Ipilimumab

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 全球药企都在布局PD-1 plus，思路繁多，到底哪条路才是最正确的？目前并无标准答案，部分MNC的思考与布局已印证了这一点。 例如，作为免疫治疗的开创者，百时美施贵宝（BMS）就向我们展现了PD-1 plus探索的多样性。在其探索中，既有证据丰富的成熟组合，也有在现有产品基础上延展的新型联合疗法，还有未来的“制高点行动”。 可能这种多样性，恰恰才是PD-1 plus的“精髓”：PD-1 plus并非某一种固定模式，而是“以临床需求为锚点，以机制协同为内核，以技术创新为延伸”的动态调整体系。 / 01 / 双免组合“历久弥新” 基于百时美施贵宝的实际行动，不难得出一个结论：在PD-1 plus的探索中，证据丰富的成熟组合，仍是不容忽视的存在。最典型的例子，无疑是纳武利尤单抗+伊匹木单抗（简称“O+Y”）的双免组合。 百时美施贵宝很早就开始探索差异化的PD-1 plus策略，双免O+Y是全球有史以来第一个双重免疫检查点抑制剂组合，从2015年开始登场，至今已经在全球获批用于7个瘤种。 一个不容忽视的事实是，近年来，当所有人都期待寻找PD-1迭代管线，成果仍有待验证的同时，双免O+Y作为一款已上市近十年、积累了大量临床证据的经典组合，却还在不断创造新历史。 比如2024年的ASCO，III期研究CheckMate-9DW，作为肝胆肿瘤领域唯一的LBA登场。 该研究对比了双免O+Y对比仑伐替尼或索拉非尼，用于晚期肝癌一线的疗效。在双免O+Y之前， PD-(L)1+抗血管方案已经确认了免疫疗法在肝癌一线中的地位，但CheckMate-9DW研究进一步提示了双免在其中的独特临床价值：为这一高死亡率癌种患者提供了更有效控制疾病、实现更长期生存的新希望。 数据显示，双免O+Y组合的中位OS达到23.7个月，“这是我们在晚期HCC中观察到的最长的中位OS之一。”德国美因茨大学医学中心的Peter R. Galle博士表示。 不仅如此，双免O+Y高达36%的ORR、超过30个月的mDOR更是进一步使其在一众免疫疗法中脱颖而出：这意味着双免O+Y能更充分地调动并维持患者的免疫反应、实现更持久的疾病控制，这可能也是其3年OS率高达38%的一个关键原因。 2025年以来，双免O+Y仍在延续强势表现。在年初的ASCO GI会议上，双免O+Y应用于MSI-H/dMMR mCRC的CheckMate-8HW研究公布了最新结果，标志着双免O+Y成为有史以来第一个在MSI-H/dMMR mCRC 患者中，被证实获益显著优于单免治疗的方案，奠定了全新标准治疗的地位。 具体来说，双免O+Y相对于单药，在主要终点——全线人群PFS方面，将疾病进展或死亡风险显著降低了38%（HR 0.62，P=0.0003）；两组ORR分别为71% vs 58%（P = 0.0011），同样是具有显著统计意义的差异。 刚刚结束的ESMO大会上，CheckMate-8HW再次作为LBA入选，并公布了备受关注的次要终点结果：双免O+Y对比单药，在全线人群中的OS数据尽管还未成熟，但获益趋势已非常明确，HR达0.61——对于PD-1单药疗效已非常优秀的MSI-H/dMMR mCRC，双免O+Y成功在其基础上实现了二次突破。 总结CheckMate-9DW和CheckMate-8HW两项研究的数据，不难发现双免O+Y对比以往的免疫治疗方案，或是战胜了更强的对照药物（仑伐替尼），或是直接在头对头单免中胜出，这也正是双免O+Y作为“PD-1 plus”模式的核心价值所在。 即便在肺癌这一免疫治疗竞争“白热化”的赛道，双免O+Y的颠覆力依旧不容忽视。今年7月份，该组合获NMPA批准，适用于PD-L1≥1%的NSCLC一线治疗，成为中国首个获批的肺癌双免疫联合疗法。 这一获批基于CheckMate-227研究——目前NSCLC一线免疫治疗领域随访时间最长的III期研究之一，更充分地展现了双免疗法的“拖尾效应”和长生存获益：使22%的PD-L1≥1%患者实现6年长生存（化疗组13%），且在PD-L1<1%的患者中表现出一致获益趋势（6年OS率：16% vs. 5%），给患者带来了“免化疗”的长生存新希望。 同时，该方案在携带KEAP1、STK11等突变的难治性非小细胞肺癌患者中观察到获益趋势。要知道，上述患者一直是免疫治疗领域的“硬骨头”，长期处于“难治、无优解“的困境；而CheckMate-227研究中，双免O+Y用于KEAP1、STK11突变患者的4年OS率分别达44%（化疗组0%）、19%（化疗组5%）。 / 02 / PD-1联用仍是绕不开的话题 双免O+Y的“历久弥新”反映出一个真理：在PD-1 plus的探索过程中，扎实的机制基础是绕不开的底层逻辑，也是其上市10年后仍能不断脱颖而出的关键。 毕竟，双免O+Y的成功与其清晰的协同作用机制密不可分。 目前最受认可的观点是，CTLA-4抑制剂主要作用于免疫细胞激活的早期阶段，可促使 T 细胞大幅增殖、活化；而 PD-1抑制剂作用于免疫反应的效应阶段，能恢复已增殖、活化的 T 细胞对肿瘤的识别、杀伤能力。因此，两者联合应用可实现协同增效，产生高效且持久的抗肿瘤作用。 当然，鉴于生命科学的复杂性，上述机制并非唯一解释。Y药伊匹木单抗（CTLA-4 抑制剂）具有独特的对调节性T细胞（Treg）的清除作用，也是二者联用实现疗效突破的重要原因。这得益于其IgG1亚型结构，能够通过介导ADCC/ADCP效应，选择性清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg。伊匹木单抗的这一特性，也使其有别于采用IgG2结构的CTLA-4单抗，或是PD-1/CTLA-4双抗——后者的靶细胞包括效应性T细胞，因此其Fc段常被弱化，以避免清除效应性T细胞、削弱免疫效应。 近期，2025年诺贝尔生理学或医学奖的公布，进一步从基础层面印证了Treg调控机制的重要性：该奖项正是授予了揭示Treg作用的三位科学家。Treg 虽被称为免疫系统的“稳态调节器”，在肿瘤治疗中却可能成为“绊脚石”—— 诸多研究证实，肿瘤微环境中 Treg 的大量存在，与多种癌症患者预后不良、转移风险增加、对免疫治疗反应降低及复发率升高呈正相关。因此，靶向清除 Treg 细胞是肿瘤治疗的有效策略之一，尤其是对于HCC等肿瘤微环境呈现高度免疫抑制特征的癌种。 扎实的机制基础与丰富的临床证据是双免O+Y持续发挥价值的关键，显然也为PD-1 plus探索指明了方向：未来，以 PD-1抑制剂为基础的药物联用，仍是绕不开的核心路径——毕竟，虽然都在想颠覆PD-1，却不要忘了PD-1是目前肿瘤领域研发认知最深刻的靶点之一。 这一点，也在百时美施贵宝的实践中也得到了验证：其在PD-1抑制剂基础上的研发延展，并未止步。 O药与LAG-3的联用，我们并不陌生。作为第三个“上岸”的免疫检查点靶点，LAG-3一直是百时美施贵宝构筑差异化管线的关键。O药/relatlimab固定剂量复方注射液Opdualag已在部分海外市场获批，并且从后续探索来看，百时美施贵宝对O药与LAG-3的组合抱有极高的期待。 这在百时美施贵宝于国内同步开展的NSCLC 一线 III 期研究RELATIVITY-1093中得到了直接体现。该研究采用“Opdualag+化疗”的方案设计，不仅头对头挑战当前临床中应用广泛的“帕博利珠单抗+化疗”方案，甚至聚焦于PD-L1表达≥1%的人群。如果研发成功，堪称对现有肺癌一线治疗体系的又一次潜在颠覆。 同时，百时美施贵宝在 PD-1 联用的探索中也并未局限于 CTLA-4、LAG-3这类已验证的成熟靶点，而是同步向“未成药靶点”领域延伸，试图抢占下一代联用策略的先机。 O药+atigotatug的组合，正是这一思路的典型。atigotatug针对的靶点fucosyl-GM1，在小细胞肺癌（SCLC）中呈高表达，而在人体正常组织中表达有限，这一特性与当前 SCLC 领域热门的 DLL3 靶点高度相似，意味着药物有望既能精准靶向肿瘤，又能最大程度降低对正常组织的损伤，从机制上保障了治疗的有效性与安全性。尽管 fucosyl-GM1 靶点目前尚无药物获批，百时美施贵宝公布的早期数据已展现出可观的潜力。也正因此，以“O药+atigotatug”治疗 SCLC 的 III 期研究已在全球范围内启动，中国也同步参与其中。 从百时美施贵宝的实际行动不难看出，在PD-1 plus 的探索中，PD-1本身依旧是极具价值的核心存在，仍有广阔的探索空间待挖掘。 / 03 / 下一代PD-1 plus制高点的答案是什么？ 当然，新机制药物无疑是 PD-1 plus 探索中绕不开的核心议题，更是未来抢占该赛道制高点的关键方向之一。在这一领域，百时美施贵宝也在积极布局，同样为行业提供了极具价值的参考。 在下一代 PD-1 plus 探索中，基于 PD-1本身的机制优化已成必然趋势，PD-(L) 1 双抗正是其中的重要路径。百时美施贵宝引进的 PD-L1/VEGF 双抗pumitamig（BNT-327），本质就是这一思路的具象化落地。 除了非小细胞肺癌等热门领域，百时美施贵宝也试图选择更具潜力的差异化路径：布局SCLC、TNBC等相对冷门、治疗手段更匮乏的癌种。这也体现了也体现了百时美施贵宝在创新落地上的差异化判断——优先让新机制药物惠及未满足需求最突出的患者。 这一策略的前景已在早期临床数据中得到验证。在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，BNT-327联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的Ⅱ期研究中期结果亮眼：38例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）高达76.3%，疾病控制率（DCR）更是达到100%；所有43例患者的中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，且安全性良好，仅14%患者终止pumitamig治疗。 目前，PD-(L)1/VEGF双抗在ES-SCLC领域的布局相对稀缺，结合pumitamig的早期数据，以及百时美施贵宝在肿瘤领域成熟的临床落地能力，业内普遍认为其在该适应症的研发中具备“领跑潜力”。此外，据半年报信息，公司还在筹划更多围绕pumitamig的新临床试验，后续进展值得关注。 除了聚焦 PD-(L)1双抗的机制升级，未来，百时美施贵宝也有望凭借自身丰富的管线，进一步拓展PD-1 plus的联用生态，瞄准更前沿的治疗方向。例如，IO+ADC被业内公认为肿瘤治疗的下一代热门赛道——ADC 可精准递送细胞毒性药物杀伤肿瘤，同时释放肿瘤抗原激活免疫反应，与 IO 形成天然协同，而百时美施贵宝在ADC领域同样拥有前瞻且重量级的布局。 总之，当前的布局或许只是百时美施贵宝深耕 PD-1 plus 的起点，未来 PD-1 plus 的联用形态将更趋多元，可覆盖的癌种与患者群体也会进一步扩大，其探索空间仍有巨大挖掘潜力。相信百时美施贵宝会继续推进相关工作，后续动态值得期待。 / 04 / 总结 PD-1 plus制高点的探索没有定数。 不过，也恰恰是这种变数，或许更让我们去思考，PD-1 plus的探索路径应该如何。毕竟，创新药的价值，从来不止于实验室里的数据，更在于患者能否真正用得上、用得好。 从这个角度来看，百时美施贵宝在 PD-1 plus赛道中的布局，其实又有另一番思考：从成熟联合方案的落地、基础机制的延伸探索，到面向未来制高点的差异化布局，所呈现的清晰层次感，某种程度上正是基于 “让创新真正触达患者” 的核心考量。 这种 “以临床需求为导向、兼顾当下应用与长远突破” 的布局逻辑，尤其值得行业借鉴。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。