A Phase 1 Study of ZEN003694 (ZEN-3694) in Combination With Cetuximab and Encorafenib in Patients With Refractory BRAF V600E Metastatic Colorectal Cancer

This phase I trial tests the safety, best dose, and effectiveness of ZEN003694 in combination with cetuximab and encorafenib in treating patients with colorectal cancer that has not responded to previous treatment (refractory) and that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). ZEN003694 is a protein inhibitor that binds to BET proteins. When ZEN003694 binds to BET proteins, it disrupts gene expression. Preventing the expression of certain growth-promoting genes may inhibit proliferation of tumor cells that over-express BET proteins. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as cetuximab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Encorafenib is an enzyme inhibitor. It inhibits pathways that are responsible for controlling cell proliferation and survival, which may lead to a decrease in tumor cell proliferation. Both cetuximab and encorafenib have been approved to treat cancer. Adding ZEN003694 to cetuximab and encorafenib may be more effective at treating patients with refractory metastatic colorectal cancer than giving the usual treatment (cetuximab and encorafenib) alone.

开始日期2024-06-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05615818 / Recruiting临床3期

Molecular Targeted Maintenance Therapy Versus Standard of Care in Advanced Biliary Cancer: an International, Randomised, Controlled, Open-label, Platform Phase 3 Trial

The object of this trial is to evaluate whether the introduction of a targeted therapy after 4 cycles of the current standard-of-care treatment for advanced biliary cancer is superior to continuing with the standard treatment.
The trial is composed of two phases: (i) An initial screening phase to identify a suitable patient population, during which a molecular profile of the patient's tumour will be obtained, and (ii) a randomised comparative trial in which patients with disease control after 4 cycles of standard treatment, and whose tumour harbours a targetable molecular alteration, will be randomised (2:1) to receive either a matched targeted therapy or to continue with the standard treatment.

开始日期2024-05-29

申办/合作机构

UNICANCER

[+8]

NCT06411600 / Not yet recruiting临床2期IIT

Bevacizumab Plus encoRAfenib-cetuximab in BRAF-V600E Mutated Metastatic Colorectal Cancer, a Phase II Study With a Safety lead-in Cohort, the BRAVE Trial

The BRAVE is a phase II clinical trial aimed at evaluating the efficacy of the combination therapy of encorafenib, cetuximab, and bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer (CRC) harboring the BRAF-V600E mutation. This mutation is present in about 8-10% of CRC cases and is associated with poor prognosis and limited treatment options. The rationale behind this trial stems from preclinical studies suggesting that the overexpression and activation of vascular endothelial growth factor A (VEGFA) may contribute to resistance to BRAF inhibitors (BRAFi) in CRC. Thus, the trial hypothesizes that adding bevacizumab, an anti-angiogenic agent targeting VEGFA, to the combination of encorafenib and cetuximab may delay acquired resistance, leading to improved progression-free survival.
The primary objective of the BRAVE is to evaluate the antitumor activity of the encorafenib-cetuximab-bevacizumab combination in patients who have experienced disease progression after one or two chemotherapy regimens for BRAF V600E-mutant metastatic CRC. This activity will be assessed based on the confirmed progression-free survival rate according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 criteria.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

Vall d'Hebron Institut d'Oncologia

100 项与恩可非尼相关的临床结果

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100 项与恩可非尼相关的转化医学

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100 项与恩可非尼相关的专利（医药）

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286

项与恩可非尼相关的文献（医药）

2024-03-15·International journal of cancer

BRAF and MEK inhibitor combinations induce potent molecular and immunological effects in NRAS‐mutant melanoma cells: Insights into mode of action and resistance mechanisms

Article

作者: Müller, Anja ; Niessner, Heike ; Sergon, Mildred ; Lesche, Mathias ; Seliger, Barbara ; Tunger, Antje ; Karitzky, Paula C ; Dinter, Lisa ; Schmitz, Marc ; Meier, Friedegund ; Wehner, Rebekka ; Käubler, Theresa ; Wurm, Alexander A ; Mehnert, Marie-Christin ; Dahl, Andreas ; Westphal, Dana ; Beissert, Stefan ; Schulz, Alexander

Abstract:

About 25% of melanoma harbor activating NRAS mutations, which are associated with aggressive disease therefore requiring a rapid antitumor intervention. However, no efficient targeted therapy options are currently available for patients with NRAS‐mutant melanoma. MEK inhibitors (MEKi) appear to display a moderate antitumor activity and also immunological effects in NRAS‐mutant melanoma, providing an ideal backbone for combination treatments. In our study, the MEKi binimetinib, cobimetinib and trametinib combined with the BRAF inhibitors (BRAFi) encorafenib, vemurafenib and dabrafenib were investigated for their ability to inhibit proliferation, induce apoptosis and alter the expression of immune modulatory molecules in sensitive NRAS‐mutant melanoma cells using two‐ and three‐dimensional cell culture models as well as RNA sequencing analyses. Furthermore, NRAS‐mutant melanoma cells resistant to the three BRAFi/MEKi combinations were established to characterize the mechanisms contributing to their resistance. All BRAFi induced a stress response in the sensitive NRAS‐mutant melanoma cells thereby significantly enhancing the antiproliferative and proapoptotic activity of the MEKi analyzed. Furthermore, BRAFi/MEKi combinations upregulated immune relevant molecules, such as ICOS‐L, components of antigen‐presenting machinery and the “don't eat me signal” molecule CD47 in the melanoma cells. The BRAFi/MEKi‐resistant, NRAS‐mutant melanoma cells counteracted the molecular and immunological effects of BRAFi/MEKi by upregulating downstream mitogen‐activated protein kinase pathway molecules, inhibiting apoptosis and promoting immune escape mechanisms. Together, our study reveals potent molecular and immunological effects of BRAFi/MEKi in sensitive NRAS‐mutant melanoma cells that may be exploited in new combinational treatment strategies for patients with NRAS‐mutant melanoma.

2024-01-17·Combinatorial chemistry & high throughput screening

Design, Virtual Screening, Molecular Docking, ADME and Cytotoxicity Studies of 1,3,5-Triazine Containing Heterocyclic Scaffolds as Selective BRAF Monomeric, Homo and Heterodimeric Inhibitors

Article

作者: Grishina, Maria ; Pathak, Prateek ; Yadav, Jagat Pal ; Verma, Amita ; Singh, Ankit Kumar ; Kumar, Pradeep ; Kumar, Adarsh ; Sreelakshmi, P ; Singh, Harshwardhan

Background::

v-RAF murine sarcoma viral homolog B1 (BRAF) is one of the most frequently mutated kinases in human cancers. BRAF exhibits three classes of mutations: Class I monomeric mutants (BRAFV600), class II BRAF homodimer mutants (non-V600), and class III BRAF heterodimers (non-V600).

Method::

In this manuscript, the protein-ligand interaction site of all three mutants: BRAF monomer, BRAF homodimer BRAF2:14-3-32, and BRAF heterodimer BRAF:14-3-32:MEK (Mitogen extracellular Kinase) has been discussed. FDA-approved drugs still have limitations against all three classes of mutants, especially against the second and third classes. Using the DesPot grid model, 1114 new compounds were designed. Using virtual screening, the three PDB Ids 4XV2 for monomers, 7MFF for homodimers, and 4MNE for heterodimers were used for 1114 newly designed compounds.

Result::

Dabrafenib, encorafenib, sorafenib and vemurafenib were included as standard drugs. The top 10 hit molecules were identified for each protein. Additional binding studies were performed using molecular docking studies on the protein-ligand site of each PDB identifier. Absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME) and toxicity studies were also performed.

Conclusion::

It was identified that top-hit molecules had better binding and interaction activity than standard in all three classes of mutants.

2024-01-10·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

Erratum: Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF^V600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer

129

项与恩可非尼相关的新闻（医药）

2024-06-20

·BiG生物创新社

PROTAC四大龙头公司系列：C4 Therapeutics

作者｜木桃上一期，我们介绍了Nurix Therapeutics的技术平台、研发管线、融资现状，本期我们走进C4 Therapeutics。（详见：PROTAC：Nurix Therapeutics技术平台、研发管线、融资现状） C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4T。C4T分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。 01 C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4T将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。 02 C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4T用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4T的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4T还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。 03 管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4T资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4T公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4T决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4T公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。据C4T，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。 04 管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4T公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。 05 管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4T和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。 2021年10月29日，C4T公布了CFT8919的临床前研究数据。（1）体外模型在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。 06 管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4T正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。 07 C4T现金可再支撑两年多最新发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4T预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4T成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4T与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4T与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4T与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4T与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4T与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。主要参考文献 [1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床结果

2024-06-11

·CPHI制药在线

重磅会议丨CRO Talks 大师课

近年来，我国医药研发正在由单纯的引进模式转变为引进与输出并存的崭新格局，国内药企纷纷加大自主研发力度，不仅推出了众多具有创新性和市场竞争力的新药产品，还开始将自主研发的产品推向全球，我国医药产业的研发实力显著增强，正逐步走向世界舞台。为进一步提升我国医药研发实力，“ CRO Talks大师课”将再次焕新归来。本期课堂将集结10余位业界领袖大咖共同打造医药研发主题课程，话题将围绕药物开发新靶点与新技术、基于临床需求的药物研发、临床试验等热点内容。课堂覆盖了创新药研究与开发的全过程，整合顶尖专家资源打造“分享、交流、研讨”一体化的全新学习闭环。临床试验主办：中国医药保健品进出口商会、上海博华国际展览有限公司、数智生科日期：2024年6月19日14:00 - 16:30 地点：上海新国际博览中心E2馆M20会议室 14:00-14:40 全球与中国临床试验进展分析曾亚莉科睿唯安资深顾问近二十年生物医药行业经验，先后任职于美国、中国多家生物医药企业，专注于全球化战略布局、全球市场准入与监管法规、战略合作/项目评估与引进、供应链管理与风险控制，曾参与多个国际合作项目、具有与多家跨国公司合作经验，具有敏锐的国际市场趋势分析和洞察能力。近期负责和参与的重磅行业研究包括《最值得关注的药物预测》、《中国制药国际化蓝皮书》、《新兴市场趋势系列研究报告》、《生物类似药竞争格局与市场洞察》等。 14:40-15:20 数据要素对临床研究的影响陈君麒数智生科(广州)科技公司数据中心总监毕业后一直从事医药行业工作，拥有8年在香港上市药企的研发、市场、电子商务等部门工作经历。目前担任数智生科(广州)科技公司数据中心总监兼任重庆爱永星辰医学大数据公司总经理。 15:20-16:00 临床试验中数据科学的价值和应用王祎苏州信诺维医药科技股份有限公司数据管理执行总监王祎女士现任信诺维数据管理执行总监，拥有15年的临床数据管理从业经验，其中包括7年英国和8年中国的工作经验，先后供职于辉瑞，Cmed, Premier Research, 和铂，科伦和信诺维。她是DIA数据管理委员会成员之一，DIA 数据管理社区工作组成员之一。她有大量的项目经验，和团队建设管理经验，特别是在国际大3期项目中积累了大量经验。 16:00-16:30 Panel Discussion 主持人：杨晓栋数智生科(广州)科技公司CEO 杨晓栋，先后在强生、辉瑞、汤森路透、科睿唯安，IBM等制药公司、智库机构、科技公司供职。从事销售、市场、医学推广、临床试验、供应链、选题立项、战略管线、数字化转型等工作。持有项目管理协会（PMI）项目管理专业人士认证（PMP）、产品开发与管理协会（PDMA）产品经理国际资格认证（NPDP）。毕业于重庆大学，获得细胞生物学硕士，同时获得北京大学光华管理学院高级工商管理EMBA学位。DIA数字健康社区志愿者，IBM人工智能启蒙季志愿者和PTECH职业导师，汇丰商业案例大赛评委。2023年加入爱永星辰，带领科技团队，从事药械上市后综合服务。讨论嘉宾：曾亚莉科睿唯安资深顾问陈君麒数智生科(广州)科技公司数据中心总监王祎苏州信诺维医药科技股份有限公司数据管理执行总监李寅昆拓信诚BD负责人博士毕业于英国诺丁汉大学，药学院。研究方向为代谢组学的的方法建立及实施。曾就职于辉瑞公司欧洲研发中心，肺部给药部，担任高级科学家，参与管理多个药物研发过程，涉及药物的发现阶段、安评阶段、IND/IMPD阶段、临床I期--III期、NDA/MAA阶段等。在汤森路透任职资深顾问期间，负责生命科学领域企业、高校及研究单位信息咨询服务，并为国内主要期刊撰写《科学观察》、《药学进展》、《医药经理人》、《医药经济报》、《中国生物工程杂志》多篇文章，阐述大数据及系统生物学在专业领域（医药）方面的应用与实践。现就职于昆拓信诚医药（艾昆玮IQVIA中国子公司），任职商务负责人（BD Head）。扫描识别二维码报名CRO Talks 大师课 ——临床试验 ✦ + 药物开发的新靶点与新技术主办：中国医药保健品进出口商会、上海博华国际展览有限公司日期：2024年6月20日10:00 - 12:00 地点：上海新国际博览中心E2馆M17会议室 10:00-10:30 AIGC (生成式AI)大模型助力高效解决医药研发痛点的机会李秀艳博士水木分子联席首席科学家李秀艳博士近期加盟水木分子，出任联席首席科学家（Co-CSO）。李博士拥有三十余年一线药物研发、创新技术应用、行业资源整合的经验，她将结合其丰厚的生物医药行业积累与人工智能专家团队携手推进人工智能大模型ChatDD在医药开发中的应用，加速提升药物研发效率。李秀艳博士毕业于美国康州大学药学院，本硕就读于北京大学化学系。李博士师从以X-ray/Solid-state NMR 及CADD/ Drug Design的药物化学先驱Dr. Alex Makriyannis，博士工作时便使用上述前沿技术设计、合成、并用体外体内生物测定研究了一系列创新CNS药物候选化合物的SAR。在美早期服务于Biotech公司，参与了小核酸及XDC类药物的设计、合成及优化；中期服务于全球新药开发CRDMO鼻祖AMRI (Curia Global) , 领导了多个临床药物的商业化路线设计及临床药物生产。受益于Allied Signal/Honeywell工作时系统应用“干湿交互”的6 Sigma方法指导产品优化的训练，在Mallinckrodt Baker任职期间，用精益、精进的理念进行研发及生产管理，带领团队使用FDA力推的前沿精益实验设计（DoE）及在线检测技术（PAT in-line testing）开发了3个高纯试剂纯化的连续生产工艺。任职美国强生期间负责外部技术暨合作创新，任McNeil创新委员会成员，全面参与其200亿美元业务的内外创新及投资项目的立项及管线策略的关键决定，全球合作伙伴200余家。2013年回国后先效力药明康德，领导创新制剂一体化的CMC服务，推动建立了皮肤给药服务平台。李博士2016年创业，建立了跨境交易平台PharmaSynergy, 帮助近20家中国企业立项、评估并获取国外先进技术和产品，助力中国创新药出海。期间访问调研了近百个中国药企，对中国医药创新有深刻的真实的了解。疫情后加盟通和毓成孵化的新药创业公司NicoyaBio任CTO，全面领导公司的药化、CMC、质量、供应链、CRDMO管理、产品战略及项目管理办公室等工作，推动了多个PCC、Pre-IND、临床I期管线的开发，成功助力完成了一个进口产品的三期临床申请。 10:30-11:00 开发高效口服Protac分子解决难成药性靶点问题向少云杭州多域生物技术有限公司CEO 向博士曾任职于美国惠氏、辉瑞等国际大药厂并长期担任领导职位。熟悉中国本土公司的运营模式和管理理念，曾任上海睿智化学有限公司副总裁和苏州开拓药业首席技术官。向博士及其所带领的团队获得多项科研成果与荣誉，在国际重大核心刊物上发表论文63篇，已授美国及世界专利18项。擅长制定药物开发策略, 熟悉癌症和自免疾病等新药研发相关领域。直接领导课题组将6个药物推进到临床。并在两个商业化产品的开发中做出积极贡献。目前着重于探索双功能分子药物作用模式(Modality)，特别是Protac，解决“难成药性靶点”问题。向博士于2019年创立多域生物，目前已得到经纬创投等顶尖机构超亿元的投资。 11:00-11:30 专注于WD40蛋白家族的创新药物研发张海龙上海青煜医药科技有限公司总经理张海龙博士，具有近20年的药物研发和管理经验，先后在国外著名制药企业（Array Biopharma. Inc., 诺华）担任高管。在国际权威期刊如Science、Nature等发表论文和专著20余篇。参与研发的上市药物包括BRAFTOVI/MEKTOVI (Pfizer), VITRAKVI (Eli Lilly), RETEVMO (Eli Lilly), GANOVO (Ascletis), 和KRAZATI (Mirati)。 11:30-12:00 多肽新药研发平台与案例分享扫描识别二维码报名CRO Talks 大师课 ——药物开发的新靶点与新技术 ✦ + 基于临床需求的药物研发主办：中国医药保健品进出口商会、上海博华国际展览有限公司日期：2024年6月20日14:00 - 16:00 地点：上海新国际博览中心E2馆M17会议室 14:00-14:30 Addressing Poor Solubility & Bioavailability Issues with Drug Candidates Deepak Hegde Independent Pharmaceutical Consultant Dr. Deepak Hegde completed his Doctorate in Biopharmaceutics and Pharmacokinetics from University of Mumbai in 1996. He also completed his Masters in Financial Management (M.F.M) from University of Mumbai in 2000. He is currently working as an Independent Pharmaceutical Consultant at Hegde Asociates. Prior to this, he worked as Senior Vice President-Technology & Manufacturing at Pharmacin, with EOC Pharma as Chief Technology Officer where he was responsible for development and manufacturing of new anti-cancer products for China. Before this, he was with GSK Shanghai, R & D China as Director, Global External Development & Supply, AsiaPacific, responsible for developing drug products for GSK global portfolio and for introduction of new products to China. Prior to GSK he worked with Wuxi AppTec as Vice President for Formulation Development. At WuXi Apptec, he was instrumental in setting up the Formulation Development Business as well as the formulation team and he helped develop more than 150 NCE’s. He established several enabling technologies like Microdozing, Nanonization, Spray Drying, and Holt Melt Extrusion (HME) etc. at WuXi AppTec which helped customers expedite the First in Man (FIM) studies in US, Europe, Australia, Korea & China. Prior to joining WuXi AppTec in Shanghai, he has worked at several positions across Rhone Poulenc, Sandoz (A Novartis Group Company) and USV Ltd, a premier Indian Generic Company. He has extensive experience in generic formulation development of solid and liquid oral and injectible formulations from a very early phase of development all the way to technical transfers to commercial manufacturing sites. At Sandoz, he worked on formulation development for the regulated markets like US and Europe and participated in technical transfers to commercial sites of Sandoz at Rolab in South Africa, and Novartis Bangladesh and Novartis Pakistan. Several generic products that he developed have since been registered and commercially launched in Europe, USA, South Africa and Asia. He is a life member of the Indian Pharmaceutical Association. He has two US patents, five PCT and US patent applications and several National and International publications to his credit. 14:30-15:00 利用肿瘤组织特异性E3配体的PROTAC技术开发不可成药靶点药物张继跃奥瑞药业CEO 张继跃博士在新药发现和开发方面拥有丰富的经验，熟悉新药研发的详细过程，并了解世界医药行业的发展趋势。在多个跨国制药公司任职期间，曾带领或参与了数十个研究小组，先后参与发明了几十个可用于治疗多种疾病的新化合物，如镇痛，糖尿病，肥胖症，心血管疾病，神经退行性疾病，癌症和免疫系统疾病等，其中参与研发的九个新药已成功上市。在辉瑞 (Pfizer)，葛兰素史克 (GSK) 和诺华 (Novartis) 多个著名跨国制药公司任主管二十八年。曾在诺华担任总监，研健新药研发有限公司首席科学官(CSO), 现任奥瑞药业首席执行官(CEO)。张继跃于中科院上海药物所获得博士学位，并在美国范德堡大学从事博士后研究工作。 15:00-15:30 改良型新药的机遇与风险郭桢博志研新创新中心执行总监英国布拉德福德大学/中科院上海药物研究所药剂学博士；创新中心执行总监；上海市浦东新区明珠菁英人才；主要从事长效/缓释、难溶药物增溶、局部递送等高难度创新制剂研发和管理工作。已完成十余个改良新药、仿药项目申报，在国内外期刊发表论文二十余篇，专利获授权二十余项。 15:30-16:00 化学药不同研发阶段多晶型筛选和盐筛选策略施沈一博士保诺-桑迪亚主任施沈一博士毕业于华东师范大学化学系并获得理学博士学位。之后在多家大型CRO公司睿智化学、药明康德工作，从事药物的处方前研究工作。现任保诺-桑迪亚制剂研发部总监。施沈一博士拥有10余年的药物早期研发经验，对化学药物的性质预测、性质测定、晶型药物、成药性评价、增溶处方设计方面有一定积累，尤其擅长药物开发CMC阶段的晶型筛选、盐型筛选。并申请了多项国内外专利。扫描识别二维码报名CRO Talks 大师课 ——基于临床需求的药物研发 ✦ + 市场咨询许女士电话：021-33392437 邮箱：winnie.xu@imsinoexpo.com 刘女士电话：010-58036334 邮箱：liuweiqi@cccmhpie.org.cn 展会咨询茅女士电话：021-33392250 邮箱：chris.mao@imsinoexpo.com 吴女士电话：010-58036296 邮箱：wuyushuang@cccmhpie.org.cn ⏰2024年6月19-21日，CPHI & PMEC China将以22万平方米超大展示规模在上海新国际博览中心再放异彩。展会预计将吸引近3,500家国内外展商以及逾90,000人次海内外专业观众的积极参与，为促进医药行业交流合作、共荣发展，推动医药企业链接全球市场的高质量贸易平台！ 👇👇点击“阅读原文”限时免费领取参观门票！

生物类似药临床3期

2024-06-06

·美通社

皮尔法伯实验室宣布提交关于一种针对实体瘤（包括伴 MET 异常的非小细胞肺癌）患者的潜在治疗 PFL-002/VERT-002 的 IND 申请

法国卡斯特尔 2024年6月6日 /美通社/ -- 皮尔法伯实验室于今日宣布向美国食品药品监督管理局（"FDA"）提交一份新药临床试验（"IND"）申请，以启动 PFL-002/VERT-002 治疗实体瘤（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）的首次人体 (FIH) I/II 期临床试验。 PFL-002/VERT-002 I/II 期试验是一项多中心国际研究，旨在评估 PFL-002/VERT-002 在伴 MET 异常的 NSCLC 患者，包括对其他治疗产生耐药机制的患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步疗效。FDA 将审查该申请并确定其可接受性。皮尔法伯实验室医疗保健研发部主管 Francesco Hofmann 表示："我们期待在今年下半年启动 PFL-002/VERT-002 的首次人体试验。该新药是一种具有差异化作用机制的新型治疗方案，用于治疗包括 NSCLC 在内的伴 MET 异常实体瘤患者，我们坚信它拥有广阔前景。" 关于 PFL-002/VERT-002 PFL-002/VERT-002 是由 Vertical Bio 开发的一种单克隆抗体，其具有独特的差异化作用机制，能够降解已知存在于实体瘤（包括伴 MET 突变或扩增的非小细胞肺癌 (NSCLC)）患者体内的疾病驱动因素： c-MET 。Vertical Bio 已被皮尔法伯实验室收购，并已完成该抗体的临床前优化工作。皮尔法伯实验室正在推进 PFL-002/VERT-002 的临床开发，并希望于 2024 年底之前为 FIH 试验招募到首例患者。关于皮尔法伯研发管线和产品组合皮尔法伯实验室在其研发管线中新增了几项资产，从而扩大了在精准肿瘤学领域的投入。该实验室将与 Scorpion Therapeutics 合作开发两种用于治疗 EGFR 驱动性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的突变选择性 EGFR 抑制剂：PFL-241/STX-241 和 PFL-721/STX-721。通过收购 Vertical Bio，皮尔法伯实验室将针对 PFL-002/VERT-002 治疗 MET 基因异常驱动性实体瘤开展临床试验。最近，该实验室从 Kinnate Biopharma 购得泛 RAF 抑制剂 exarafenib，旨在扩展 RAS/RAF 驱动性实体瘤的靶向治疗方案。这些新增的临床开发产品组合分别通过 encorafenib、binimetinib 和来那替尼补充了皮尔法伯实验室现有的靶向 BRAF、MEK、HER2 的精准肿瘤学产品组合。 PDF - https://mma.prnewswire.com/media/2430129/Pierre_Fabre_filing.pdf Press contact: Laurence Marchal laurence.marchal@pierre-fabre.com

临床申请并购

100 项与恩可非尼相关的药物交易

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适应症	国家/地区	公司	日期
BRAF突变的甲状腺未分化癌	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2024-05-17
BRAF突变甲状腺癌	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2024-05-17
BRAF V600E突变非小细胞肺癌	美国	Array BioPharma, Inc.	2023-10-11
BRAF突变阳性黑色素瘤	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-11-27
BRAF 突变结直肠癌	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-01-08
BRAF V600E阳性黑色素瘤	澳大利亚	Pierre Fabre Médicament SAS	2019-01-03
BRAF V600K 阳性黑色素瘤	澳大利亚	Pierre Fabre Médicament SAS	2019-01-03
BRAF V600E突变结直肠癌	欧盟	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-09-19
BRAF V600E突变结直肠癌	冰岛	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-09-19
BRAF V600E突变结直肠癌	列支敦士登	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-09-19
BRAF V600E突变结直肠癌	挪威	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-09-19
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	美国	Array BioPharma, Inc.	2018-06-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性黑色素瘤	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	巴西	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	保加利亚	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	芬兰	Pfizer Inc.	2021-01-15
转移性黑色素瘤	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2021-01-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05003622 (CTgov)	临床1期	BRAF V600E阳性黑色素瘤 \| 转移性实体瘤 \| BRAF V600E突变非小细胞肺癌 ... 更多	3	Encorafenib	艱蓋糧膚糧艱夢製艱觸(壓夢膚鬱壓窪顧廠製網) = 窪範壓憲糧鹽壓齋範選糧夢鑰獵憲餘簾餘鬱壓 (顧鏇蓋簾觸醖齋鏇齋壓, 廠齋範壓獵願膚鏇醖鹹 ~ 築鹹簾網遞憲餘鹽膚繭) 更多	-	2024-06-24
NCT05004350 (NAUTICAL CRC, ASCO2024) 人工标引	临床2期	BRAF V600E突变结直肠癌二线 \| 三线 BRAF V600E mutation	97	Encorafenib + Cetuximab	鏇憲鹽鏇壓餘願廠壓選(壓襯製艱餘願鑰網憲窪) = 獵範壓簾壓築憲範積夢積襯繭網積衊蓋築窪範 (遞網窪齋廠觸顧齋醖廠 ) 更多	积极	2024-06-02
				Irinotecan + Cetuximab or FOLFIRI + Cetuximab	鏇憲鹽鏇壓餘願廠壓選(壓襯製艱餘願鑰網憲窪) = 觸構製鬱蓋獵鏇簾襯獵積襯繭網積衊蓋築窪範 (遞網窪齋廠觸顧齋醖廠 ) 更多
NCT03235245 (EBIN, ASCO2024) 人工标引	临床2期	BRAF V600E阳性黑色素瘤 BRAF V600E \| BRAF V600K	135	Nivolumab + Ipilimumab	淵鬱淵齋鬱獵衊鹹鹽糧(簾選選鹹壓鬱範淵艱鏇): HR = 0.87 (90% CI, 0.67 ~ 1.12), P-Value = 0.36 更多	不佳	2024-06-02
				Encorafenib + Binimetinib +ipilimumab +nivolumab
NCT04673955 (BERING-CRC, ASCO2024)	N/A	BRAF V600E突变结直肠癌	300	Encorafenib plus cetuximab	選夢顧遞範憲鬱餘範鹹(衊齋繭鑰艱蓋艱壓鑰願) = Treatment emergent adverse events (TEAE) were reported in 73% of pts (grade 3/4: 38%). Main TEAE (≥10%, all grades) were: rash (12%) and nausea (11%) 衊齋網夢鬱蓋觸艱構顧 (窪顧製憲窪繭獵顧繭艱 ) 更多	积极	2024-05-24
				Chemotherapy plus cetuximab
NCT05308446 (SWOG S2107, ASCO2024)	临床2期	直肠腺癌 \| 结肠癌 \| 结肠转移性腺癌二线 BRAFV600E \| microsatellite stable	84	Encorafenib + Cetuximab + Nivolumab	鹽憲齋築觸鹽鹽齋築淵(範簾鏇糧顧選淵壓範襯) = 鑰鑰觸廠網廠襯廠網艱顧壓願鬱窪齋積構繭壓 (鑰餘壓鹽願範齋膚積顧 ) 更多	积极	2024-05-24
				Encorafenib + Cetuximab	鹽憲齋築觸鹽鹽齋築淵(範簾鏇糧顧選淵壓範襯) = 廠醖淵積簾醖鑰憲艱鏇顧壓願鬱窪齋積構繭壓 (鑰餘壓鹽願範齋膚積顧 ) 更多
Dutch Melanoma Treatment Registry (ASCO2024)	N/A	转移性黑色素瘤一线 Lactate dehydrogenase levels	208	Encorafenib/binimetinib	觸鹹網襯網願襯鏇蓋構(網淵糧觸構襯餘獵築遞) = 壓願蓋壓鹽鏇餘鑰壓廠積範衊範齋鏇繭鑰憲鑰 (鹽廠鹹繭築積醖膚鑰蓋 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT03973918 (CTgov)	临床2期	BRAF V600 突变胶质母细胞瘤 \| 神经胶质肉瘤 \| 高级别胶质瘤	5	Research Bloods+Encorafenib+Binimetinib (Treatment Cohort 1 AA & GBM)	醖繭壓鬱窪窪簾餘壓壓(膚網壓醖遞鹽積淵繭糧) = 範鬱鹹鑰繭壓鹹鏇築繭淵襯醖製遞顧鬱繭糧選 (顧積壓範鹹窪積繭窪齋, 遞網壓襯淵鹽願糧鹹艱 ~ 廠構壓遞願膚鹽襯鑰餘) 更多	-	2024-03-06
				Research Bloods+Encorafenib+Binimetinib (Treatment Cohort 2 Anaplastic PXAs)	醖繭壓鬱窪窪簾餘壓壓(膚網壓醖遞鹽積淵繭糧) = 獵鏇鏇襯範蓋鑰網網顧淵襯醖製遞顧鬱繭糧選 (顧積壓範鹹窪積繭窪齋, 鑰醖艱鏇網願觸願夢膚 ~ 壓膚膚糧齋鑰鬱製壓糧) 更多
NCT05446142 (CTgov)	临床1期	-	18	eMCC+Encorafenib (75 mg Encorafenib eMCC, Fasted)	範膚齋鬱淵繭膚襯獵顧(顧壓廠遞願顧觸鏇製壓) = 壓繭鑰簾鏇願蓋齋醖醖鹹膚糧範簾憲繭鏇壓鹽 (鏇襯簾衊構遞餘衊蓋廠, 壓鬱壓壓繭觸構選鑰鹹 ~ 糧糧齋簾鹽醖廠獵鏇築) 更多	-	2024-02-23
				Encorafenib eMCCL (75mg Encorafenib eMCCL, Fasted)	範膚齋鬱淵繭膚襯獵顧(顧壓廠遞願顧觸鏇製壓) = 願艱壓窪艱顧顧廠糧襯鹹膚糧範簾憲繭鏇壓鹽 (鏇襯簾衊構遞餘衊蓋廠, 製鏇鏇簾觸餘鏇淵構淵 ~ 鹹襯鹹鹽構範築積鏇構) 更多
NCT04390243 (CTgov)	临床2期	转移性胰腺腺癌 \| 胰腺腺泡癌 \| 局部晚期胰腺腺癌	6	Encorafenib+Binimetinib	鏇餘鑰鬱築顧廠製糧蓋(膚觸艱鑰壓獵範鬱製鏇) = 鏇淵簾製壓鑰鹹鬱鹹夢衊顧鏇構壓衊鹹製淵淵 (蓋憲艱選夢壓窪遞鬱壓, 醖衊憲鑰膚構範網鬱製 ~ 積製醖製醖膚淵製淵衊) 更多	-	2024-01-23
ASCO_GI2024	N/A	结直肠癌 BRAF V600E mutation	125	Encorafenib + Cetuximab	蓋膚窪積顧願艱餘糧網(夢願壓築憲構鑰鹹夢鬱) = 積網鹽膚網製築襯廠遞願鹽襯艱壓醖選築壓夢 (選齋範衊簾齋製積膚醖 ) 更多	-	2024-01-18
				Encorafenib + Panitumumab	蓋膚窪積顧願艱餘糧網(夢願壓築憲構鑰鹹夢鬱) = 襯襯醖繭顧膚膚獵夢壓願鹽襯艱壓醖選築壓夢 (選齋範衊簾齋製積膚醖 )