Encorafenib

辉瑞（Pfizer）公司宣布，在3期临床试验BREAKWATER中，针对携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，由Braftovi（encorafenib）与西妥昔单抗（商品名Erbitux）和mFOLFOX6治疗方案（包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）构成的组合疗法，在无进展生存期（PFS）分析中获得了积极的初步结果。经盲法独立中央评审（BICR）评估，与接受化疗（有或无贝伐珠单抗）治疗的患者相比，组合疗法组的PFS实现了统计学显著且具有临床意义的改善。此外，该组合疗法在关键次要终点——总生存期（OS）上也表现出统计学显著及具有临床意义的改善。 Braftovi组合疗法于2024年12月获得美国FDA的加速批准，用于治疗携带BRAF V600E突变的初治mCRC患者，批准依据为研究中确认的客观缓解率（ORR）实现统计学显著且具有临床意义的改善。Braftovi与Erbitux和mFOLFOX6联合用药组的ORR为61%，而单用化疗或与贝伐珠单抗联合治疗组的ORR为40%（p=0.0008）。联合治疗方案组的中位缓解持续时间（DoR）为13.9个月，而单用化疗或与贝伐珠单抗联合治疗的中位DoR为11.1个月。 辉瑞将与FDA分享这些最新结果，以潜在支持Braftovi组合疗法治疗BRAF V600E突变mCRC患者的完全批准。 结直肠癌（CRC）为全球第三常见的癌症，2022年约有180万新发病例，同时它也是癌症相关死亡的第二大原因。总体而言，男性终生患CRC的风险约为1/24，女性约为1/26。在确诊为CRC的患者中，约20%的病例已发生转移或扩散，使治疗难度加大，而且局部疾病患者中多达50%最终会发展为转移性疾病。 参考资料： [1] Pfizer’s BRAFTOVI® Combination Regimen Significantly Improved Progression-Free Survival and Overall Survival in Phase 3 BREAKWATER Trial. Retrieved February 3, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250202068351/en 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2025年1月31日【仿制药】Cryst. Growth Des. | 仿制药开发中的创新策略：多晶、非晶、伪多晶和共晶固体形式的作用2025年1月31日【SARS-CoV-2】J. Phys. Chem. B | 利用对接、分子动力学和片段分子轨道计算在计算机上发现SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂2025年1月30日【配体】J. Chem. Inf. Model. | RNA和DNA靶向配体结合亲和力的精确物理预测2025年1月30日【靶向蛋白降解】ACS Chem. Biol. | 靶向蛋白降解DCAF16结合物的发现2025年1月28日【虚拟筛选】ACS Omega | 结合人工神经网络的指纹生成网络对分子进行高效可解释的虚拟筛选2025年1月28日【药物靶点相互作用】J. Chem. Inf. Model. | DO-GMA：一种基于深度可过度参数化卷积网络和门控多头注意力机制的端到端药物靶点相互作用识别框架 具体信息，请滑动下方文字 1.【仿制药】 仿制药的开发带来了一系列独特的挑战，特别是与创新者相比，在确保生物等效性和物理/化学稳定性的同时，要驾驭复杂的药物专利格局。固态形式，包括多晶、伪多晶、共晶和共晶，在解决这些挑战方面发挥着关键作用。每种固体形式在溶解度、物理/化学稳定性和可制造性方面都具有独特的优势，所有这些都是获得监管部门批准和确保市场成功的关键。新型多晶型和伪多晶型允许在不改变活性药物成分（API）化学结构的情况下修改物理性质，可能提供专利固体形式的非侵权替代品。在不进行化学修饰的情况下，共晶还能提高原料药的物理性能；具体来说，它们提高了难溶性原料药的溶解度和溶出率，从而提高了生物利用度，并促进了生物制药分类系统（BCS）的重新分类。非晶态提供了优越的溶解度，但面临稳定性的挑战，这可以通过通过分子间相互作用稳定非晶态的共晶系统来缓解。这篇综述强调了这些固体形式工程策略在仿制药开发中的关键作用。通过利用这些创新方法，仿制药制造商可以满足严格的监管要求，生产有竞争力的高质量药品。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.cgd.4c01558 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.cgd.4c01558 2.【SARS-CoV-2】 严重急性呼吸综合征冠状病毒2的3c样蛋白酶，被称为主蛋白酶（Mpro），是治疗2019冠状病毒病的一个有吸引力的药物靶点。本研究报告了使用多种硅技术发现的新型Mpro抑制剂，包括对接、分子动力学（MD）和片段分子轨道（FMO）计算。我们对5950个具有生物活性的化合物进行对接计算，筛选出12个化合物。酶促实验表明，BP-1-102具有显著的Mpro抑制活性，IC50为11.1 μM。从几种化合物的实验中鉴定出种子化合物，证明了我们的对接计算的有效性。此外，通过MD和FMO计算，详细分析了BP-1-102的羟基与Mpro的E166形成氢键的相互作用机制。不含上述羟基的SH-4-54对Mpro的抑制活性明显降低，IC50为81.5 μM。这一结果有力地支持了所提出的相互作用机制。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpcb.4c07920 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpcb.4c07920 3.【配体】 准确预测配体与核酸结合的亲和力对当前的计算方法来说是一个巨大的挑战。这一限制阻碍了利用计算方法开发调节核酸活性的小分子药物，包括那些与抗癌、抗病毒和抗菌作用相关的药物。近年来，重大的科学技术进步以及更容易获得的计算资源使得自由能摄动（FEP）成为预测配体与蛋白质的相对结合亲和力的最可靠的方法之一。然而，FEP对核酸靶向配体的适用性在很大程度上仍未确定。在这项工作中，我们系统地评估了FEP的准确性，并在FEP+软件中实现，并通过OPLS4力场促进，预测了与各种DNA/RNA系统相互作用的同源系列配体的相对结合自由能。这项研究包含了100多个表现出不同结合模式的配体，有些部分暴露，有些则深埋。使用一致的模拟协议，超过一半的预测是在1千卡/摩尔的实验测量值。在整个数据集中，我们报告了一个联合平均两两均方根误差<1.4 kcal/mol，其落在实验测量的解离常数的一个对数单位内。这些结果表明，FEP+具有足够的准确性，可以指导靶向RNA和DNA的药物发现计划中先导系列的优化。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01708 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01708 4.【靶向蛋白降解】 传统的小分子药物主要通过抑制蛋白质功能起作用，但当蛋白质缺乏明确的配体结合袋时，这种方法受到限制。靶向蛋白质降解（TPD）提供了一种利用细胞降解途径来消除特定蛋白质的替代方法。最近的研究通过鉴定额外的E3连接酶扩大了TPD的潜力，DCAF16成为通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶机制促进蛋白质降解的有希望的候选者。在这项研究中，我们重新研究了先前报道的化合物，发现它与DCAF16共价结合。我们进一步将其优化为fkbp12靶向PROTAC， MC-25B。该PROTAC在半胱氨酸C177-179处与DCAF16结合，导致核定位的FKBP12降解。我们通过降解额外的内源性蛋白进一步证明了DCAF16招募者的多功能性。与基于片段亲电试剂的第一代基于DCAF16的PROTAC相比，这种基于DCAF16招募者的PROTAC具有更高的蛋白质组选择性。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschembio.4c00799 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschembio.4c00799 5.【虚拟筛选】 一种基于机器学习的药物筛选技术已经被开发和优化，使用一种新颖的、缝合的神经网络架构，以可训练的、基于图卷积的指纹为基础，进入人工神经网络。作为基于用户选择的对接分数阈值的配体二进制分类工具，该体系结构是高效、可解释和高性能的。使用两个标准化的虚拟筛选数据库进行评估，证实了该体系结构学习分子特征和亚结构的能力，并根据结合亲和力值预测配体类别，比同类当代同行更有效。此外，为了突出该架构对具有不同资源的小组和实验室的实用性，实验使用了锌数据库中随机抽样的小分子及其与六种药物设计相关蛋白质的计算对接分数。事实证明，这种新结构在筛选与特定靶标结合较差的分子从而保留顶击分子方面更有效。与使用摩根指纹开发的类似协议相比，基于神经指纹的模型在保留最佳配体的同时以更高的相对速率过滤分子方面显示出优势。最后，对模型的可解释性进行了研究；结果表明，该模型通过中间指纹准确地强调了重要的化学亚结构和原子，这反过来又对配体与特定蛋白质紧密结合的最终预测做出了重要贡献。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c10289 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c10289 6.【药物靶点相互作用】 鉴定潜在的药物-靶标相互作用（DTIs）是药物发现和再利用的关键步骤。虽然深度学习可以有效地破译dti，但大多数基于深度学习的方法只能从单一角度来表示药物特征。此外，药物与蛋白质特征的融合方法还有待进一步完善。为了解决上述两个问题，在本研究中，我们开发了一个名为DO-GMA的新型端到端框架，用于潜在的DTI识别，该框架将深度过参数化卷积神经网络和门控多头注意机制与共享学习查询和双线性模型连接结合起来。DO-GMA首先设计了一个深度超参数化卷积神经网络，从它们的smile字符串中学习药物表示，从它们的氨基酸序列中学习蛋白质表示。接下来，它通过图卷积网络从二维分子图中提取药物表示。随后，通过将门控注意机制和多头注意机制与共享学习查询和双线性模型连接相结合，融合药物和蛋白质特征。最后，以融合后的药物-靶标特征为输入，构建多层感知器对未标记药物-靶标对进行分类。在4个DTI数据集（DrugBank、BioSNAP、C.elegans和BindingDB）上，对6种最新的DTI预测方法（CPI-GNN、BACPI、CPGL、DrugBAN、BINDTI和fof - cpi）在4种不同的实验设置下进行了DO-GMA的基准测试。结果表明，基于AUC、AUPR、准确率、F1-score和MCC， DO-GMA显著优于上述6种方法。消融研究、鲁棒性统计分析、参数敏感性分析、融合特征可视化、计算成本分析和案例分析进一步验证了DO-GMA强大的DTI识别性能。此外，DO-GMA预测两种药物蛋白对（DB00568和P06276， DB09118和Q9UQD0）可能相互作用。DO-GMA可在https://github.com/plhhnu/DO-GMA免费获得。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c02088 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c02088 上下滚动查看更多 药企动态2025年2月4日【辉瑞】辉瑞小分子抗癌疗法组合达3期临床主要终点，潜在支持FDA完全批准2025年2月4日【阿斯利康】几十年来首个！阿斯利康重磅免疫疗法有望在欧盟再获批准2025年2月1日【百时美施贵宝】一线治疗肝癌！百时美施贵宝免疫组合疗法有望在欧盟获批2025年2月1日【第一三共】潜在重磅抗癌ADC获推荐在欧盟上市！2025年1月30日【Axsome Therapeutics】2小时快速缓解！偏头痛新药获FDA批准上市2025年1月30日【Vertex Pharmaceuticals】20年多来首款！重磅急性镇痛新药获批上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【辉瑞】 辉瑞（Pfizer）公司今日宣布，在3期临床试验BREAKWATER中，针对携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，由Braftovi（encorafenib）与西妥昔单抗（商品名Erbitux）和mFOLFOX6治疗方案（包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）构成的组合疗法，在无进展生存期（PFS）分析中获得了积极的初步结果。经盲法独立中央评审（BICR）评估，与接受化疗（有或无贝伐珠单抗）治疗的患者相比，组合疗法组的PFS实现了统计学显著且具有临床意义的改善。此外，该组合疗法在关键次要终点——总生存期（OS）上也表现出统计学显著及具有临床意义的改善。 链接网址请戳我 2.【阿斯利康】 阿斯利康（AstraZeneca）公司今日宣布，其重磅免疫疗法Imfinzi（durvalumab）已获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）积极意见，推荐在欧盟（EU）获批作为单药，用于治疗接受铂类放化疗（CRT）后病情未进展的成人局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）。 链接网址请戳我 3.【百时美施贵宝】 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）今日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已推荐批准其重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）联合疗法用于不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的一线治疗。 链接网址请戳我 4.【第一三共】 第一三共（Daiichi Sankyo）今日宣布，其与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的抗体偶联药物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）已获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐上市，用于治疗不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌的成年患者，这些患者需已接受过内分泌治疗，并曾接受过至少一线化疗治疗晚期疾病。该推荐将会被提交至欧盟委员会（EC），其将决定药品最终是否上市。 链接网址请戳我 5.【Axsome Therapeutics】 1月30日， Axsome Therapeutics宣布AXS-07（美洛昔康+利扎曲普坦）获FDA批准上市，用于治疗伴或不伴先兆的偏头痛急性发作。 链接网址请戳我 6.【Vertex Pharmaceuticals】 1月30日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）宣布其首创选择性NaV1.8抑制剂Journavx（Suzetrigine/VX-548）获FDA批准上市，用于治疗中至重度急性疼痛，成为20多年来首个治疗中度至重度急性疼痛的新型药物，也是首个非阿片类口服疼痛信号抑制剂。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 22025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会 会议时间：2025年6月27-28日 会议地点：苏州 会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓