Phase 1 Trial of Nab-Paclitaxel PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy) Given in Combination With Second-Line Therapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases

This phase I trial tests the safety, side effects and best dose of nab-paclitaxel pressurized intraperitoneal aerosolized chemotherapy (PIPAC) in combination with second-line chemotherapy, paclitaxel and ramucirumab, and tests how well they work in treating stomach cancer that has spread from where it first started to the tissue that lines the abdominal wall and organs (peritoneal metastases). Paclitaxel is in a class of medications called antimicrotubule agents. It stops tumor cells from growing and dividing and may kill them. Nab-paclitaxel is an albumin-stabilized nanoparticle formulation of paclitaxel which may have fewer side effects and work better than other forms of paclitaxel. PIPAC delivers chemotherapy, such as nab-paclitaxel, that has been turned into a fine mist (aerosolized) at a high pressure directly into the abdominal cavity. Aerosolized chemotherapy delivered directly into the peritoneal space has been shown to deliver higher drug concentrations to the tumor. Ramucirumab is a monoclonal antibody that may prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Giving nab-paclitaxel PIPAC in combination with paclitaxel and ramucirumab may be safe, tolerable, and/or effective in treating gastric cancer patients with peritoneal metastases.

开始日期2025-10-17

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT06869226

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Multicenter Phase II Clinical Study of Neoadjuvant Use of Camrelizumab in Combination with Chemotherapy for Organ Preservation in Esophageal Cancer

This is a multicenter phase II clinical study to explore the efficacy, safety, and organ preservation feasibility of camrelizumab in combination with chemotherapy for resectable esophageal squamous carcinoma in patients with histologically and pathologically confirmed resectable esophageal squamous carcinoma.

开始日期2025-04-30

申办/合作机构-

NCT06492759

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of High Dose Radiotherapy in Combination with Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients with PD-L1 Positive Metastatic Triple Negative Breast Cancer

This phase II trial tests how well radiation therapy with pembrolizumab and chemotherapy (paclitaxel or nab-paclitaxel or carboplatin and gemcitabine) works in treating patients with PD-L1 positive triple negative breast cancer that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Radiation therapy uses high energy x-rays, particles, or radioactive seeds to kill tumor cells and shrink tumors. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Paclitaxel is in a class of medications called antimicrotubule agents. It stops cancer cells from growing and dividing and may kill them. Nab-paclitaxel is an albumin-stabilized nanoparticle formulation of paclitaxel which may have fewer side effects and work better than other forms of paclitaxel. Carboplatin is in a class of medications known as platinum-containing compounds. It works by killing, stopping or slowing the growth of cancer cells. Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making DNA and may kill cancer cells. High dose radiation therapy with pembrolizumab and chemotherapy may effective in treating patients with PD-L1 positive metastatic triple negative breast cancer.

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

Emory University

[+1]

100 项与白蛋白结合型紫杉醇相关的临床结果

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100 项与白蛋白结合型紫杉醇相关的转化医学

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100 项与白蛋白结合型紫杉醇相关的专利（医药）

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42,388

项与白蛋白结合型紫杉醇相关的文献（医药）

2025-05-01·BIOMATERIALS

Macrophage-hitchhiked, effervescence-induced nanoemulsions for enhanced oral chemotherapy and immunotherapy: Impact on absorption route

Article

作者: Lin, Kun-Ju ; Chang, Hsiao-Huan ; Chen, Chun-Chieh ; Huang, Tun-Yu ; Nguyen, Nhien ; Sung, Hsing-Wen ; Chang, Yen ; Hoang, Tuyet-Mai ; Nguyen, Lam-Duc-Huy ; Thi Nguyen, Mai Thanh

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal cancer. Paclitaxel (PTX), typically administered intravenously (IV) as chemotherapy, shows promise for triggering immunogenic cell death (ICD) and may serve as a potential immunotherapy. This study introduces an oral PTX delivery method using an enteric-coated gelatin capsule containing capric acid oil and an effervescent agent, optionally with decylamine-conjugated β-glucans (DA-βGlus). Upon dissolving in the small intestine, the capsule undergoes an effervescence reaction that produces emulsified oil droplets (ODs) by bile salts, forming either Bared/ODs/PTX or DA-βGlus/ODs/PTX, with the latter featuring surface-attached DA-βGlus. The study evaluates the oral absorption, pharmacokinetics, and therapeutic efficacy of these formulations, comparing them to IV administration. IV PTX causes rapid spikes in plasma concentration, quick metabolism, and elimination, which can be unsafe. In contrast, the oral delivery system maintains consistent drug levels in the bloodstream for longer periods, improving overall effectiveness. Bared/ODs/PTX follows conventional fat absorption pathways, limiting tumor targeting. On the other hand, DA-βGlus/ODs/PTX uses DA-βGlus to enhance specificity for tumors through endogenous macrophage-mediated transport, effectively acting as "cellular tumor-seeking vehicles". This method reduces tumor stroma fibrosis, delivers PTX precisely, induces apoptosis, triggers PTX-induced ICD, and enhances cytotoxic T cell responses, augmenting targeted anti-PDAC strategies.

2025-05-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Synthesis and evaluation of KX-01 analogs with an exploration of linker attachment points for antibody-drug conjugates

Article

作者: Jeon, Hongjun ; Oh, Yeju ; Park, Jaebeom ; Cho, Kyung-Jin ; An, Da Eun ; Koh, Byumseok

KX-01 (tirbanibulin, Klisyri®) is a recently FDA-approved drug for treating actinic keratosis, with a distinct dual mechanism of action combining microtubule disruption and non-ATP-competitive Src inhibition. This unique mechanism and novel chemotype highlight KX-01's potential as a payload for antibody-drug conjugates. In this study, we synthesized and evaluated KX-01 derivatives to enhance anticancer potency and explore functional groups suitable for antibody conjugation. Notably, replacing the morpholine group with an N-benzoylpiperazine scaffold resulted in an analog with significantly improved in vitro antiproliferative activity, attributed to enhanced microtubule disruption and Src inhibition. Furthermore, introducing a phenol or aniline functionality as a common linker attachment point preserved substantial cytotoxicity. These results suggest the potential of KX-01 derivatives for future use as ADC payloads.

2025-05-01·TALANTA

Construction of a mitochondrial-targeting near-infrared fluorescent probe for detection of viscosity changes in type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic steatohepatitis

Article

作者: Liu, Zitong ; Sayed, Zahid Nasim ; Gao, Jia ; Shi, Suntao ; Zhang, Haijuan ; Zhang, Baoxin ; Hao, Junlei ; Wu, Jiang ; Ren, Xiaowen

The intracellular viscosity plays a pivotal role as a physicochemical factor and an important indicator of organelles performance. Abnormal changes in subcellular viscosity are often associated with cellular malfunction and various diseases. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is the most common liver disease related with type 2 diabetes mellitus (T2DM), and both are linked to aberrant mitochondrial viscosity. In this study, we styled and screened a novel near-infrared probe termed MT-E, carrying the double bonds as the viscosity response groups, that was employed to image the viscosity changes in HepG2 cells, zebrafish and animal models. MT-E has a superior mitochondrial targeting ability, as well as a large Stokes shift (167 nm). Additionally, utilizing the excellent performance of MT-E, we first monitored the increased viscosity trends in both T2DM mice and NASH mice, suggesting that there is a strong correlation between T2DM and NASH. More groundbreakingly, we have successfully revealed, from fluorescence imaging, the extraordinary potential of Aloin in treating T2DM mice that can effectively reduce viscosity. This is a sign that MT-E may have a steering role in mitochondrial viscosity-associated disorders.

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项与白蛋白结合型紫杉醇相关的新闻（医药）

2025-03-28

·医学新视点

颅内肿瘤进展或死亡风险降低55%！吴一龙教授点评：卡瑞利珠单抗联合放化疗方案有望成为肺癌脑转移一线治疗

▎药明康德内容团队编辑脑转移已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践中日益严峻的挑战。相关研究数据显示，大约10%的NSCLC患者初诊时即存在脑转移，而26%~53%的患者在病程中进展为脑转移。NSCLC脑转移患者往往预后不良，若治疗不及时会导致病情迅速恶化。NSCLC脑转移的治疗大致可分为神经症状控制和针对脑转移瘤处理两部分，前者包括降低颅内压、改善水肿、防治癫痫、改善神经症状等，后者指局部手术、放疗和全身用药（如靶向治疗、化疗、免疫治疗等）。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）正在法国巴黎如火如荼地召开，会议期间发布了两项关于卡瑞利珠单抗联合治疗NSCLC脑转移的研究数据，分别为中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队领衔的CAP-BRAIN研究、广东省人民医院吴一龙教授团队领衔的CTONG 2003研究。此外，作为卡瑞利珠单抗联合治疗NSCLC脑转移的系列研究，由浙江省肿瘤医院范云教授团队领衔的C-Brain研究结果，也在今年1月发表于《柳叶刀-肿瘤学》。这三项研究均探索了卡瑞利珠单抗联合不同治疗方式对初诊脑转移的治疗效果，证据逐层递进，从化免疗法到进一步探索联合脑部局部放疗，接续CTONG 2003随机对照研究验证有效性，充分证实了免疫联合治疗在初诊脑转移患者中的疗效和安全性：CAP-BRAIN研究：支持卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂可作为晚期非鳞NSCLC脑转移患者的一线治疗方案；C-Brain研究：证实了脑部放疗+卡瑞利珠单抗+铂类双药化疗的策略，对于NSCLC脑转移患者具有良好的治疗效果和可控的安全性特征；CTONG 2003研究：证实卡瑞利珠单抗联合放化疗一线治疗NSCLC脑转移，优于安慰剂联合放化疗治疗。《医学新视点》为读者介绍这三项研究，并特别邀请广东省人民医院吴一龙教授深度点评这三项系列研究。专家解读药明康德内容团队：能否请您分享下CTONG 2003研究的设计初衷和背景？吴一龙教授：此前，多项临床研究已证实，以PD-(L)1抑制剂为基础的一线治疗方案可显著延长驱动基因阴性晚期NSCLC患者的生存期。然而，临床研究通常设置的入组条件较为严格，有症状的脑转移患者常常被排除在外，这使得免疫治疗在该患者群体中缺乏较为明确的应用证据。放疗是NSCLC脑转移的标准治疗手段，有研究提示，放疗联合免疫治疗或可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子，增强新抗原呈递，进而增强抗肿瘤免疫反应。因此，将放疗与免疫治疗联合应用或可作为NSCLC脑转移患者的一种潜在治疗手段，但目前针对该联合模式的前瞻性证据仍较为缺乏。卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，中位总生存期（OS）超过27个月，近1/3患者生存期突破5年。相较对照组采用卡瑞利珠单抗一线治疗，5年无进展生存率（PFS）提升达13.1%，5年OS率提升达11.9%。在晚期NSCLC的一线治疗探索中取得了令人满意的结果。近期发表在《柳叶刀-肿瘤学》的CAP-BRAIN研究的初步数据提示，卡瑞利珠单抗联合含铂双药化疗治疗无症状或脑转移可控的晚期非鳞NSCLC疗效良好。但尚缺乏随机对照的前瞻性研究进一步验证，卡瑞利珠单抗与放疗和化疗联合使用的疗效和安全性，基于此，我们团队设计开展了首个评价卡瑞利珠单抗治疗初诊NSCLC脑转移患者的随机对照研究（CTONG 2003研究）。药明康德内容团队：CTONG 2003研究中，相比于研究整体人群（无论是否放疗）的PFS数据，卡瑞利珠单抗+放化疗颅内无进展生存期（iPFS）数据优势更突出，如何看待这一结果？吴一龙教授：CTONG 2003研究主要终点iPFS和PFS显示，卡瑞利珠单抗组在延缓颅内和全身疾病进展方面均具有优势，也为临床实践带来启示，提示对于驱动基因阴性晚期NSCLC脑转移患者，也可在一线采取免疫联合化疗的模式进行治疗。而在接受颅内放疗的亚组人群中，卡瑞利珠单抗组的中位iPFS长达19.1个月，明显优于对照组（9.9个月），中位PFS也取得了4.5个月的提升，降低颅内进展风险达58%。该结果提示免疫治疗联合化疗及放疗方案，可有效改善脑转移患者的临床结果。在伴有神经系统症状的亚组人群中，卡瑞利珠单抗组的疗效获益似乎更为明显，PFS HR低至0.15，降低颅内进展风险达85%。这一结果可能部分归因于该类患者相较无神经系统症状的患者接受放疗率更高（87.0% vs. 64.9%）。该结果提示这一联合策略在控制脑转移方面具有潜在优势，卡瑞利珠单抗联合化疗方案中加用放疗，有望进一步提升晚期NSCLC脑转移患者获益，特别是在颅内疗效上获益或将更为显著。药明康德内容团队：对于初诊脑转移的NSCLC患者的治疗，CAP-BRAIN、C-Brain、CTONG 2003进行了不同探索，综合三项研究来看，免疫联合治疗策略对临床实践有何指导价值？吴一龙教授：CAP-BRAIN（联合化疗）、C-Brain（联合化疗+脑局部放疗）、CTONG 2003（联合化疗+脑局部放疗且有安慰剂组对照）是针对初诊脑转移NSCLC的三项前瞻性研究。其中由陈丽昆教授团队开展的CAP-BRAIN研究是较早探索卡瑞利珠单抗联合化疗在非小细胞脑转移患者群体的前瞻性研究，初步验证了卡瑞利珠单抗联合化疗在该患者群体中的有效性。而范云教授团队开展的C-Brain研究，将临床上广泛应用的脑部局部放疗与卡瑞利珠单抗和化疗相联合，通过C-Brain这一单臂2期临床研究验证了放化免联合疗法的更佳的有效性与安全性。CTONG 2003研究则是首个评价卡瑞利珠单抗治疗初诊NSCLC脑转移患者的随机对照研究，证实了脑转移患者确实能从放化免联合疗法中获益。三项研究层层递进，证实了卡瑞利珠单抗在初诊脑转移患者群体中疗效卓越，安全性良好。基于以上前瞻性研究证据，卡瑞利珠单抗有望成为初诊伴脑转移NSCLC患者的首选药物。研究简介CAP-BRAIN研究：探索卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC脑转移患者有效性CAP-BRAIN研究是一项多中心、开放标签、单臂、2期临床研究，纳入中国7家医学中心的NSCLC脑转移患者45例（均为非鳞状NSCLC且不存在EGFR或ALK突变）。图片来源：ELCC患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）+卡铂（AUC 5），21天为一个周期，共4个周期，而后接受卡瑞利珠单抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）维持治疗，每21天为一个周期，直至患者病情进展、出现不可接受的药物毒性或死亡。本次更新的数据截至2024年9月11日，中位随访时间为37.4个月，结果显示：颅内客观缓解率（iORR）为57.5%（95%CI：40.9%~73.0%）、颅外客观缓解率（eORR）为50.5%（95%CI：33.8%~66.2%）、整体客观缓解率（ORR）为47.5%（95%CI：31.5%~63.0%）；中位iPFS为8.4个月（95%CI：6.2个月~尚未达到）、整体中位PFS为7.2个月（95%CI：4.5个月~21.0个月）；45例患者中，29例患者死亡，中位OS为18.4个月（95%CI：10.3个月~29.9个月），2年OS率和3年OS率分别为39.2%（95%CI：24.4%~54.0%）和33.4%（95%CI：18.7%~48.0%）。研究团队指出，在免疫联合治疗大背景下，未来有必要进一步探索免疫治疗联合其他治疗的策略。C-Brain研究研究：探索卡瑞利珠单抗联合放化疗治疗NSCLC脑转移C-Brain研究是一项多中心、单臂、2期临床研究，纳入中国9家医学中心新诊断的NSCLC脑转移成人患者65例（50例为非鳞NSCLC、15例为鳞状NSCLC），患者均无EGFR、ALK或ROS1突变。截图来源：《柳叶刀-肿瘤学》所有患者均接受立体定向放疗或全脑放疗+卡瑞利珠单抗（200 mg，每3周一次）+铂类双药化疗[非鳞NSCLC患者接受培美曲塞（500 mg/m2）+卡铂（AUC 5）/顺铂（75 mg/m2），而鳞癌NSCLC患者接受白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m2）+卡铂（AUC 5）/顺铂（75 mg/m2）]，共治疗4~6个周期。待患者病情得到控制，则非鳞NSCLC患者则接受卡瑞利珠单抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）维持治疗，每3周一次；鳞癌NSCLC患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg）维持治疗，每3周一次。截至2023年12月31日，中位随访时间14.1个月，研究结果显示：6个月PFS率为71.7%（95%CI：58.9%~81.1%），中位PFS为10.7个月（95%CI：7.5个月~15.7个月），iPFS为16.1个月（95%CI：13.0个月~尚未达到）；中位OS为20.9个月（95%CI：13.8个月~27.7个月）；iORR为78.5%（95%CI：66.5%~87.7%），颅内疾病控制率为98.5%（95%CI：91.7%~98.3%）；安全性方面，95%（62/65）患者发生治疗相关不良事件，包括36例（55%）3或4级不良事件。多数治疗相关不良反应可控且未发现新的安全性信号。CTONG 2003研究：确证卡瑞利珠单抗联合放化疗一线治疗NSCLC脑转移有效性CTONG 2003研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入既往未经治疗、无EGFR突变和ALK融合的NSCLC脑转移成人患者60例。图片来源：ELCC研究人员将患者以1：1的比例随机分配至卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组，分别接受卡瑞利珠单抗或安慰剂联合治疗：卡瑞利珠单抗（200 mg）/安慰剂+铂类双药化疗（每3周为一个周期，共4~6个周期）联合或不联合立体定向放疗或全脑放疗，随后接受卡瑞利珠单抗（200 mg）/安慰剂联合或不联合培美曲塞维持治疗，直至患者病情进展、出现不可接受的药物毒性，最多治疗31个周期；截至2024年8月19日，中位随访时间为21个月，研究结果显示：卡瑞利珠单抗联合治疗组的中位iPFS，显著长于安慰剂联合治疗组（12.7个月 vs. 9.9个月），颅内肿瘤进展或死亡风险降低55%（HR=0.45，95%，CI：0.21~0.96，P=0.0351）。在大多数亚组中也观察到了类似的趋势。▲卡瑞利珠单抗联合治疗组（蓝色）和安慰剂联合治疗组（红色）中位iPFS变化趋势对比（图片来源：ELCC）整体中位PFS方面，卡瑞利珠单抗联合治疗组优于安慰剂联合治疗组（9.7个月 vs. 6.7个月，HR=0.57，95%CI：0.29~1.11，P=0.0913）。在大多数亚组中也观察到了类似的趋势。在接受脑部放疗的患者中，卡瑞利珠单抗联合治疗组中位iPFS（19.1个月 vs. 9.9个月，HR=0.42，95%CI：0.17~1.01，P=0.0452）和整体中位PFS（11.2个月 vs. 6.7个月，HR=0.42，95%CI：0.19~0.94，P=0.0286）均优于安慰剂联合治疗组。卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组的iORR分别为56.3%和42.9%，颅内持续缓解时间（DoR）分别为16.3个月和7.1个月；两组整体ORR分别为65.6%和32.1%，持续缓解时间分别为16.3个月和7.1个月，DoR分别为8.9个月和4.2个月。两组患者霍普金斯词语学习测验（HVLT-R）评分均有所提高，提示两组患者认知功能均有所改善；两组患者的简易精神状态检查表（MMSE）和生活质量评分方面均无统计学显著差异，提示两种治疗策略均未对患者整体认知功能和生活质量产生不利影响。安全性方面，两组不良事件发生率均超过15%，卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组的3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为65.6%和46.4%，主要为中性粒细胞计数减少和贫血。小结从这三项证据逐层递进的研究结果来看，卡瑞利珠单抗联合放化疗治疗初诊脑转移NSCLC患者具有良好的疗效和可控的安全性。专家简介吴一龙肿瘤学教授、博士生导师★IASLC杰出科学奖获得者★中国医师协会副会长★广东省医师协会（GDMDA)会长★广东省人民医院（GDPH）首席专家★广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长★中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席★2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家★中国临床肿瘤学会首任理事长，荣誉主席推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料（可上下滑动查看）[1] Xu Y, Chen K, Xu Y, et al. Brain radiotherapy combined with camrelizumab and platinum-doublet chemotherapy for previously untreated advanced non-small-cell lung cancer with brain metastases (C-Brain): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Jan;26(1):74-84. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00643-0.[2] Xue Hou. CamrelizumabPlus Chemotherapy as First-Line Treatment for Advanced Non-squamous NSCLC with Brain Metastases Final overall survival results from the CAP-BRAIN trial.2025 ELCC.[3]Yi Pan.First-Line Camrelizumabversus Placebo Plus Chemotherapy with or without Radiotherapy for Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. 2025 ELCC.[4]赵军,李晓燕.中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）[J].中国肺癌杂志,2025,28(01):1-21.[5] Li YS, Yu Q, Bu Q, et al. First-Line Camrelizumab Versus Placebo Plus Chemotherapy With or Without Radiotherapy for Brain Metastases in NSCLC: The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. J Thorac Oncol. 2025 Feb 8:S1556-0864(25)00063-2. doi: 10.1016/j.jtho.2025.02.004.[6]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-281. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.[7] Hou X, Zhou C, Wu G, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):769-779. doi: 10.1016/j.jtho.2023.01.083.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知

免疫疗法放射疗法

2025-03-27

·小药说药

肿瘤免疫治疗中的趋化因子：解码微环境中的“导航信号”

-01- 引言趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用免疫逃避和免疫抑制细胞的募集趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。肿瘤生长与进展一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。血管生成趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。促进转移大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法

2025-03-26

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康宁杰瑞公布2024年度业绩及近期业务进展

2025年3月26日，中国苏州，康宁杰瑞生物制药（股票代码：9966.HK）公布了截至2024年12月31日的2024年度业绩和近期业务进展。财务概览 ● 2024年度实现营业收入640.08百万元人民币，同比增长192.58%。其中归属于本公司的产品收入159.46百万元人民币。 ● 2024年度研发开支404.15百万元人民币，同比基本持平。 ● 2024年首次实现年度财务盈利，年内利润166.34百万元人民币。 ● 财务状况安全稳健，截至2024年12月31日现金储备为1571.47百万元人民币。业务摘要公司依托自主研发的创新技术平台，开发具有显著差异化和国际竞争力的产品管线，涵盖抗体偶联物（ADC）、单域抗体及双特异性抗体等抗肿瘤创新药：其中1个产品KN035（全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂，恩沃利单抗注射液，商品名：恩维达®）已于2021年在中国获批上市，为患者提供了更为安全和便捷的肿瘤免疫疗法；多个新药品种正在进行Ⅲ期或关键性临床研究，另外还有多个双抗ADC新药在临床前开发阶段。一、商业化产品 KN035（恩沃利单抗，恩维达®）一种创新抗肿瘤免疫治疗药物，是全球首个获批上市的皮下注射PD-(L)1抑制剂，也是中国第一个针对跨瘤种适应症的免疫治疗药物、首个国产PD-L1药物。在有效性、安全性、便利性和依从性等方面具有独特优势，尤其适用于体弱、高龄及有静脉输注反应的患者，极大地节省医疗资源。报告期内主要进展 ● 2024年1月，恩沃利单抗于澳门特别行政区药物监督管理局注册登记上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤。 ● 2024年1月，康宁杰瑞及3D Medicines就KN035与Glenmark Pharmaceuticals Ltd.（Glenmark）达成协议，授予Glenmark在印度、亚太地区（除新加坡、泰国、马来西亚）、中东和非洲、俄罗斯、独联体和拉丁美洲的肿瘤适应症开发和商业化独家许可权益。有关KN035开发及商业化费用由Glenmark自行承担，康宁杰瑞保留于地区内外为任何目的而生产KN035的独家权利。 ● 2024年3月，恩沃利单抗被纳入中国抗癌协会胃癌专业委员会发布的2024版《免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识》。2024年恩沃利单抗共获得国内16部权威指南共识的高度认可。 ● 2024年8月，KN035获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，用于既往标准治疗失败且无满意替代治疗的高肿瘤突变负荷（TMB-H）不可切除或转移性实体瘤。 ● 2024年9月，KN035场地、规模及工艺变更的补充申请完成核查，并于2024年12月获得符合要求的告知书。二、临床产品管线 KN026 HER2异二聚体双抗，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，阻断HER2信号。相比于曲帕联合，KN026针对HER2阳性肿瘤细胞有更强的抑制杀伤；另外KN026对于HER2曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。多项不同阶段临床研究表明，在经过包括抗HER2在内的多线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌和胃癌患者中，KN026仍然表现出显著的抗肿瘤活性。KN026联合化疗用于一线标准治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）已获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予突破性疗法认定。报告期内主要进展 ● KN026联合化疗治疗二线及以上HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌的Ⅲ期临床研究顺利进行中。 ● KN026联合HB1801一线治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究顺利进行中。 ● 2024年10月，获CDE同意开展KN026联合HB1801用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的新辅助治疗Ⅲ期临床研究，并于2024年12月完成首例患者给药。报告期后进展 ● 2025年1月，KN026联合多西他赛一线治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果在Cancer Communications全文发表。 ● 2025年3月，KN026联合KN046治疗除乳腺癌之外的HER2阳性实体瘤的Ⅱ期研究结果在Signal Transduction and Targeted Therapy全文发表。 JSKN003 公司利用领先的糖基定点偶联平台，基于KN026开发的双抗ADC。JSKN003结合肿瘤细胞表面的HER2，通过细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。较同类ADC药物，JSKN003具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应，有效地扩大了治疗窗。在中国和澳大利亚进行的多项不同阶段的临床研究显示了JSKN003良好的安全性。在接受过多线抗肿瘤治疗的多种晚期实体瘤患者中，尤其是在铂耐药卵巢癌、HER2表达的乳腺癌以及HER2高表达的其他实体瘤患者中疗效明显。报告期内主要进展 ● 2024年4月，JSKN003澳大利亚Ⅰ期临床研究剂量递增期数据在美国癌症研究协会（AACR）年会上发布。研究表明JSKN003在既往经多线治疗的晚期╱转移性实体瘤患者中耐受性和安全性良好，所有级别常见治疗相关不良事件（TRAEs）中血液学毒性发生率极低，无TRAEs导致的死亡或终止治疗；且显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。 ● 2024年6月，JSKN003中国Ⅰ期临床研究数据在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布，研究表明JSKN003在HER2阳性和HER2低表达患者中ORR为51.1%。其中，28例既往接受过抗HER2治疗的患者ORR达到了57.1%，21例既往接受过抗HER2 ADC治疗的患者ORR达到了57.1%，提示在既往ADC经治的人群中依旧看到疗效的获益。 ● 2024年9月，JSKN003治疗铂耐药卵巢癌和晚期HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（乳腺癌除外）的两项汇总分析研究结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布。研究表明，JSKN003耐受性和安全性良好，在既往经多线系统性治疗后的铂耐药卵巢癌以及HER2阳性实体瘤患者中疗效明显。 ● 2024年9月，康宁杰瑞与石药集团（股票代码：1093.HK）全资子公司上海津曼特生物科技有限公司（以下简称“津曼特生物”）达成授权合作，津曼特生物获得在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003用于治疗肿瘤相关适应症的独家许可及再许可权，并成为JSKN003肿瘤相关适应症在中国内地的唯一上市许可持有人（MAH）。康宁杰瑞保留JSKN003的独家生产权。根据协议，康宁杰瑞将有权收取最高共计30.8亿元人民币的首付款和里程碑付款，以及根据JSKN003的产品净销售额收取两位数百分比的特许权使用费。 ● 2024年12月，JSKN003获CDE同意，开展用于对比研究者选择化疗治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的Ⅲ期临床研究，并于2025年2月完成首例患者给药。 ● JSKN003治疗不可切除局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床研究顺利进行中。 ● JSKN003多个探索性Ⅱ期临床研究进行中。报告期后进展 ● 2025年2月，获CDE同意开展JSKN003对比恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究，并于当月完成首例患者给药。 ● 2025年3月，JSKN003获CDE突破性疗法认定，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，且不限HER2表达水平。 JSKN016 公司利用单域抗体发现和糖基定点偶联平台开发的，靶向HER3与TROP2的双抗ADC。TROP2和HER3在多种实体瘤过表达，JSKN016通过结合这两个肿瘤抗原，内吞和旁观者效应杀伤肿瘤细胞，比TROP2/HER3单抗ADC有更强的疗效。JSKN016也更能够克服肿瘤异质性导致的耐药。报告期内主要进展 ● 2024年3月，JSKN016获CDE同意开展用于治疗晚期恶性实体瘤的Ⅰ期临床研究，并于2024年5月完成首例患者给药。JSKN016在多种实体瘤中显示出初步的抗肿瘤活性和良好的安全性，支持其进入下一阶段临床研究。报告期后进展 ● JSKN016肺癌单药多个亚组药效、安全性探索和剂量优化的Ⅱ期临床研究进行中。 ● JSKN016非HER2阳性乳腺癌单药的队列扩展临床研究进行中。 ● 2025年3月，JSKN016联合化疗/免疫/TKI，一线及后线治疗非小细胞肺癌的多个亚组的IND申请获得CDE批准。 ● 2025年3月，JSKN016联合化疗/免疫，一线及后线治疗非HER2阳性乳腺癌的多个亚组的IND申请获得CDE批准。 JSKN033 公司自主研发的抗体偶联药物和免疫检查点抑制剂的高浓度复方制剂，可皮下注射给药。JSKN033是全球首个进入临床的皮下给药ADC药物。JSKN033将免疫疗法（KN035）与ADC（JSKN003）相结合，极大地提升疗效；同时也提高了安全性和便捷性。报告期内主要进展 ● 2024年3月，JSKN033用于治疗HER2表达晚期或转移性实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究在澳大利亚完成首例患者给药。目前已完成爬坡。 ● 2024年11月，JSKN033治疗晚期实体瘤的首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果在第39届癌症免疫治疗学会（SITC）年会最新突破性摘要（LBA）环节发布。研究表明JSKN033安全性良好，在多线治疗后疾病进展的实体瘤患者中初步显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 ● 2024年12月，获CDE同意开展JSKN033治疗晚期转移性恶性肿瘤的中国Ⅰ/Ⅱ期临床研究，并于2025年1月完成首例患者给药。该研究为优化创新药临床试验审评审批试点项目。 KN046 一种双特异性（BsAb）免疫检查点抑制剂，由 CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1表达的肿瘤微环境。KN046已在中国、美国及澳大利亚开展处于不同阶段的，包括非小细胞肺癌在内的多项临床研究。报告期内主要进展 ● 2024年2月，KN046联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果在Nature Communications全文发表。 ● 2024年3月，KN046联合化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究结果在Cell子刊Cell Reports Medicine全文发表。 ● 2024年8月，KN046联合放化疗一线治疗复发和转移性食管鳞癌Ⅰb期临床研究结果在Cancer Immunology, Immunotherapy全文发表。 ● 2024年9月，KN046治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究完成OS最终分析。 ● 2024年12月，KN046联合阿昔替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究数据在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO IO）大会上发布。报告期后进展 ● 2025年2月，KN046联合仑伐替尼治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的Ⅱ期临床研究结果在Nature Communications全文发表。三、早期研发公司以糖基定点偶联、连接子载荷、双载荷偶联、双特异性抗体等创新平台技术为基础，开发了具有国际竞争力的ADC、双抗等药物。公司研发的双特异性抗体偶联药物（BADC）和双特异性抗体双毒素偶联药物（BADDC），不仅提高了肿瘤靶向精准性，还有效应对了肿瘤异质性和耐药问题，提供了全新的治疗策略。目前，公司有多个双抗ADC创新分子在临床前开发阶段，将陆续进入临床。 ● 2024年6月，江苏康宁杰瑞与ArriVent BioPharma,Inc.签订研发与商业化合作协议，双方将合作使用康宁杰瑞专有的连接子载荷平台（Alphatecan）和糖基定点偶联平台，发现和开发新型双抗ADC。四、生产基地公司产业化基地按照中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）的GMP标准建设，生产线配备国际领先的设备设施，满足包含ADC在内的多种生物大分子药物在临床阶段与商业化阶段的规模化生产需求。2024年在原有产能基础上新建了ADC原液和制剂车间，并即将投产。五、其他摘要 ● 2024年11月，公司入选《E药经理人》“2024年中国医药创新企业100强”和“2024中国医药创新企业技术赛道TOP5”年度榜单。 ● 2024年11月，公司获中国医药卫生文化协会、中国医院协会以及国家卫生健康委员会百姓健康频道（CHTV）授予“2024中国药品企业品牌影响力TOP100”奖项。有关上述内容的更多信息，请参阅本公司在香港联交所及公司官网上发布的2024年度业绩公告。关于康宁杰瑞康宁杰瑞是一家以创新驱动、聚焦肿瘤治疗领域的生物制药公司，依托自主研发的单域抗体、双特异性抗体、糖基定点偶联、连接子载荷、双载荷抗体偶联及大分子药物高浓度皮下制剂等核心技术平台，构建具有差异化和国际竞争力的产品矩阵，覆盖抗体偶联药物（ADC）、双抗及单域抗体等前沿领域。公司已有1个产品获批上市（恩沃利单抗注射液KN035，商品名：恩维达®，全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂），在肿瘤治疗的便捷性和可及性上做出了重大突破。此外，公司有多个双抗和双抗ADC项目在临床研究阶段，并且快速推进以双抗ADC和双载荷ADC为主的临床前管线。公司已与石药集团、ArriVent、Glenmark等合作方达成多项针对产品或技术平台的战略合作。 “康达病患，瑞济万家”。康宁杰瑞致力于解决未满足的临床需求，不断努力，开发高效、安全、具有全球竞争优势的抗肿瘤药物，惠及患者。康宁杰瑞前瞻性陈述本新闻稿包含与我们未来业务、财务表现和涉及康宁杰瑞未来事件相关的声明，这些声明或构成前瞻性陈述。此类陈述包括预测和估计及关联的基本假设、有关潜在可能性的计划和期望的陈述，以及有关未来活动、运营及表现的陈述。这些陈述或可用诸如"预期"、"期待"、"预计"、"打算"、"计划"、"相信"、"寻求"、"估计"、"将"或类似含义的词语来标识。此类陈述基于康宁杰瑞管理和业务运营的当前某些假设，且受包括但不限于政治、经济、法律环境和商业环境等多种风险和不确定性的影响，康宁杰瑞的实际经营结果、表现或业绩可能较相关前瞻性陈述中明确或暗含的描述呈现（正面或负面）变化。除适用法律的要求外，无论出于新信息、未来事件还是其他原因，康宁杰瑞均无义务公开更新任何前瞻性陈述，且不为无法实现该等前瞻性陈述而承担责任。医药信息声明康宁杰瑞不推荐任何已获批或正在研发的药品/适应症临床使用，本文所包含的任何信息不应被看作是任何药物的申请、推广或广告。

临床3期抗体药物偶联物突破性疗法财报引进/卖出

100 项与白蛋白结合型紫杉醇相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺腺癌	美国	Teva Pharmaceuticals, Inc.	2023-05-11
胰腺腺癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2013-09-06
非小细胞肺癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2010-07-23
胰腺癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2010-07-23
胃癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2010-07-23
乳腺癌	中国	Abraxis BioScience, Inc.	2008-06-30
转移性乳腺癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2005-01-07

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床3期	中国	石药集团欧意药业有限公司	2023-04-27
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	智利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	捷克	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	匈牙利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	墨西哥	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	秘鲁	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17
PD-L1阳性三阴性乳腺癌	临床3期	波兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-12-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Int J Cancer 人工标引	临床2期	局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助	46	tislelizumab + nab-paclitaxel + cisplatin	網齋襯憲醖顧餘廠壓鑰(齋網蓋鑰繭繭築窪鑰糧) = 鏇構鏇廠鏇鬱夢繭餘鏇積憲選蓋膚網鹽願鏇遞 (艱鑰願積壓積構繭醖衊 ) 更多	积极	2025-04-01
				tislelizumab + paclitaxel + cisplatin	網齋襯憲醖顧餘廠壓鑰(齋網蓋鑰繭繭築窪鑰糧) = 齋繭壓壓壓襯獵壓憲蓋積憲選蓋膚網鹽願鏇遞 (艱鑰願積壓積構繭醖衊 ) 更多
NCT03240016 (ABLE, CTgov)	临床2期	晚期尿路上皮癌 \| 膀胱尿路上皮癌	36	Abraxane+pembrolizumab	憲繭顧積憲簾衊鹹遞網 = 艱願構鹹鏇夢鬱選築簾襯醖鬱構襯餘壓鹽餘遞 (衊鑰積齋衊窪獵選膚繭, 淵糧襯壓簾襯醖觸糧遞 ~ 夢鏇構製衊積壓鹹蓋鬱) 更多	-	2025-03-25
NCT05244993 (NEWS) 人工标引	临床2期	晚期三阴性乳腺癌一线	43	安罗替尼 +派安普利单抗 +白蛋白紫杉醇	淵衊製膚築獵蓋鹹壓選(遞衊選膚積淵糧蓋鹽淵) = 鬱艱網鏇窪願鬱蓋齋廠鑰齋襯築觸製夢築餘淵 (窪顧鹽網糧衊衊齋襯鬱 ) 更多	积极	2024-12-14
NEWS 人工标引	临床3期	乳腺癌	-	SYHX2011	構構淵簾繭構製鏇獵鑰(襯襯製製淵齋壓窪製鹽): HR = 1.38 (95% CI, 1.040 ~ 1.842) 更多	积极	2024-12-10
				紫杉醇（白蛋白结合型）
NCT05659056 (SABCS2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2 Positive	52	pyrotinib + trastuzumab + nab-paclitaxel	窪壓襯醖願範製範構繭(積選鏇顧憲遞積鹹襯簾) = 選艱淵顧膚鹹蓋獵醖積觸鑰餘淵願範窪遞鹹醖 (夢積鑰網製範淵構廠蓋, 29.0 ~ 56.7) 更多	积极	2024-12-10
				pyrotinib + trastuzumab + nab-paclitaxel (HER2-enriched subtype)	窪壓襯醖願範製範構繭(積選鏇顧憲遞積鹹襯簾) = 繭淵願廠鬱觸鬱齋築憲觸鑰餘淵願範窪遞鹹醖 (夢積鑰網製範淵構廠蓋, 37.9 ~ 73.2)
NCT02754726 (CTgov)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌	35	nivolumab+albumin-bound paclitaxel+Gemcitabine+Paricalcitol+cisplatin	網獵鏇網獵觸齋夢鏇淵 = 願鏇壓壓蓋艱網範艱壓蓋壓範選醖積簾觸鹽窪 (選鬱獵積膚窪鬱齋夢鏇, 觸簾蓋鏇範淵網襯夢餘 ~ 艱願壓積淵壓蓋鏇遞獵) 更多	-	2024-12-10
ESMO_ASIA2024	N/A	乳腺癌新辅助 neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR)	142	nab-paclitaxel (Low NLR (<2.1))	網製壓顧顧遞範壓蓋艱(衊廠鏇齋築鑰觸夢糧願) = DFS in the low NLR group was longer than in the high NLR group 憲膚淵範願膚淵鹽顧築 (顧憲鹹築鹹夢網鹽鹽顧 )	-	2024-12-07
				nab-paclitaxel (High NLR (≥2.1))
NCT03768414 (SWOG S1815 \| SWOG 1815, CTgov)	临床3期	不可切除的肝内胆管癌 \| 晚期胆道癌 \| 胆囊肿瘤 ... 更多	452	Nab-paclitaxel+Gem+Cisplatin (Gem+Cisplatin+Nab-paclitaxel)	構襯餘積憲蓋鬱簾鏇積(鹹願鹹廠廠選齋鹽鏇選) = 襯膚餘鏇網製窪壓醖網廠蓋鏇簾願餘鹹築鑰壓 (衊積鬱衊製醖顧鏇壓顧, 願遞醖繭夢築窪鏇餘構 ~ 範顧齋醖鹽鹽鹹廠簾選) 更多	-	2024-10-22
				Gemcitabine+Cisplatin (Gemcitabine + Cisplatin)	構襯餘積憲蓋鬱簾鏇積(鹹願鹹廠廠選齋鹽鏇選) = 範夢鏇鑰鹽膚繭憲願範廠蓋鏇簾願餘鹹築鑰壓 (衊積鬱衊製醖顧鏇壓顧, 網積鑰鑰衊鹽鹹鬱齋獵 ~ 夢齋鹹獵廠網觸鑰淵醖) 更多
NCT04964960 (CTgov)	临床2期	代谢综合征 \| 非小细胞肺癌 \| 脑转移瘤	3	nab paclitaxel+Carboplatin+Paclitaxel+Pembrolizumab+Pemetrexed	衊齋壓範淵醖築壓衊遞 = 齋網製構鹽齋遞鬱憲構糧鹹壓願鹽齋築觸膚觸 (願顧夢獵憲選膚簾淵範, 觸繭遞憲構遞艱壓積繭 ~ 齋齋餘選獵襯鏇築構鏇) 更多	-	2024-10-21
ASTRO2024	N/A	局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助	136	Weekly cisplatin/nab-paclitaxel	膚網網齋夢窪糧夢艱鏇(襯構鑰壓願淵憲衊襯憲) = 衊網糧範夢範築壓鑰餘齋構鏇憲醖壓觸淵遞鏇 (構鹽齋築襯餘簾製鹹範 ) 更多	积极	2024-10-01
				Tri-weekly cisplatin/nab-paclitaxel	膚網網齋夢窪糧夢艱鏇(襯構鑰壓願淵憲衊襯憲) = 範獵觸窪選餘遞蓋積築齋構鏇憲醖壓觸淵遞鏇 (構鹽齋築襯餘簾製鹹範 ) 更多