Merck & Co., Inc.

近日，由复旦大学附属华山医院徐金华教授牵头，中国48家医院共同参与完成的“夫那奇珠单抗治疗中重度慢性斑块状银屑病的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验”的结果重磅发表于皮肤病学领域顶刊《美国皮肤病学会杂志（JAAD）》（IF=12.8）[1]。这是夫那奇珠单抗在JAAD上第二次亮相，既体现了中国药企在银屑病治疗领域的创新能力，也彰显了中国医学研究的国际影响力。 作为恒瑞医药自主研发的国内首个人源化具有独特创新结合表位的1类创新药“白介素17A抑制剂”，夫那奇珠单抗治疗中重度斑块状银屑病患者的研究结果表明[1]：在第12周，夫那奇珠单抗组较安慰剂组显示出更高的PASI 90（76.8% vs 0.9%）和sPGA 0/1（71.8% vs 0.4%）应答率，以及更高的PASI 75（93.6% vs 4.0%）、PASI 100（36.6% vs 0.0%）和sPGA 0（38.2% vs 0.0%）应答率（P<0.0001）。夫那奇珠单抗对中重度斑块状银屑病具有统计学显著性和临床意义的改善，且安全性、耐受性良好，有望助力实现银屑病更高的治疗目标。 夫那奇珠单抗治疗中重度慢性斑块状银屑病的Ⅲ期研究发表于JAAD 01 研究方法 1 研究设计 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究（NCT04839016），在中国48家医院进行。受试者年龄≥18岁，随机化前诊断为慢性斑块状银屑病≥6个月；银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥12，静态医生总体评估（sPGA）评分≥3和受银屑病影响的体表面积（BSA）≥10%，患者签署知情同意书。 图1. 研究设计 2 受试者分布 本研究690名受试者被招募并随机分组（夫那奇珠单抗，n=461；安慰剂，n=229）。总体而言，679名（98.4%）受试者完成了12周的治疗，576名（83.5%）完成了整个52周的治疗，两组受试者特征在基线时之间均衡。 图2. 受试者分布 02 研究结果 1 疗效评估 ● 在第12周，夫那奇珠单抗组达到主要终点PASI 90（76.8% vs 0.9%）、sPGA 0/1（71.8% vs 0.4%)的受试者比例明显高于安慰剂组（P<0.0001）。 ● 与安慰剂相比，夫那奇珠单抗所有关键次要终点PASI 75（93.6% vs 4.0%)、PASI 100（36.6% vs 0.0%）、sPGA 0（38.2% vs 0.0%）均显著改善（P<0.0001）。 ● 在第12周，夫那奇珠单抗组平均PASI评分的百分比降低（标准差SD）为93.4%（10.0），而安慰剂组仅为11.6%（37.1）；平均sPGA评分分别降低（SD）2.7（1.0）和0.3（0.6）。 ● 随时间变化的应答曲线显示，在12周内，夫那奇珠单抗组的PASI和sPGA评分随时间推移呈现改善趋势，其中PASI评分的平均百分比降低在第2周就超过了50%。第4周，夫那奇珠单抗组56.6%受试者达到PASI 75，而安慰剂组仅有0.9%。夫那奇珠单抗组PASI 75和PASI 90应答的中位时间分别为4.3周和8.3周；安慰剂组均未达到。 ● 关于健康相关生命质量（HR-QoL）评价，夫那奇珠单抗组在第12周时达到皮肤病生活质量指数（DLQI）0/1的比例为62.0%，而安慰剂组比例为12.1%。 表1. 核心期研究结果 ● 在维持期，最初给予夫那奇珠单抗的受试者在第12周至第16周内PASI评分和sPGA评分较基线的下降百分比持续增加，第20周至第52周期间趋于稳定（PASI评分降低百分比>96%；sPGA减少>3）。在第12周达到PASI 75、PASI 90和 sPGA 0/1的受试者，连续使用夫那奇珠单抗大多数受试者保持应答率（89.1%、85.8%和86.7%）至第52周。 ● 总体而言，继续使用夫那奇珠单抗的受试者在第52周，PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1和sPGA 0应答率分别为87.6%、80.9%、63.1%、78.5%和63.3%；在从安慰剂切换到夫那奇珠单抗治疗的受试者中观察到同样的高应答率。 图3. 52周临床疗效： 达到PASI 90（A）和sPGA 0/1（B）的患者比例 2 安全性分析 安全性方面，整体来看耐受性良好。 03 研究结论 在这项Ⅲ期研究中，与安慰剂相比，夫那奇珠单抗在共同主要终点——第12周达到PASI 90和sPGA 0/1的应答率，以及所有关键次要终点（第12周的PASI 75、PASI 100和sPGA 0）均具有临床意义上的改善。在连续使用夫那奇珠单抗的情况下，大多数受试者在第12周的PASI 75、PASI 90和sPGA 0/1应答可持续至第52周。 夫那奇珠单抗的临床起效速度快，PASI评分较基线的下降百分比均值在第2周时已达50%以上；到第4周，56.6%的受试者达到PASI 75应答。 重要的是，夫那奇珠单抗的临床应答伴随着HR-Qol提升，改善了受试者生活质量。到第12周，62.0%的受试者达到DLQI 0/1。 总的来说，此项研究的数据证实了之前Ⅱ期试验[2]的结果，并进一步丰富了夫那奇珠单抗治疗中重度慢性斑块状银屑病的临床证据。夫那奇珠单抗已于2024年8月正式上市，为我国广大银屑病患者带来更多治疗选择。 参考文献： [1] Yan K, Li F, Xu J, et al. Efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Am Acad Dermatol. 2024 Sep 25:S0190-9622(24)02887-1. [2] Zhang C, Yan K, Diao Q, et al. A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-ranging study evaluating the efficacy and safety of vunakizumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2022;87(1):95-102. 声明： 1.本新闻旨在发布医药前沿资讯，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书 。 撰稿：非肿瘤中央医学事务部 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

2024年9月26日，BMS公司宣布，美国FDA已批准口服药物COBENFY™（xanomeline和曲司氯铵）用于治疗成人精神分裂症。COBENFY是精神分裂症几十年来首款新型机制的药物，通过选择性靶向大脑中的M1/M4受体而不阻断D2受体。 在2022年5月的时候，礼新医药将LM-302/TPX-4589的全球权益（除大中华区和韩国地区）license out给了Turning Point Therapeutics公司，首付款为2500万美元，研发里程碑付款为1.95亿美元，潜在总金额为10亿美元。 紧接着，在2022年6月份的时候，BMS公司就以41亿美元收购了Turning Point Therapeutics公司，LM-302/TPX-4589这项资产也顺理成章地成为BMS公司的资产了。 该海外媒体ApexOnco猜测可能由于此项资产对于BMS公司的资产负债表影响较小，所以从未有公开的官方通告，同时也向BMS公司证实，与礼新医药的这项协议，其实早在2023年就已经终止了。 小结 对于这种“秘而不发丧”的退货消息，尤其是对大公司不痛不痒的资产，大公司都不屑于公布，而原研方的小公司却不急于公布，外界人士只能通过官网渠道查看管线权益的细微变化，来判断是否退货了。 这不是今年以来第一次关于CLDN18.2 ADC药物的坏消息。 2024年8月6日，Elevation Oncology公司披露CLDN18.2 ADC药物EO-3021的最新数据，简而言之，在CLDN18.2高表达的人群里，最新的美国地区人群数据不如之前的中国地区人群数据，同时CLDN18.2低表达的人群里是没效的，当天股价大跌63%。 在2022年7月份，石药集团将EO-3021全球权益（除大中华区）license out给了Elevation Oncology公司，首付款为2700万美元，开发监管里程碑付款为1.48亿美元，商业里程碑付款为10亿美元。 2024年8月19日，科伦博泰披露2024年中期业绩，里面提及默沙东将CLDN18.2 ADC药物SKB315/MK-1200的全球权益退还给科伦博泰。 在2022年7月份，科伦博泰将SKB315/MK-1200全球权益license out给了默沙东，首付款为3500万美元，开发里程碑付款为8200万美元，首次商业里程碑付款为3.34亿美元，销售里程碑付款为4.85亿美元。 过去几年CLDN18.2 ADC药物出海的很多，但如今仅剩下康诺亚/乐普生物的CMG901/AZD0901这一根独苗了。在2023年2月份，康诺亚/乐普生物将CMG901的全球权益license out给了阿斯利康，首付款6300万美元，潜在里程碑付款超过11亿美元。从阿斯利康近期的官方资料来看，已经将CMG901作为其肿瘤领域里的重要资产了。 提起CLDN18.2 ADC药物，当然离不开“内卷”这一关键词了，截至最新统计，目前临床在研的CLDN18.2 ADC药物已经有15家了，未来真正能够获批上市的，绝对要少于这个数，只要那些推进速度快的，或者有差异化的后来者，才有可能获批上市。 目前CLDN18.2 ADC药物的目标人群，主要集中在CLDN18.2高表达人群里，对于CLDN18.2中低表达人群其实仍存在巨大的治疗空白。而这次BMS的退货，或许在激烈竞争的情况下，对LM-302/TPX-4589在CLDN18.2中低表达人群的疗效信心不足。 目前公开披露的数据有限，礼新医药在2022年EORTC-NCI-AACR会议上发表了LM-302/TPX-4589的临床前数据，裸抗LM-102和ADC药物TPX-4589都对CLDN18.2低表达的细胞有较强的内吞作用，但接上了连接子和毒素之后的ADC药物TPX-4589明显要弱于裸抗LM-102。 而且里面只有CLDN18.2高表达的细胞杀伤数据，没有CLDN18.2低表达的细胞杀伤数据，这是不完整的。 还有在CLDN18.2低表达的胰腺癌动物模型里，剂量需要去到10mg/kg BIW×3才能将肿瘤消除。 而在CLDN18.2低表达的胰腺癌动物模型里，另一款CLDN18.2 ADC药物EO-3021的剂量需要9mg/kg QW×3也能将肿瘤消除，但总体用药量比LM-302/TPX-4589要减少了一半以上。 这两款药物的毒素都是MMAE，EO-3021的DAR值为2，LM-302/TPX-4589的DAR值不清楚，但若按照常规vc-MMAE及礼新的专利来看，其DAR值应为4。如此来看的话，相当于相同毒素当量下，两者在CLDN18.2低表达上要达到相似疗效，LM-302/TPX-4589的剂量将是EO-3021的4倍以上。 ▲ 临床在研CLDN18.2 ADC药物竞品图 ▲IBI343结构示意图 ▲LM-302结构示意图 ▲EO-3021结构示意图 ▲TORL-2-307-ADC结构示意图 ▲SOT102结构示意图 ▲ATG-022结构示意图 参考资料： 1.https://www.oncologypipeline.com/apexonco/bristol-changes-tack-claudin182 2.https://www.lanovamedicines.com/news-center/press-release/18.html 3.https://news.bms.com/news/details/2022/Bristol-Myers-Squibb-to-Acquire-Turning-Point-Therapeutics-a-Leading-Precision-Oncology-Company/default.aspx 4.https://www.szse.cn/disclosure/listed/bulletinDetail/index.html?427066fa-981b-403f-8672-b9eaaf43b8d7 5.https://www.szse.cn/disclosure/listed/bulletinDetail/index.html?4d23ef3c-6e88-4c03-be16-c28c300ec34d 6.https://investors.elevationoncology.com/2022-07-28-Elevation-Oncology-Expands-Pipeline-through-Exclusive-Licensing-of-EO-3021-SYSA1801-,-a-Clinical-Stage-Anti-Claudin18-2-Antibody-Drug-Conjugate,-From-CSPC-Pharmaceutical-Group 7.https://www.keymedbio.com/show-132-200-1.html 8.https://ir-upload.realxen.net/iis/6990/uploads/iis/2024/11328840-0.PDF 9.官方推介材料 免责申明 本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。 本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

作者 ｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。   01   ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。  图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。   02   回顾 ADC 药物发展历程： 在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。 在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。 然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。   03   ADC 药物靶点竞争激烈 谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。 图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。 图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。  图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。  图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。 以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。 图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。 图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展   04   ADC 药物前瞻： 多技术融合，重塑肿瘤治疗格局 随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。 此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。 参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？