Randomized Study to Compare First-line Treatment With Either Continuous or Intermittent Cetuximab Plus FOLFIRI in Patients With RAS/BRAF-wild-type Metastatic Colorectal Cancer (mCRC): AIO-KRK-0524 / FIRE-11

The goal of this clinical trial is to learn if the application of the chemotherapy FOLFIRI and cetuximab works better when given with scheduled breaks or continuously in adults with metastatic colorectal cancer. The main question it aims to answer is, whether worsening of disease after 12 months of treatment is lower when the treatment is given with breaks or given continuously. It will also answer the question whether the quality of life is better and side effects are less if chemotherapy is given with breaks.
Additionally, the treatment breaks will be controlled by blood tests and imaging examinations. A novel blood test will be introduced to investigate, whether worsening of the disease might be detected before the imaging, and whether a quicker reaction by re-starting the therapy would help the patients.
Participants will:
* receive an established chemotherapy mit FOLFIRI and cetuximab
* Receive blood tests every 4 weeks and imaging investigations every 12 weeks
* fill out questionnaires to report their quality of life

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Guardant Health, Inc.

NCT06418724

/ Not yet recruiting临床2期

Neoadjuvant PD-1 Inhibitor and EGFR Inhibitor in Locally Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

The NEOPECS trial is a phase II prospective, single-arm, non-randomised interventional trial for patients with borderline resectable locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma with a 6-participant safety lead in to ensure safety of the combination in the neoadjuvant setting across 3 sites in Australia.

开始日期2025-12-11

申办/合作机构

Melanoma & Skin Cancer Trials Ltd.

NCT07094893

/ Not yet recruiting临床4期IIT

A Biomarker Enrichment Trial of Anti-EGFR Agents in Patients With Advanced Colorectal Cancer (aCRC) With Wild-type RAS and Right Primary Tumour Location (Right-PTL).

The aim of this trial is to assess the feasibility of EREG/AREG assessment as a clinical diagnostic standard, used to guide clinical decision making in right-PTL, RAS-wt aCRC. Further to this, the aim is to determine whether EREG/AREG status identifies right-PTL participants who will benefit from the addition of anti-EGFR therapy to first-line chemotherapy.

开始日期2025-11-15

申办/合作机构

Gruppo Oncologico del Nord-Ovest

[+1]

100 项与西妥昔单抗相关的临床结果

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100 项与西妥昔单抗相关的转化医学

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100 项与西妥昔单抗相关的专利（医药）

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8,369

项与西妥昔单抗相关的文献（医药）

2025-12-01·Journal of Gastrointestinal Cancer

Anti-EGFR Rechallenge in Metastatic Colorectal Cancer and the Role of ctDNA: A Systematic Review and Meta-analysis

Review

作者: da Silva, Luís Felipe Leite ; Peixoto, Renata D 'Alpino ; Saldanha, Erick Figueiredo ; da Conceição, Lucas Diniz ; Noronha, Mariana Macambira ; da Silva, Marcos Vinícius Martins Grangeiro

BACKGROUND:

Metastatic colorectal cancer (mCRC) remains a significant clinical challenge. While anti-EGFR inhibitors have improved survival rates, their long-term efficacy is limited by disease progression, which is often associated with the development of acquired resistance mutations. However, some patients may regain sensitivity to anti-EGFR agents after alternative therapies, suggesting a potential benefit for rechallenge strategies. Our study aims to conduct a systematic review and meta-analysis to comprehensively evaluate the efficacy and safety of EGFR rechallenge in patients with mCRC.

METHODS:

A systematic search of the MEDLINE, EMBASE, and Cochrane databases was conducted between October 28 and December 24, 2023, to identify clinical trials investigating treatment regimens incorporating panitumumab or cetuximab as a rechallenge strategy. Pooled proportions or hazard ratios (HR) were calculated using a random effects model. Inter-study heterogeneity was assessed using the I².

RESULTS:

Among the 2105 articles identified through the search, 13 met the predetermined inclusion criteria. Of these, 12 were phase II studies, encompassing 92.3% of the patient population. Cetuximab was administered to 302 patients (75.1%), whereas panitumumab was utilized in 100 patients (24.9%).A pooled analysis of eight studies demonstrated an objective response rate of 20.50% (95% CI 7.94 to 33.07) and a disease control rate of 67.35% (95% CI 58.60 to 76.09). The median progression-free survival was estimated at 3.5 months (95% CI 2.68-6.69), with a median OS of 9.8 months (95% CI 6.71-12.89). Patients exhibiting RAS wild-type status in circulating tumor DNA (ctDNA) analysis derived enhanced benefits from anti-EGFR rechallenge (HR: 0.41; 95% CI 0.28-0.60, I² = 60%). Common grade 3 or higher treatment-related adverse events included neutropenia (22.8%) and rash (14.9%).

CONCLUSION:

This meta-analysis underscores the efficacy and safety of anti-EGFR rechallenge as a promising therapeutic approach for a subset of patients afflicted with mCRC. The observed correlation between wild-type RAS status, as determined through ctDNA analysis, and improved OS signals the prospect of precision oncology in guiding treatment decisions.

2025-12-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Physical methods associated with liposomes and immunoliposomes improve the topical delivery of Chloroaluminum Phthalocyanine

Article

作者: Petrilli, Raquel ; Pereira, Andréa da Silva ; Nogueira, Karina Alexandre Barros ; Ribeiro, Fábio de Oliveira Silva ; Reis, Alice Vitoria Frota ; Eloy, Josimar O ; da Silva Júnior, Ivanildo José ; Miranda, João Isaac Silva ; de Araujo Nobre, Alyne Rodrigues

Chloroaluminum phthalocyanine (ClAlPc), a promising photosensitizer for photodynamic therapy (PDT), faces challenges owing to its lipophilic nature and aggregation in aqueous media. This study aimed to develop and characterize immunoliposomes containing ClAlPc and oleic acid for targeted PDT of squamous cell carcinoma (SCC), which overexpresses epidermal growth factor receptor (EGFR). The study also evaluated the influence of physical methods (microneedles and sonophoresis) on promoting the skin penetration of ClAlPc. The liposomes composed of soybean phosphatidyl choline, cholesterol, oleic acid, and DSPE-PEG(2000) were characterized using Atomic Force Microscopy (AFM) and conjugated with cetuximab, an anti-EGFR antibody, achieving an encapsulation and conjugation efficiency of 71.24 % and 66.12 % for ClAlPc and cetuximab, respectively. The antibody demonstrated structural integrity after polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) and thermophoresis analyses. In vitro studies in EGFR-positive cell lines (A431) demonstrated greater cytotoxicity of immunoliposomal ClAlPc compared to the free ClAlPc solution, with effects dependent on treatment time and concentration. In vitro skin penetration studies demonstrated that ClAlPc encapsulation in both liposomes and immunoliposomes enhanced skin permeation. In all groups evaluated, a statistically significant difference was observed when compared to the ClAlPc solution, for sonophoresis. Furthermore, the impact of microneedling on the skin penetration of ClAlPc was investigated, revealing a two-fold increase in penetration into the viable epidermis. Mathematical modeling of drug diffusion from liposomes in the skin corroborated the formulation's retention behavior and slow diffusion, which is ideal for topical application (R² = 0.94, Dsc = 1.78x10^-11m²/h). These results demonstrate the successful development of a targeted liposomal delivery system for ClAlPc, highlighting its potential for enhanced PDT of EGFR-overexpressing carcinomas, particularly when combined with skin penetration enhancement techniques.

2025-12-01·Journal of Gastrointestinal Cancer

Final Results of ERBIMOX: A Randomized Phase II Study of Modified FOLFOX7 With or Without Cetuximab as First-Line Treatment for KRAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer

Article

作者: Zirrgiebel, Ute ; Depenbusch, Reinhard ; Müller, Lothar ; Lerchenmüller, Christian ; Boller, Emil ; Niemeier, Beate ; Marschner, Norbert ; Sahm, Stephan ; Potthoff, Karin ; Tesch, Hans

BACKGROUND:

The combination of FOLFOX/FOLFIRI with an EGFR-antibody (cetuximab/panitumumab) is a first-line standard for RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC). The OPTIMOX stop-and-go regimen, which reduces oxaliplatin-induced neuropathy, and fluorouracil/folinic acid (FU/FA) were standard maintenance-therapies in the pre-antibody era. Whether an EGFR-antibody adds value to the OPTIMOX strategy in the RAS wild-type setting remains unknown.

METHODS:

In the open-label, randomized, multicenter phase II ERBIMOX trial, patients with KRAS wild-type mCRC received either first-line induction-therapy with 8 cycles of mFOLFOX7 followed by maintenance-therapy with FU/FA (OPTIMOX arm) or mFOLFOX7 + cetuximab followed by FU/FA + cetuximab (ERBIMOX arm). Primary objective was to demonstrate superiority of additional cetuximab to mFOLFOX7 during induction/maintenance-therapy. Primary endpoint was objective response rate (ORR). Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and safety. The trial is registered at EudraCT (No.2006-002744-28).

RESULTS:

From 2006-2011, 138 patients with KRAS wild-type mCRC from 23 German sites were randomly assigned to either OPTIMOX (N = 63) or ERBIMOX (N = 75). ORR numerically favored the ERBIMOX arm (64.0% vs. 54.0%, P = 0.3071). Median PFS (ERBIMOX vs. OPTIMOX) was 9.6 vs. 8.8 months (P = 0.7612), median OS 25.6 vs. 30.9 months (P = 0.5821). Most common grade 3/4 adverse events (AEs) were skin reactions (21.9% vs. 2.1%) and gastrointestinal disorders (13.5% vs. 9.5%). No cetuximab-related deaths occurred.

CONCLUSION:

In treatment-naïve KRAS wild-type mCRC, adding cetuximab to mFOLFOX7 resulted in numerically higher ORR than mFOLFOX alone, but no statistically significant differences in ORR, PFS or OS; probably because of the premature stop due to poor recruitment. The safety profile was as expected, with few discontinuations.

1,110

项与西妥昔单抗相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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70%肿瘤消退！2025五大“抗癌强心剂”上线，助患者好好活下去

曾经，癌症——尤其是晚期癌症，几乎是悬在患者头顶的“死刑判决”，让人闻之色变；如今，随着医学发展的突飞猛进，越来越多的患者迎来了转机。但癌症治疗从不是孤军奋战，而是需要多学科力量联合作战：从手术切除肿瘤，到化疗药物全身清剿、放疗射线定向打击，再到靶向药与免疫药的“精准制导”，每种手段都在抗癌战场上扮演关键角色。那么，除了熟知的手术与放化疗，对于术后无瘤想预防复发转移，或是无法耐受放化疗的人群而言，还有哪些能助癌症患者“逆天改命”的抗癌利器呢？ 2025五大抗癌新武器：细胞疗法 “天团” 携手抗癌近70%患者肿瘤消退！TCR-T联合DC疫苗在转移性黑色素瘤中展现明确抗肿瘤活性 PART 01 除CAR-T疗法外，研究发现，采用短程体外操作的DC疫苗联合TCR工程T细胞的双细胞疗法不仅具有可行性，还展现出明确的抗肿瘤活性。《临床癌症研究》曾报道一项“应用MART-1 TCR转基因淋巴细胞过继转移+MART-1肽脉冲树突状细胞（DC）疫苗，联合治疗HLA-A2.1阳性转移性黑色素瘤”的临床研究（NCT00910650）。该研究共纳入14例HLA-A*0201阳性且MART-1阳性的转移性黑色素瘤患者，平均年龄50岁。其中，9例为伴有内脏和/或骨转移的M1c期，4例为肺转移的M1b期，1例为仅皮肤、淋巴结和皮下转移的M1a期。结果显示： 69%（9例）的患者出现肿瘤消退迹象；在10例可评估疗效的患者中， 8例在治疗第30天的PET扫描或体检中显示出初始抗肿瘤活性。下图展示了两例代表性患者接受TCR-T联合DC疫苗治疗前后的影像学对比，可直观呈现治疗效果。 ▲图源“Clin Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除国研GPC3 CAR-T“一箭双雕”：助肝癌患者肿瘤显著缩小90%，甲胎蛋白骤降 PART 02 CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的显著效果有目共睹。近年来，研究人员将其应用领域扩展至实体瘤，一批针对脑瘤、胃癌、肝癌等的亮眼产品相继问世。近期，我国研发的一款靶向GPC3的G3-CAR-ori2细胞疗法，在ASCO大会亮相后引发巨大轰动。其治疗案例显示，一位患有弥漫性浸润性病变的难治性或复发性肝细胞癌（HCC）患者（患者2），经该疗法治疗后肿瘤大幅缩小，甲胎蛋白也显著下降。结果显示：血清甲胎蛋白（AFP）水平从治疗前>80000ng/ml ，在CAR-T治疗第28天降至1149ng/ml，第88天进一步降至746.7ng/ml （详见下图A）。基线时最大肿块直径为133mm，治疗第28天缩小至9mm ，缩减幅度超90% ，第88天复查MRI显示肿瘤几乎完全消失（详见下图B）。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 TIL细胞暴击转移性乳腺癌，肿瘤显著缩小52% PART 03 美国国家癌症研究所（NCI）开展的一项“TIL疗法治疗转移性乳腺癌”的临床研究，共入组6例转移性乳腺癌患者，入组后这些患者除接受TIL治疗外，为避免新引入的T细胞失活，还接受了帕博利珠单抗治疗。结果显示：一半（50%）患者经历了可测量的肿瘤缩小，其中 1例患者至今仍未患癌症；另2例患者肿瘤缩小率分别达52% （治疗6个月后）、 69% （治疗10个月后）。总之，这些患者经TIL治疗后，3.5和5年内未见新发癌症。 ▼1例乳腺癌患者TIL治疗前后影像学变化 NK细胞联合疗法为晚期非小细胞肺癌患者带来新生希望，肿瘤缩小近半，生存期延长！ PART 04 广州复大肿瘤医院的一项研究发现，NK细胞疗法有助于延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，有望成为这类患者放化疗的替代治疗方案，相关研究数据已发表于《美国癌症研究杂志》。该研究共纳入54例晚期EGFR过表达的非小细胞肺癌患者，分为两组：A组为NK细胞联合西妥昔单抗治疗（27例），B组为单独西妥昔单抗治疗（27例）。结果显示：根据RECIST标准评价， A组临床有效率显著优于B组（P<0.05）。其中，A组有 4例患者达到部分缓解（PR）， 17例达到病情稳定（SD）；A组中位总生存期（OS）为9.5个月，长于B组的7.5个月；中位无进展生存期（PFS）为6个月，同样长于B组的4.5个月。值得关注的是，一位53岁的IVA期非小细胞肺癌男性患者，经NK细胞联合西妥昔单抗治疗后，右肺肿瘤从治疗前的3.5×3.5cm显著缩小至1.7×1.3cm （详见下图）。 ▲图源“Am J Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除靶向HER2 DC疫苗对胃癌局部控制显著，患者病灶缩小50% PART 05 树突状细胞疫苗（DC 疫苗）是从癌症患者身上提取树突状细胞（DC），让其负载特定的肿瘤相关抗原（TAA）来源，随后再将其输回患者体内，激发患者自身的免疫系统来对抗癌症。《癌症免疫与免疫治疗》杂志曾报道过一个“应用针对HER2的自体树突状细胞（DC）疫苗——AdHER2 DC疫苗，治疗实体瘤的I期临床试验（NCT01730118）”的振奋数据。其中一例胃癌患者（患者9，HER2IHC3+，FISH2.5）的疗效尤为突出，该患者在治疗前（基线时）靶病灶大小为4.7×1.9cm ；接种疫苗后第16周，病灶缩小至2.8×1.9cm（靶病变总数减少50%）；第24周肿瘤进一步缩小至1.9×1.9cm （详见下图）。尽管因非靶病灶进展未达部分缓解标准，仍体现了疫苗对HER2阳性胃癌的局部控制能力。 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语癌症作为一种高度突变且极度狡猾的疾病，目前很难仅依靠单一疗法，达到预期治疗效果。现阶段理想的抗癌治疗，是依托于权威医院和权威专家的早期规范诊断，并在传统治疗（入手术、放化疗）的基础上，根据患者自身情况、疾病特点、经济状况等，辅以免疫细胞疗法（如CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CAR-NK细胞疗法）、癌症疫苗、靶向药物、硼中子俘获疗法、质子治疗等抗癌新药/新技术，以预防癌症复发或转移、尽可能延长生存期、提高患者的生存质量。参考资料 [1]Liang S,et al.Cetuximab combined with natural killer cells therapy: an alternative to chemoradiotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Am J Cancer Res. 2018 May 1;8(5):879-891. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC5992505/ [2]Chodon T,et al.Adoptive transfer of MART-1 T-cell receptor transgenic lymphocytes and dendritic cell vaccination in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2014 May 1;20(9):2457-65. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC4070853/ [3]Zhao Z,et al.An armored GPC3-directed CAR-T for refractory or relapsed hepatocellular carcinoma in China: A phase I trial[J]. 2021. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/199036 [4]Maeng H M,et al.Phase I clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine against HER2 shows safety and preliminary clinical efficacy[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11: 789078. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.789078/full 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

细胞疗法免疫疗法疫苗ASCO会议临床结果

2025-08-02

·精准药物

【综述】一文带你读懂靶向KRAS的药物研发最新进展

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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适应症	国家/地区	公司	日期
RAS 野生型结直肠癌	澳大利亚	Merck Healthcare Pty Ltd.	2007-09-25
头颈部肿瘤	美国	Eli Lilly & Co.	2006-03-01
转移性结直肠癌	欧盟	Merck Europe BV	2004-06-29
转移性结直肠癌	冰岛	Merck Europe BV	2004-06-29
转移性结直肠癌	列支敦士登	Merck Europe BV	2004-06-29
转移性结直肠癌	挪威	Merck Europe BV	2004-06-29
头颈部鳞状细胞癌	欧盟	Merck Europe BV	2004-06-29
头颈部鳞状细胞癌	冰岛	Merck Europe BV	2004-06-29
头颈部鳞状细胞癌	列支敦士登	Merck Europe BV	2004-06-29
头颈部鳞状细胞癌	挪威	Merck Europe BV	2004-06-29
结直肠癌	瑞士	Merck & Co., Inc.	2003-12-01

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结肠癌	临床3期	以色列	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-07-16
结肠癌	临床3期	中国台湾	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-07-16
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	中国	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	阿根廷	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	奥地利	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	比利时	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	巴西	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	加拿大	Mirati Therapeutics, Inc.	2021-06-24

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00678535 (EXPAND, ESMO_GI2025)	临床3期	晚期胃癌一线 Amphiregulin (AREG)	904	Cetuximab + chemotherapy	鹽襯衊壓範鑰壓鏇鏇鹽(願製顧憲廠觸製遞壓觸) = 襯願齋鹽範膚廠夢鏇壓築網餘觸餘選艱積餘築 (簾範廠衊鹹窪淵觸鹹餘, 7.5 ~ 9.3) 更多	不佳	2025-07-03
				Placebo + chemotherapy	鹽襯衊壓範鑰壓鏇鏇鹽(願製顧憲廠觸製遞壓觸) = 顧範簾廠製願鹽積製廠築網餘觸餘選艱積餘築 (簾範廠衊鹹窪淵觸鹹餘, 10.6 ~ 12.9) 更多
AGEO group (ESMO_GI2025)	N/A	BRAF V600E突变结直肠癌	20	Cetuximab (CET)	醖願醖鏇鏇鏇簾衊鑰築(觸顧夢願齋遞鑰壓膚衊) = 5% 鏇壓鏇顧憲製憲窪鏇鹽 (廠膚願獵艱衊齋鏇範選 ) 更多	积极	2025-07-03
NCT02278133 (Pubmed \| Anticancer Res)	临床1期	毒性 BRAFV600E-mutated \| KRAS-WT \| RNF43 mutation	2	Encorafenib + Cetuximab + WNT974	淵鑰淵遞鬱壓獵餘衊遞(襯膚網憲獵鹽夢觸積鑰) = The two patients described developed severe bone toxicities including rib fractures, a toe fracture, osteoporotic thoracic collapses, hypercalcemia, and alternated bone biomarkers 觸艱醖襯壓簾鹹膚窪鬱 (鏇願構廠鏇觸構簾淵網 )	不佳	2025-07-01
NCT04554836 (CTgov)	临床2期	直肠腺癌 \| RAS 突变结直肠癌 \| 结肠癌	6	Cetuximab+Leucovorin Calcium+Irinotecan Hydrochloride+Fluorouracil (FOLFIRI + Cetuximab)	觸糧夢築蓋構糧淵鏇醖 = 鹹齋積餘鏇襯壓鏇蓋選鬱醖齋膚製選鬱衊膚鬱 (襯獵選願網齋製鏇製艱, 鹽範鬱鬱築襯艱艱選鏇 ~ 繭壓鏇繭鹹衊顧廠鹹鏇) 更多	-	2025-06-08
				Leucovorin Calcium+Irinotecan Hydrochloride+Fluorouracil (FOLFIRI)	觸糧夢築蓋構糧淵鏇醖 = 憲糧網積鹽艱選齋蓋鹽鬱醖齋膚製選鬱衊膚鬱 (襯獵選願網齋製鏇製艱, 餘齋獵築壓憲選醖醖製 ~ 積築憲鹽齋觸鑰衊遞襯) 更多
NCT04607421 (BREAKWATER, ASCO2025) 人工标引	临床3期	BRAF V600E突变结直肠癌一线 BRAF V600E	637	encorafenib + cetuximab	獵製淵願廠積膚鑰淵蓋(蓋製齋餘遞憲築簾構齋) = 艱膚衊繭膚獵糧選簾夢壓襯鏇築築願範築簾繭 (範繭餘製選繭積構蓋鑰, 5.7 ~ 8.3) 更多	积极	2025-05-30
				encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6	獵製淵願廠積膚鑰淵蓋(蓋製齋餘遞憲築簾構齋) = 鏇繭鏇衊顧鬱願製獵餘壓襯鏇築築願範築簾繭 (範繭餘製選繭積構蓋鑰, 11.2 ~ 15.9) 更多
CL01002062 (ASCO2025)	临床1期	EGFR	118	RPH-002	鹽鬱壓衊積憲積衊鑰鬱(鑰網蓋構繭夢顧鏇鹽構) = 範襯廠築壓網鹹遞夢鬱簾築衊艱齋淵鑰積齋構 (壓簾鹽繭獵繭繭積網繭, 54.10 ~ 78.19) 更多	积极	2025-05-30
				Erbitux	鹽鬱壓衊積憲積衊鑰鬱(鑰網蓋構繭夢顧鏇鹽構) = 壓遞壓遞餘鹹壓願鬱構簾築衊艱齋淵鑰積齋構 (壓簾鹽繭獵繭繭積網繭, 66.09 ~ 86.27) 更多
NCT02979977 (Phase 2 trial of dual EGFR inhibition with cetuximab and afatinib, ASCO2025)	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌 p16 positive \| p16 negative	-	Cetuximab and Afatinib Combination	製觸餘築鑰積鑰鏇夢遞(憲淵願糧廠顧窪餘遞願) = 淵構鹹壓製遞淵積夢廠製醖齋積襯艱壓艱觸糧 (衊淵鏇獵鑰艱獵廠膚網, 12.3% ~ 38) 更多	积极	2025-05-30
NCT00716391 (TTCC-2007-01, ASCO2025)	临床3期	局部晚期不可切除癌 TP53 \| HPV+	-	cetuximab (RT/CDDP arm)	窪積夢顧鑰願鑰衊遞範(壓構憲衊觸餘餘糧齋襯) = 獵鬱醖醖壓鏇糧齋艱觸鬱憲糧艱獵鑰淵壓廠繭 (廠齋淵簾顧選鹹淵繭廠, 25.6 ~ 105.4) 更多	积极	2025-05-30
				cetuximab (RT/CET arm)	窪積夢顧鑰願鑰衊遞範(壓構憲衊觸餘餘糧齋襯) = 憲選糧觸夢顧鹹蓋觸膚鬱憲糧艱獵鑰淵壓廠繭 (廠齋淵簾顧選鹹淵繭廠, 14.3 ~ 59.2) 更多
ChiCTR2200062002 (ASCO2025)	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助 pMMR \| RAS/BRAF wild-type	25	Standard chemoradiotherapy	襯憲鬱餘糧製廠網鏇蓋(鏇網願齋鏇積積鑰醖襯) = 選範鬱鹹製顧鏇鹽鹽獵構顧簾選獵膚廠餘簾膚 (簾襯鑰遞憲製鬱餘顧選 )	积极	2025-05-30
NCT04853043 (APK Mutant, CTgov)	临床2期	转移性结直肠癌	7	Cetuximab	遞鑰壓鏇鑰觸繭鏇範膚(簾襯構觸夢鬱簾膚壓鬱) = 醖鏇鏇構艱糧願顧選鹽鹹蓋醖窪簾鏇簾網鹹鹹 (鑰獵醖構廠鏇範膚積壓, 蓋願製餘構蓋網顧憲廠 ~ 鏇廠鹽顧獵壓願鏇襯齋) 更多	-	2025-05-06