCPvsBCP在EGFRm或ALKm的mPFS为9.7vs6.1，HR=0.59（95%Cl：0.37-0.94）ABCPvsBCP针对无驱动基因阳性（WT：WildType野生型）的患者的mOS为19.2vs14.7，HR=0.78（95%Cl：0.64-0.96），P=0.02。对于ACPvsBCP的mOS，分别为19vs14.7，HR=0.84（95%Cl：0.707-1.002），P=0.0528。由此，我们得出实验结论：ABCP组相对于BCP组，在PFS和OS都展现了显著阳性生存获益；ACP组相对于BCP组，展示了一定但不显著的OS生存获益。而在亚组分析中，可以看到ABCP组相对BCP组在EGFRmNSCLC有获益趋势，其在WT亚组中相对BCP组也展现了优异治疗优势。IMpower151（入组患者全部为中国人）IMpower151是一项1L治疗未经化疗的转移性nsq-NSCLC的临床Ⅲ期研究。入组人数305人，患者被按1：1随机分配至ABCPem/Pac组（阿替利珠+贝伐珠+卡铂+培美曲塞/紫杉醇）或BCPem/Pac组（贝伐珠+卡铂+培美曲塞/紫杉醇），研究的主要终点是PFS，次要终点包含亚组PFS分析、OS等。97%的患者选择采用培美曲塞而不是紫杉醇进行化疗治疗，EGFRm患者占比约53%。招募无突变基因的患者的入组比例控制在50%上限，有EGFRm或ALK重排的患者必须存在疾病进展或有TKI耐药的情况。ABCPem/PacvsBCPem/Pac的mPFS为9.5vs7.1，HR=0.84（95%Cl：0.65-1.09），P=0.18>0.025，无统计学上显著意义。亚组分析显示，EGFR/ALK+亚组的mPFS数值相近；而在EGFR/ALKWT的患者中，PFS显示出一定的数值差异，可见ABCPem/Pac疗法在野生型的PFS效果优于EGFR/ALK+。在49%数据成熟度时，ABCPem/PacvsBCPem/Pac的mOS为20.7vs18.7，HR=0.93（95%Cl：0.67-1.28），无统计学上显著意义。实验结论：IMpower151在主要终点PFS上为阴性，在OS上也没有展示出有意义的临床获益提升。从亚组来看，ABCPem相对BCPem组展示了更长的PFS获益。IMpower151显示了与IMpower150不一致的临床结果。两者基线的差别主要是：IMpower151全部入组患者为中国人，而在IMpower150中只有12-14%的亚洲人；IMpower151中从未吸烟的患者比例为51%，IMpower150为20%；两者在EGFRm的患者比例分别为53%、14%；究其原因：1.化疗的基石药物的更改；2.TKI的标准治疗的改变导致实验中的入组患者通常采用的是三代TKI；3.IMpower151实验中有更高比例的入组患者至少接受了大于等于二线的TKI治疗。我们再来看几个PD-1单抗在nsq-NSCLC的临床表现：KEYNOTE-189（入组患者约60%欧洲人，30%为北美人，10%为其他地区）KEYNOTE-189是一项一线治疗无EGFR/ALK突变的nsq-NSCLC的临床Ⅲ期研究。入组人数616人，患者被按2：1随机分配至Q3W×4个周期的K药+Q3W×4个周期的培美曲塞和铂类化疗或安慰剂+化疗组中，维持治疗时间35个周期（维持治疗阶段用药为K药+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞）。研究有双主要终点：PFS、OS。K药+化疗vs安慰剂+化疗的mPFS为8.8vs4.9，HR=0.52（95%Cl：0.43-0.64），P<0.001。K药+化疗vs安慰剂+化疗的mOS为NRvs11.3，HR=0.49（95%Cl：0.38-0.64），P<0.001。实验结论：在一线治疗EGFR/ALKWT的晚期nsq-NSCLC患者中，K药+化疗相对化疗降低了约50%的治疗风险，将免疫疗法作为一线治疗手段对患者有长期生存获益。KEYNOTE-789（入组患者61%东亚人，39%为其他地区）KEYNOTE-789是一项后线治疗EGFR-TKI耐药的nsq-NSCLC的临床Ⅲ期研究。入组人数492人，患者被按1：1随机分配至Q3W至高35个周期的K药+Q3W4个周期的培美曲塞和铂类化疗或安慰剂+化疗组中，研究有双主要终点：PFS、OS，药效边界为单侧P=0.0117。入组患者中66.1%从不吸烟，48.2%的患者过往接受过至少1次的奥希替尼治疗（三代TKI），入组患者中超过80%的患者过往接受过卡铂+培美曲塞的化疗疗法。K药+化疗vs安慰剂+化疗的mPFS为5.6vs5.5，HR=0.8（95%Cl：0.65-0.97），P=0.0122>0.0117，无统计学显著性。K药+化疗vs安慰剂+化疗的mOS为15.9vs14.7，HR=0.84（95%Cl：0.69-1.02），P=0.0362>0.0117，无统计学显著性。实验结论：KEYNOTE-789在双主要终点PFS、OS皆为阴性，K药+培美曲塞+化疗在EGFR-TKI耐药的后线nsq-NSCLC上没有显示临床获益。CheckMate-722（入组患者94%为亚洲人）CheckMate-722是一项后线治疗EGFR-TKI耐药的nsq-NSCLC的临床Ⅲ期研究。入组人数367人，患者被按1：1随机分配至Q3W的纳武单抗（PD-1生物类似物）+Q3W含铂双药或化疗组中，研究的主要终点为PFS，次要终点为OS，α=0.05。入组患者都是EGFR-TKI耐药且接受过1-2线治疗的患者。纳武单抗+化疗vs化疗的mPFS为5.6vs5.4，HR=0.75（95%Cl：0.56-1.00），P=0.0528>0.05，无统计学显著性。纳武单抗+化疗vs化疗的mOS为19.4vs15.9，HR=0.82（95%Cl：0.61-1.10）亚组分析看，纳武单抗+化疗vs化疗在EGFRmNSCLC且患者之前有接受过一种TKI治疗的mPFS为6.3vs5.4，HR=0.64（95%Cl：0.47-0.88）实验结论：纳武单抗+化疗相对化疗在后线治疗EGFR-TKI的nsq-NSCLC中没有显著提高mPFS，但观察其相对化疗延长了mOS。实验的结果不达预期，可能与受到一定限制有关：新冠疫情期间入组的患者在最终分析展现出了更低的PFS，携带T790M突变基因的患者或在1、2代TKI出现耐药后使用了奥希替尼的患者被排除入组。ATTLAS（入组患者全为韩国人）ATTLAS是一项后线治疗EGFR/ALK-TKI耐药的nsq-NSCLC的临床Ⅲ期研究。入组人数228人，患者被按2：1随机分配至ABCP组（阿替利珠+贝伐珠+培美曲塞+铂类化疗）或化疗组中，研究的主要终点为PFS，次要终点为OS，P=0.05。入组患者90%以上都是EGFR-TKI耐药且接受过1-2线治疗的患者。ABCP组vs化疗组的mPFS为8.48vs5.62，HR=0.62（95%Cl：0.45-0.86），P=0.004<0.05，具备统计学显著意义。ABCP组vs化疗组的mOS为20.63vs20.27，HR=1.01（95%Cl：0.69-1.46），P=0.975>0.05，无生存获益。实验结论：ABCP相对化疗在后线治疗EGFR-TKI的nsq-NSCLC中显著提高mPFS，但在55%事件发生率时观察不到其相对化疗延长了mOS。ORIENT-31（入组患者全为中国人）ORIENT-31是一项后线治疗EGFR-TKI耐药的nsq-NSCLC的临床Ⅲ期研究。入组人数476人，患者被按1：1：1随机分配至A组（信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂）、B组（信迪利单抗+培美曲塞+顺铂）及C组（培美+顺铂）中，研究的主要终点为IRRC评估的PFS，次要终点为OS，双侧α=0.05。其中，B组vsC组分配的双侧α=0.0444。A组vsC组的mPFS为7.2vs4.3，HR=0.51（95%Cl：0.39-0.67），P<0.0001<0.044；B组vsC组的mPFS为5.5vs4.3，HR=0.72（95%Cl：0.55-0.94），P=0.016<0.044。截至数据截止日期，信迪利四药方案相对于化疗组的OS为21.1vs20.5，经交叉调整后的HR范围为0.79（0.57-1.09）至0.84（0.61-1.16），没有达到OS的显著疗效。实验结论：信迪利单抗+培美曲塞+顺铂相对化疗疗法而言，能够在后线EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中显著提升PFS，VEGF抑制剂可能有效提升免疫效果。（ORIENT-31的IA2实验报告中并没有提及事件成熟后的四药方案的数据，有相关信息的朋友请分享一下）我们将上述实验整理为一个表格，方便更直观的对比（数据未成熟或主要终点未完全达到的不收录）：结合上表以及临床的生存曲线图，我们较易发现：在后线治疗EGFR-TKI耐药的nsq-NSCLC适应症中：1.PD-1+贝伐+化疗的四药方案相对化疗往往能在PFS做出临床显著性，但在OS上无法达到显著；PD-1+化疗的三药方案相对化疗在PFS无法做出临床显著性，但在OS生存曲线上有一定的生存获益。而康方的HARMONi-A实验，是首个在PFS和OS中都达到阳性的实验。这展现了AK112单药优于PD-1+/-VEGF的疗效。2.从PFS、OS的绝对值而言，ATTLAS、ORIENT的四药方案分别占据头名，而从Δ数值而言，ORIENT-31在PFS为数值第一，CheckMate-722在OS为数值第一。但以上临床中，ATTLAS、CheckMate-722为open-label实验，ORIENT-31允许交叉用药，且都没有做出统计显著。故从严谨性而言，不如HARMONi-A（不允许交叉）。从HR值而言，HARMONi-A在PFS、OS的HR为迄今为止的表现最佳。3.HARMONi-A实验完胜KEYNOTE-789，展示了其在EGFRmnsq-NSCLC的治疗潜力。我个人期待HARMONi的真实数据（包含修正后的HR、P值）并获得美国FDA的批准。但对于推测HARMONi-3的实验成败而言，后线的EGFRmnsq-NSCLC的成功只是其中的第一步，我们还需要关注AK112+化疗与K药+化疗的数据对比。而实际上HARMONi-2对比的就是两者之间的差异（化疗都是一样的），若AK112在OS也能取得阳性成果（从HARMONi-A来看，阳性其实也是大概率的事情。但谨慎起见，可以等HARMONi全球的具体数据再作判断），也就意味着HARMONi-3实验中的nsq-NSCLC的胜利。我们期待公司在后续的临床实验中，能做出更多优异的临床数据，以更好地服务患者。由于本人非医药专业且第一次撰文，论述过程中若有相关问题考虑不周之处请指正。篇幅所限，下一篇将论述sq-NSCLC以及维持治疗阶段的一些相关实验细节。（对本文中提及的相关实验论文有兴趣的朋友，欢迎私信）@雪球创作者中心#雪球星计划#$康方生物(09926)$

撰文| 张烨静 随着Q3财报季走入尾声，全球制药巨头再次迎来“大洗牌”。 礼来凭借超过50%的营收增速强势登顶，成为本季度最亮眼的存在；同在GLP-1赛道的诺和诺德，曾于今年H1财报季进入跨国药企营收TOP10榜单，与礼来此刻的霸榜相呼应。 相比之下，“昔日霸主”辉瑞却成为TOP10中唯一接连“双降”的企业。强生、默沙东、BMS同样增长乏力，整体呈现疲软态势。 尽管几家欢喜几家愁，但一个共同的焦虑摆在多数MNC面前：明星药物专利悬崖、核心产品增长见顶后，该如何寻找“下一个重磅炸弹”？ 生物制药的竞赛强度正不断升级，一个财报季就是一次洗牌。但不变的是，在这个竞技场上，没有永恒的王者，只有持续的创新者。 数据来源：公司财报 几家欢喜几家愁 整体来看，MNC三季度业绩呈现出几家欢喜几家愁的局面。 礼来以超高增速“一骑绝尘”，AZ上半年和Q3均实现双位数增长，艾伯维、诺华和赛诺菲也保持在高个位数的增长，展现出一定的业务韧性。 与此同时，辉瑞、BMS是榜单中唯二出现营收下滑的MNC，尤其是辉瑞未能守住2024年的榜首位置，延续业绩下滑趋势。此外，默沙东和强生虽然排名基本保持在原先的水平，但持续面临着增长乏力；罗氏Q3增速有所放缓。 先看礼来。回顾近两年TOP10榜单，礼来在2024年仅排第9名，到2025年H1升至第6名，如今的Q3已跃居营收榜首，可谓是一路“超车”。 今年前三季度，礼来总营收458.87亿美元，同比增长46%，其中Q3营收176.01亿美元，增速达到54%。尤为亮眼的是，Q3净利润为55.83亿，同比增长475.34%，成长势头极为强劲。 “明星产品”替尔泊肽是礼来的绝对增长引擎。前三季度，替尔泊肽创收248.37亿美元，占总营收的半壁江山，增速更是达到了125%。 事实上，早在今年上半年，替尔泊肽就以121.3%的增速实现收入147.34亿美元，与司美格鲁肽的差距缩小到约20亿美元。截至前三季度，双方差距已不到10亿美元。此外，礼来和诺和诺德在GLP-1类药物美国处方量上的占比也进一步拉开：上半年分别为57.0%和42.5%，第三季度变为57.9%和41.7%。 值得一提的是，今年最后一个季度，礼来在GLP-1领域仍有进展值得期待。其口服小分子GLP-1药物orforglipron计划于年内递交肥胖适应症相关申请，有望在2026年上市后迅速抢占市场份额，而CGR/GIPR/GLP-1R三靶点药物Retatrutide也将完成首个III期研究。 总体来看，礼来将2025全年收入预期从600亿-620亿美元再次上调至630亿-635亿美元。业界预计，替尔泊肽全年营收有望在年底反超司美格鲁肽。 阿斯利康在前三季度都实现了双位数增长，总收入432.36亿美元，同比增长11%；Q3总营收151.91 亿美元，同比增长10%。 前三季度，阿斯利康五大核心业务版块均实现增长，肿瘤、心血管-肾脏-代谢疾病、呼吸与免疫、疫苗与免疫疗法以及罕见病，分别贡献了185.91亿美元（+16%）、98.09亿美元（+5%）、64.93亿美元（+13%）、8.26亿美元（+2%）、67.52亿美元（+6%）的收入。 其中，肿瘤药是AZ的第一大业务板块，占了产品总收入的43%。尤其ADC药物表现突出，其HER2 ADC药物Enhertu (DS-8201)，前三个季度销售额达到35.75亿美元，同比增长31%。另一款靶向TROP2的ADC药物Datroway，于2025年1月获得美国FDA批准上市，8月份也首次在中国获批，前九个月销售达到3800万美元。 此外，艾伯维、诺华和赛诺菲都保持在高个位数的增长，整体增速稳健。 艾伯维目前位列营收TOP10第四，其前三季度总营收445.42亿美元，同比增长8%，其中Q3收入157.76亿美元，同比增长9.1%。按板块来看，其艾伯维自免、神经科学、肿瘤三大领域均正向增长，前三季度分别收入217.80亿美元（+12.3%）、78.06亿美元（+20.3%）和49.91亿美元（+2.6%）。 两款重磅自免药物是艾伯维的增长动力，IL-23单抗Skyrizi（利生奇珠单抗）和JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）前三季度分别创收125.56亿美元（+58.1%）和59.30亿美元（+43.3%）。 而曾经的“药王”Humira（阿达木单抗）自2023年失去关键专利保护后，业绩持续下滑。2024年，其销售额为89.93 亿美元，同比下降37.6%。今年前三季度，其销售额为32.94亿美元，同比下降55.0%。 诺华排在第七名，公司前九个月净销售额达411.96亿美元，同比增长11%，其中Q3净销售额为139.09亿美元，同比增长7%，净利润39.3亿美元，同比增长25%。值得一提的是，公司前三季度已有10个重磅产品的销售额累计超过10亿美元。 诺华的业绩“顶梁柱”是降压药Entresto，该药前三季度创收64.9亿美元，同比增长15%。然而，随着关键专利在2025年7月到期，销售额也逐渐承压，Q3营收为18.7亿美元，同比下降1%。  推荐阅读  * AZ超罗氏，礼来追赛诺菲，诺华掉出前五，全球制药营收TOP10洗牌 * 礼来狂飙，诺华爆发，百济首进，全球畅销药TOP50变天！ 专利悬崖潮来袭 尽管礼来、AZ均增长亮眼，但从整体来看，MNC的日子普遍不太好过，辉瑞、BMS、默沙东、强生和罗氏均有不同程度的承压。 辉瑞格外受到关注。近期，辉瑞出现了多方面的变动——Q3业绩下滑、砍掉11条管线、百亿美元竞价收购。一边是豪赌、一边是撤退，昔日霸主的短期阵痛和长久焦虑，集中地呈现出来。 从业绩上看，辉瑞的困境已经不是“新鲜事”。2025年第一季度，辉瑞总营收已经同比下跌8%。前三季度，辉瑞总营收450.22亿美元，同比下降2%，Q3的营收更是由去年同期的177亿美元降至166.5亿美元，同比下降6%；Q3净利润为35.41亿美元，同比下降21%。 凭借新冠疫苗Comirnaty和新冠口服药Paxlovid，辉瑞曾成为全球首个年收入超千亿美元的制药企业。但随着市场消退，这两款产品持续下滑。今年第三季度，Paxlovid收入同比暴跌55%，Comirnaty也下降了20%，辉瑞正面临最陡峭的收入断崖。 更深的焦虑在于，辉瑞的多款王牌产品即将迎来专利到期。未来五年内，Eliquis、Prevnar13、lbrance、Xtandi将相继面临仿制药冲击。其中，Eliquis今年Q3贡献了20.03亿美元收入，占辉瑞总收入的13.7%，该药将于2026年率先专利到期。 因此，无论是砍掉11条管线，还是百亿竞价收购Metsera，都是辉瑞为应对危机采取的腾挪之举。 尤其是对Metsera的收购，被视为辉瑞在GLP-1赛道的“放手一搏”。Metsera处于2b期的GLP-1受体激动剂MET-097i支持每月一次注射，在12周的Ⅱ期试验中，受试者体重减少了11.3%，且副作用有限，极具竞争优势。 事实上，辉瑞曾早早布局炙手可热的GLP-1赛道，并且多次表示“肥胖产品是公司应对80亿美元的专利危机的潜力增长点”。但随着管线推进不断受挫，辉瑞三款GLP-1激动剂的研发全部终止，业内一度认为辉瑞全面退出该赛道。 直到今年9月22日，辉瑞与Metsera达成初步协议，以每股70美元、总价约73亿美元的价格收购该公司，重新落子GLP-1。 然而，同样焦虑与迫切的不只辉瑞。曾在今年9月裁员9000人的诺和诺德，也正在积极寻求解法——10月30日，诺和诺德突然提出每股77.75美元，总价约90亿美元的收购要约，要从辉瑞手里抢下Metsera。 诺和诺德同样处于专利悬崖的梦魇之下，司美格鲁肽的核心专利将于2026年3月到期，已有多家仿制药虎视眈眈，替尔泊肽的亮眼表现更是带来一重压力。在“前有标兵、后有追兵”的窘境下，诺和诺德正试图通过收购，巩固自身在代谢领域的优势。 诺和诺德入局后，一场颇有火药味的竞价就此开启。两家制药巨头展开多轮竞价，辉瑞将报价提升至每股70美元（总价81亿美元），而诺和诺德则报出每股86.2美元（总价100亿美元）。直到在最后阶段，辉瑞将报价提升至与诺和诺德持平的水平，均为每股86.20美元，总价最高达100亿美元，从而达成交易。 事实上，不只辉瑞与诺和诺德：未来五年，全球制药业将迎来最恐怖的专利到期潮，默沙东的Keytruda、强生的Darzalex、罗氏的Ocrevus和Vabysmo、BMS的Eliquis和Opdivo等“重磅药”将陆续走入“悬崖”。 其中，默沙东K药（Keytruda）的专利将于2028年到期，Evaluate预测其2030年的销售额将比2024年（295亿美元）下滑近一半。今年前三季度，默沙东制药业务收入432.99亿美元，与去年同期基本持平，而K药的销售额达233.03亿美元，同比增长8%，增势已明显趋缓。 O药（Opdivo）则是BMS最突出的资产。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型和新适应症开发，成功将O药的专利保护期延长至2028年。此外，BMS的Revlimid将在2026年专利到期。 今年前三季度，BMS收入356.92亿美元，同比下降1%，Q3营收122.22亿美元，同比增长3%。其中，Opdivo在2025年前三季度保持稳定增长，收入73.56亿美元，同比增长8%。而Revlimid前三季度收入下滑至23.49亿美元，同比下降47%。 行业已再次站在关键的转折点——未来五年，前所未有的专利到期潮将席卷大多数MNC。无论是向内“战略收缩”，还是向外“开拓增量”，站在最真实的焦虑面前，穿越周期、寻找下一个增长极，已成为所有MNC的共识。 谁才能在下一次“排位赛”里，继续留在高段位？11月24-26日，2025’第十七届中国医药企业家科学家投资家大会（启思会）将在北京海淀盛大召开。启思会将以“结构性拐点”为价值锚点，与行业精英一起，共探中国医药产业高质量发展的路径。 扫码报名 获得【2025启思会】参会名额 扫码进群 了解【2025启思会】更多详情 大会咨询 参会咨询 联系人：Mily  联系电话：15801338547 商务合作 联系人：Chen  联系电话：18611165131 媒体咨询 联系人：Yuvia  联系电话：18811130861 参展咨询 为落实国务院和党中央关于生物医药全产业链创新发展的精神，推动我国生物医药产业迈向全球价值链中高端、实现高水平科技自立自强的重要举措。2025第十七届中国医药企业家科学家投资家大会特别组织“十四五”中国医药产业优质供应商系列活动，邀请相关企业【免费参与】 联系人：Wenbo  联系电话：13716707405 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆 大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药 创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹 跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳 供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册