Clesrovimab

第一批开悟的药企，已率先享受RSV药物的时代红利。作为RSV药物的商业化元年，2023年有2款RSV疫苗和1款预防抗体药物合计斩获30亿美元销售额。随着市场竞争大幕缓缓拉开，更多药企持续开悟中。01国产不再“静悄悄”就中国市场而言，RSV药物赛道可谓是“蓝海中的蓝海”。目前，全球已获批的3款RSV药物，仅赛诺菲/阿斯利康的Beyfortus（尼塞韦单抗）于今年1月在中国上市，而GSK的Arexvy尚处于Ⅰ期临床，预计2026年实现商业化落地。尽管国内市场尚处于萌芽阶段，但潜力巨大。据灼识咨询数据，到2030年，中国RSV药物市场规模预计增至15亿美元，年复合增长率高达75.8%，远超全球同期增速（21.4%）。其中，针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。这无疑吸引了众多国产企业布局，包括艾棣维欣、三叶草生物、沃森生物、艾美疫苗、智飞生物等，多数技术路线为已验证成药性的重组蛋白和mRNA。图片来源：中航证券研报进度最快的是艾棣维欣重组蛋白亚单位疫苗ADV110（BARS13），针对60-80岁老年人的II期临床试验，以及针对18-45岁成人的I期临床试验，均显示出良好的安全性、耐受性和免疫原性。三叶草生物基于其独有的Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）疫苗技术平台开发的二价重组蛋白RSV候选疫苗SCB-1019，在针对18-59岁成人的I期试验中取得了积极初步数据。另外，处于临床早期阶段的还有康乐卫士、康泰生物布局的重组蛋白疫苗，以及百克生物布局的重组亚单位疫苗。mRNA疫苗方面，艾美疫苗、沃森生物/蓝鹬生物、石药集团和嘉晨西海等均已布局，目前处于临床早期阶段。值得一提的是，智飞生物与GSK于去年10月签订了在中国独家销售带状疱疹疫苗Shingrix的合作，同时还就后者的RSV疫苗Arexvy达成初步合作意向。除此以外，也有一些国产企业选择布局RSV预防药物。例如，爱科百发的RSV抗病毒特效药AK0529已向国家药监局递交上市申请，用于治疗婴幼儿、成人患者中RSV感染，有望成为全球首个获批的特效抗RSV病毒感染的临床药品；智翔金泰研发的重组RSV单抗GR2102，于今年2月获批临床，拟用于预防RSV感染。02全球争夺“大蛋糕”据不完全统计，目前全球有近70条在研RSV预防管线，涉及技术路线包括减毒活疫苗、亚单位疫苗、mRNA疫苗和针对不同病毒蛋白的重组载体候选疫苗，参与者不乏强生、默沙东等MNC巨头。其中，Moderna的mRNA-1345进展最快，对60岁以上老人效果显著，目前已申请在欧盟、瑞士、澳大利亚和美国等多地上市，并开展了针对儿科人群的临床试验。格外值得一提的是，已拥有RSV预防药物的阿斯利康，也顺势打入了RSV疫苗赛道：于2023年底斥资11亿美元溢价收购Icosavax，后者的核心产品IVX-A12是一种针对RSV和人偏肺病毒（hMPV）的潜在FIC的VLP组合候选疫苗，已被FDA授予针对60岁以上成人的快速通道资格，可与Synagis和Beyfortus形成互补，覆盖更多人群，且即将开展Ⅲ期临床试验。除技术创新外，一些企业还选择开发疫苗联合疗法。例如，近日GSK启动了RSV重组蛋白疫苗+新冠mRNA疫苗联合免疫的三期临床试验；Moderna也布局了一款流感/新冠/RSV三联mRNA疫苗mRNA-1230，目前处于临床前阶段。RSV预防药物的在研管线也不在少数，包括默沙东的clesrovimab、珠海泰诺麦博TNM001和赛诺菲的gontivimab等，均已处于临床Ⅱ期及以上阶段。从上述管线的进度不难看出，未来几年RSV药物的市场竞争将进入白热化阶段。全球RSV抗体管线丰富图片来源：开源证券研报由于RSV可感染广泛人群，扩大适用年龄范围成为推动RSV疫苗增长的关键。这点与HPV疫苗类似。默沙东的九价HPV疫苗之所以能爆卖，正是由于扩龄策略，将适用人群从16-26岁拓展至9-45岁适龄女性，使得潜在消费者基数大幅增加，市场空间实现了翻倍。除了老年人，RSV疫苗的适用人群还在持续拓展。今年1月底，欧盟已受理GSK的Arexvy扩龄至50-59岁成人的上市申请，预计今年下半年可获批上市。只是很可惜，Arexvy针对婴幼儿和孕妇的临床试验均未成功。另一边，辉瑞的Abrysvo也在扩龄：去年8月获得FDA批准新增胎龄32-36周孕妇适应症，以保护新生儿免受RSV感染。而且，Abrysvo针对18-59岁人群的III期研究已经成功，即将申请上市，同时正在开展针对2-17岁高危儿童及青少年的Ⅲ期临床试验。可见，无论GSK还是辉瑞，都在想方设法攻克儿童人群，尤其5岁以下婴幼儿。毕竟，该年龄段是RSV的最核心易感人群，市场前景更佳。据灼识咨询数据显示，针对儿童的RSV药物预计2030年将增至117亿美元，将占全球RSV药物市场的91.1%。基于此，不少药企布局了儿童RSV疫苗，包括赛诺菲的鼻喷减毒活疫苗LID/ΔM2-2/1030s（Ⅲ期，预计2026年提交上市申请）、BlueLake（蓝湖生物）的BLB-201（Ⅱ期）等。值得一提的是，赛诺菲的LID/ΔM2-2/1030s可以保护新生儿在第二个RSV流行季（次年4月-次年9月）不受感染，而与阿斯利康联合研发的Beyfortus，可保护新生儿在第一个RSV流行季（当年10月-次年3月）不受感染，可谓进行了全方位的布局。图片来源：民生证券研报03百亿美元赛道作为新晋明星赛道，RSV疫苗市场需求大、增长潜力足，被誉为“下一个HPV疫苗”。呼吸道合胞病毒（RSV）感染范围广泛，具有明显的季节性，尤其在秋末初冬时高发，对所有年龄段的人群都构成威胁，特别是婴幼儿、成年免疫缺陷者和老年人等高危人群。根据WHO统计数据显示，RSV每年导致全球约6400万儿童感染、36万成人入院。针对RSV感染的治疗，主要分为主动免疫（RSV疫苗）和被动免疫（RSV预防药物）两种治疗手段。1998年，诞生了全球首款RSV预防药物，MedImmune公司（后被阿斯利康收购）研发的Synagis（帕利珠单抗）获FDA批准上市，用于预防早产儿RSV引起的下呼吸道疾病。但由于价格昂贵、覆盖病患群体小（仅在美国获批用于治疗早产儿），且需每月注射一次，直到上市后的第10年，Synagis才跻身“重磅炸弹药物”行列。近两年，RSV预防药物迎来了重大突破：由阿斯利康和赛诺菲联合开发的Beyfortus（尼塞韦单抗），分别于2022年、2023年获欧盟、FDA批准上市，用于预防婴幼儿RSV引起的下呼吸道疾病。图片来源：平安证券研报相较之下，RSV疫苗的研发之路更加坎坷，耗时60多年才终于迎来曙光。2023年5月，葛兰素史克（GSK）的Arexvy、辉瑞的二价RSV疫苗Abrysvo相继获FDA批准上市，用于预防60岁及以上人群由RSV引起的下呼吸道疾病。至此，2023年成为了RSV药物的商业化元年，且销售表现不俗。其中，Arexvy仅销售7个月便大卖15.66亿美元，Abrysvo在6个月的时间实现销售额8.9亿美元，Beyfortus的营收也达到了5.98亿美元。GSK预测，Arexvy销售峰值将超过30亿英镑，彰显RSV疫苗市场的巨大潜力。由于感染广泛、疾病负担重、市场尚处蓝海，RSV药物市场具备百亿美元级别的潜力。据灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模预计到2030年将增长至128亿美元。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.《11亿美元AZ入新局，与辉瑞、GSK开启“三国杀”？RSV赛道谁是国内第一玩家？》，E药经理人，2023-12-163.平安证券、民生证券、开源证券、中航证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

主要内容对可中和病毒表位的了解促使从经验主义转向基于结构的疫苗和单克隆抗体设计。在2023年，预计将实现婴儿预防的延长半衰期呼吸道合胞病毒单克隆抗体的市场准入，并很可能随后获得保护所有婴儿的母亲疫苗的批准。目前对于儿童死亡负担最重的资源匮乏地区尚无可及的疫苗或单克隆抗体。亚单位、载体和核酸疫苗的方法正在进行老年人（60岁以上）的后期临床试验。呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿死亡的第二大常见原因，也是老年人（60岁以上）罹患疾病和死亡的主要原因。目前，呼吸道合胞病毒疫苗或免疫预防的开发工作仍在积极进行。有33种呼吸道合胞病毒预防候选疫苗处于临床开发阶段，采用了6种不同的方法：重组载体、亚单位、基于颗粒的、减毒活病毒、嵌合和核酸疫苗，以及单克隆抗体。其中有九种候选疫苗处于第三阶段临床试验中。对高度中和抗体所靶向的抗原表位的理解，导致疫苗和单克隆抗体的设计从经验主义转向了基于理性和结构的方式。本综述总览了临床开发中的呼吸道合胞病毒疫苗和单克隆抗体，重点介绍了不同的目标人群、抗原和试验结果。图1：儿童RSV疾病负担的关键事实和数据在过去的十年中，全球对RSV造成的巨大负担逐渐得到了认可。RSV是新生儿期后婴儿死亡的第二大主要原因，超过99%的儿童死亡事件发生在低收入和中等收入国家。然而，儿童RSV的负担可能被低估了，有关RSV疾病负担的重要知识缺口直到最近才得到关注。超过50%的儿科RSV死亡事件发生在低收入和中等收入国家的医院之外，贫困是一个重要的风险因素。在高收入国家，最易患RSV疾病的婴儿包括极早产儿以及患有基础先天性心脏病或慢性肺部疾病、唐氏综合征、神经肌肉疾病的婴儿。母亲的疫苗接种不足以保护极度早产的婴儿，因为胎盘抗体转移只在第三孕期末期达到成熟水平。直到最近，对于老年人（60岁以上）由于RSV导致的罹患疾病和死亡的负担也一直被低估着。建模研究现在估计，RSV的负担与65岁以上成年人季节性流感的负担相似。初步的经济评估突显了针对老年人的疫苗的潜在价值，特别是在高收入国家。成本效益的关键经济驱动因素包括RSV发病率、死亡风险以及保护水平和持续时间。对RSV的天然免疫是不完全的，终身都会发生再感染。RSV疫苗开发中的一个担忧是在RSV易感婴儿接种疫苗后发生自然感染导致更严重的疾病，这类似于上世纪60年代甲醛灭活RSV疫苗接种后观察到的疾病加重现象。增强的呼吸道疾病与疫苗接受者中产生的效价不足的抗体相关，且动物模型显示出T辅助细胞类型2（Th2）偏向的T细胞反应。因此，针对RSV易感者的RSV疫苗理想情况下能够产生强效的中和抗体且不会引起Th2偏向。尽管针对RSV感染的明确保护相关因素尚不明确，细胞介导的免疫、黏膜IgA和中和抗体已经与对RSV感染的保护相关联。稳定RSV融合（F）蛋白的前状态（pre-F）构象有助于确定能激发高度中和抗体的病毒表位。识别pre-F的抗体在人体RSV免疫血清中提供了大部分的中和活性，支持基于稳定的pre-F抗原开发疫苗候选者和单克隆抗体（mAbs）。图2：按疫苗预防方法概述的候选疫苗 Pre-F蛋白使用了蛋白数据银行RCSB PDB 4MMU28,29来创建，而post-F蛋白则使用了3RRT来创建。浅灰色表示疫苗开发已停止或中止。图3：RSV疫苗和单克隆抗体针对不同目标人群 疫苗候选者和单克隆抗体分为三类目标人群：儿童、孕妇和老年人（年龄>60岁），以及临床开发阶段（即，1、2或3期）图4：过去10年RSV疫苗和免疫预防发展的历史背景和预期市场准入情况正在进行开发的候选者（蓝色）或不再进行开发的候选者（红色）根据临床试验的时间进行整年处理。颜色的深浅表示候选者的开发程度（1、2或3期）。具有多个临床试验的候选者使用实线或虚线连接，以显示开发速度。同一制造商的活性减毒病毒被总结为一个方框，因为这些候选者的开发基本重叠。当前和以前的RSV疫苗发展情况的时间表显示在底部。表1：RSV疫苗和单克隆抗体的临床开发概述目标人群RSV预防有三个不同的目标人群：儿科、孕妇和老年人。儿科人群的主要策略包括采用单克隆抗体（mAbs）进行年龄小于6个月的幼儿的被动免疫预防，以及使用减毒活疫苗（LAVs）对年龄大于6个月的幼儿进行主动免疫接种。年幼的婴儿也可能通过接种疫苗的孕妇的被动转移抗体而受到保护。稳定的pre-F亚单位疫苗正在为孕妇接种进行后期开发。最后，针对老年人，有三种疫苗接种方法（核酸、亚单位、载体疫苗）采用pre-F抗原，正在进行后期临床试验。总结与思考在2018年，该文作者已经对RSV疫苗领域进行了全面审查，总结了晚期疫苗失败中学到的教训，并确定了19个正在进行临床试验的疫苗候选者和单克隆抗体。这一审查可能通过认可pre-F作为RSV预防干预的新靶点，为疫苗开发者提供未来疫苗发展的指导。现在，pre-F抗原已成为六个疫苗候选者和两种单克隆抗体的基础，它们正在进行第3阶段的临床试验。此外，我们认可了控制人体感染模型作为一种独特工具，可以快速产生保护概念验证和广泛的免疫学特征。这一方法已被应用到六个目前的RSV疫苗候选者（MV-012–968，RSVPre-F，MVA-BN-RSV，帕利韦单抗类似物，clesrovimab和Ad26.RSV.Pre-F）的临床开发中。这次更新的审查显示，2018年的19个候选者中有11个（58%）（我们2015年审查的10个候选者中的三个[30%]）继续开发，并且该领域还有19个额外的候选者进入了临床试验。最后，在SAR-CoV-2 mRNA疫苗开发取得成功之后，以mRNA为载体的疫苗成为了一种新颖的预防方法，该方法已经快速加速进入了后期临床试验阶段。今年，作者回顾了自上次综述（2018年）以来三次晚期临床试验失败的经验教训。PREPARE试验是一项3期试验，研究RSV孕妇疫苗。该疫苗未达到主要终点，但证明了RSV孕妇免疫对婴儿严重RSV感染的效果。该试验显示了对医学上显著的RSV下呼吸道感染和严重低氧血症的有效性。从中得到的经验教训包括RSV疾病负担的地理异质性、疫苗免疫时间与RSV季节和胎龄的重要性，以及RSV中和抗体和F表面糖蛋白结合抗体与对严重RSV感染的保护之间的关联。suptavumab作为一种抗原位点5抗体的失败归因于主要RSV株的自然突变，导致抗体失去结合和中和能力。这突显了以单个病毒表位为靶点的风险。ChAd155.RSV疫苗开发在一项针对婴儿的2期试验的初步分析显示目标疗效配置不太可能达到，因而停止了开发。疫苗抗原的选择可能对有效免疫反应不太理想。对结果的进一步分析尚待进行。这些经验教训包括地理异质性对RSV疾病负担和疫苗疗效的潜在差异的影响，以及免疫时间和选择合适的疫苗抗原的重要性。同时，针对单个病毒表位的风险和抗体对病毒突变的敏感性也需要引起注意。这些教训对未来的疫苗开发和临床试验设计具有重要意义。技术路线梳理1.LAVs（减毒活疫苗）LAVs（减毒活疫苗）旨在通过模拟自然感染并减缓毒力，产生强效免疫应答，包括局部黏膜抗体和细胞应答。基因稳定性对限制恢复为野生型病毒的机会至关重要。对RSV基因组和逆向遗传学的更好理解允许通过删除或修改已知在RNA合成调控或干扰宿主免疫应答中重要的蛋白质（例如M2-2、NS2、SH、L和G蛋白）来有条理地设计LAV候选疫苗，从而限制病毒复制。对使用鼻内LAV进行的七项1期试验的结果进行的综合分析（n=239；6-24个月儿童）提供了有关RSV LAV候选疫苗的疫苗安全性、有效性和保护持续时间的信息。在第一次接触后，LAV被认为是安全的，因为在LAV免疫后没有检测到增强疾病，尽管如果减毒不足，LAV有可能引发上呼吸道疾病。根据五种疫苗候选者的综合数据估计，针对医疗就诊的RSV急性呼吸道疾病的效果为67%（95% CI 24到85），针对医疗就诊的RSV LRTI为88%（-9到99）。在免疫学水平上，RSV滴度的减少中性抗体滴度的四倍增加被认为是疫苗有效性的预测因素，反应在接种后一年内仍然持久。目前有六项1期试验和四种候选疫苗已经进展到2期试验。美国国家卫生研究院（NIH）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和其他机构正在开发带有NS2缺失和温度敏感突变的LAV候选疫苗：RSV ΔNS2/Δ1313/I1314L（2期）；RSV 6120/ΔNS2/1030s（1期）。MV-012-968（改变NS1和NS2和G蛋白、SH缺失和分泌G蛋白消融）已被证明对抗体阳性的成人和儿童是安全的，并且能产生黏膜IgA应答。正在对该疫苗候选者进行抗体阴性儿童的安全性试验和健康成年人的人体挑战试验以展示其有效性。IT-RSV-ΔG（缺少G蛋白）在抗体阳性的健康成年人身上是安全的。然而，血清中性抗体应答较低，鼻黏膜IgA抗体低于检测水平；需要进一步在儿童和最终在抗体阴性婴儿中进行免疫原性研究。其他候选者包括LIDΔ M2–2/1030s、6120/ΔNS1和6120/F1/G2/ΔNS1（NCT03596801）在1期试验中，以及VAD00001（NCT04491877）在2期试验中。RSV-MinL4·0（改变聚合酶基因）在非人灵长类动物中显示出类似于野生型感染的体液和细胞免疫应答，并正在进行1期试验。总的来说，LAV为不会受到单克隆抗体或母源疫苗充分保护的较大婴儿的主动鼻内免疫提供了一种重要的无针工具。此外，在该人群中，只需要相对较小的样本量（n=540）进行3期试验。进一步使用这种接种方法进行临床开发可能会通过减少儿童感染和间接实现群体免疫来直接影响儿科健康和老年成人的感染。2.嵌合病毒候选疫苗嵌合病毒候选疫苗通过将RSV蛋白在与之相关的减毒病毒中表达出来，具有良好的安全性特征。与载体疫苗候选疫苗相比，嵌合疫苗展示出有利的抗原呈递，可激活适应性免疫应答。目前有两个嵌合RSV疫苗候选疫苗正在进行1期试验。其中一个候选疫苗利用经修饰的复制缺陷千日红病毒表达RSV F蛋白（SeV/RSV）58，另一个则利用通过皮内途径给予的表达RSV N蛋白的活疫性重组卡介苗载体（rBCG-N-hRSV）60。后者的疫苗候选疫苗在1期试验中被发现是安全的。3.亚单位疫苗亚单位疫苗是一种基于蛋白质的疫苗。然而，在未接触过呼吸道合胞体病毒（RSV）的儿童中，这种方法一直被避免使用，因为过去因蛋白质灭活的RSV疫苗引起增强的呼吸道疾病后，我们意识到增强的呼吸道疾病对未经活病毒感染的人来说是一个问题。与第3阶段试验失败的后F亚单位疫苗候选疫苗同时进行的研究，发现了5种采用pre-F作为疫苗抗原的疫苗候选疫苗。目前正在为两个不同目标人群（孕妇和老年人）开发8种亚单位疫苗候选疫苗。首先，DS-Cav1是一种使用稳定的pre-F作为抗原的亚单位疫苗，由美国国家卫生研究院和过敏与传染病研究所开发。疫苗接种后可以导致血清中中和活性的显著增加，并且在整个RSV季节中保持稳定。另外，RSVpre-F (PF-06928316)是一种双价（A和B亚型）稳定的pre-F疫苗候选疫苗，用于非孕妇，具有良好的安全性和免疫原性。另外有三种使用非F病毒抗原的基于蛋白质的疫苗正在临床开发中。首先，BARS13使用RSV G蛋白作为抗原，并且使用免疫抑制剂环孢霉素A（CSA）来诱导调节性T细胞。BARS13在第1和第2阶段试验中显示出良好的安全性和免疫原性。其次，DPX-RSV使用RSV-A-SHe蛋白的外域作为疫苗抗原，并具有基于脂质的油脂传递平台，以实现长时间的抗原和佐剂暴露。最后，VN-0200使用VAGA-9001a作为抗原和MABH-9002b作为佐剂。总的来说，这些基于蛋白质的亚单位疫苗候选疫苗在临床试验中表现出良好的安全性和免疫原性，特别是在孕妇和老年人等不同目标人群中的应用研究显示出潜在的效果和持久的免疫保护。这些疫苗候选疫苗的研发将为未来RSV感染的防控提供重要支持。根据临床试验登记情况，预计RSVpreF孕妇疫苗将于2024年获得注册，RSVpreF老年人疫苗和RSVpre-F3疫苗候选疫苗将于2025年获得注册。4.基于病毒颗粒的疫苗基于病毒颗粒的疫苗利用颗粒组装显示多种抗原的免疫潜力。IVX-121利用自组装合成病毒样颗粒平台技术提供20份稳定三聚体预F蛋白（DsCav-1）。这种经计算设计的纳米颗粒可以稳定预F蛋白，并在体外调整抗原密度。IVX-121在临床前研究中显示出比单独使用DSCav1高10倍的中和抗体反应。一项I期临床试验于2021年开始，预计2022年得出首次结果。在完成单价RSV候选疫苗试验后，该公司计划转向开发含RSV和人类呼吸道合胞病毒抗原的双价病毒样颗粒疫苗。另一种基于颗粒的疫苗候选者V306-VLP，使用合成病毒样颗粒显示第2位点F蛋白表位。该疫苗平台利用构象约束合成肽与含有T辅助细胞表位和Toll样受体配体的合成纳米颗粒结合。该疫苗候选旨在增强孕妇或老年人的预先存在免疫力。目前正在对健康女性进行I期临床试验。通过经皮无针注射途径，通过表皮贴片进行增强剂，已经在I期临床试验中显示出类百日咳疫苗的抗体滴度，但可能需要进行增强程序以优化疫苗传递。总的来说，基于颗粒的疫苗处于早期开发阶段，但对于孕妇和老年人来说，有潜力引发强大的免疫应答。5.mRNA疫苗mRNA疫苗在对抗SARS-CoV-2感染方面已经显示出安全性和高效性，并且这些疫苗是基于对RSV的前期工作开发而来的。两种mRNA COVID-19疫苗均表达了经过稳定处理的SARS-CoV-2前期F蛋白，这是模仿RSV前期F蛋白作为疫苗抗原的成功案例。对RSV疫苗相关增强呼吸道疾病的广泛研究对于COVID-19疫苗的快速开发和提供疫苗安全性的监管指南也起到了重要作用。由于成功扩大规模和建立了稳定的供应链，mRNA技术将作为一种新的疫苗模式可用于其他用途，包括RSV疫苗。一种名为mRNA-1345的mRNA疫苗编码稳定的RSV前期F蛋白，使用与SARS-CoV-2疫苗SpikeVax（Moderna）相同的脂质纳米粒子配方，已知可诱导和增强抗体和T细胞反应，包括CD8+ T细胞、Th1细胞和T辅助细胞。在年轻和老年人中进行的I期临床试验的中间结果显示出良好的安全性和强力的中和活性增强。一项II/III期临床试验（ConquerRSV）于2021年11月17日开始，涉及34,000名60岁以上的成年人。该公司计划将mRNA-1345与mRNA-1653结合使用，mRNA-1653是针对另外两种小儿病毒（hMPV和副流感病毒3型）的mRNA疫苗，用于儿童群体。一项针对育龄妇女和血清阳性儿童的I期临床试验正在进行中（NCT04144348）。6.重组载体疫苗重组载体疫苗使用经修改的复制缺陷病毒，通过传递RSV抗原基因来诱导细胞和体液免疫。目前正在针对儿童和老年人群体开展三种此类疫苗的临床研究。首先，MVA-BN-RSV使用一个发病缺陷的痘苗病毒载体，即改良过的天花伏安卡拉病毒，来表达RSV表面抗原（F和G）和细胞内蛋白（M2和N）。在一项I期临床试验中，年轻和老年成年人的细胞和体液免疫反应相似。一项包括61人的IIa期人体挑战研究表明，该疫苗能够减少79%的有症状RSV感染，并降低病毒载量。在老年人中进行的II期临床试验显示，在6个月内获得了升高的抗体水平，并且在12个月后可以安全地进行增强免疫。在II期试验中，选择了剂量后，正在进行III期试验的准备工作。Ad26.RSV.pre-F针对两个不同的目标人群进行开发：儿童（II期试验；NCT03303625和NCT03606512）和老年人（III期试验；NCT04908683）。Ad26.RSV.pre-F疫苗候选品使用腺病毒载体来表达RSV的前期F蛋白。与以后期F RSV蛋白为基础的先前疫苗候选品（Ad26.RSV.FA2）相比，该疫苗候选品显示出了更好的免疫原性。在新生小鼠中，该疫苗候选品对Th1为主的细胞反应显示了一种偏向性。在60-81岁成年人的首次临床试验中，至少在免疫接种后的两年内显示出持久的体液和细胞免疫反应。在第一项RSV疫苗人体挑战研究中，该疫苗候选品证明了其概念的有效性。在第一项CYPRESS研究的初步功效结果中，Ad26.RSV.pre-F疫苗在老年人群体中对RSV LRTI的功效达到了80%（95% CI为52至93）。Ad26.RSV.pre-F疫苗安全且耐受性良好，并且对有或无风险因素的65岁或以上成年人具有功效（68% [–27至95] vs 85% [50至97]）。此外，在一项II期试验中，当RSV疫苗与季节性流感疫苗同时接种时，并没有相互干扰，疫苗候选品的安全性也得到了验证，尽管与流感疫苗接种相比，出现了更高的反应原性。在2019年，该疫苗候选品获得了美国食品和药物管理局的突破疗法指定。随后，于2021年7月21日开始进行了III期EVERGREEN试验，将研究2个RSV季节内23,000名60岁及以上成年人的功效。针对儿童的疫苗候选品在12-24个月龄的抗体阳性婴儿中进行了一项I/IIb期试验，显示Ad26.RSV.Pre-F疫苗的耐受性良好，并激发了体液和细胞免疫反应。需要注意的是，一种针对SARS-CoV-2的腺病毒载体疫苗候选品揭示了关于腺病毒载体疫苗的新安全问题，包括疫苗相关的免疫血栓性血小板减少症，这至少在两种COVID-19腺病毒载体疫苗中被观察到。7.单克隆抗体（MAbs）单克隆抗体（MAbs）因其对病原体的高特异性被标称为对抗感染的“神奇子弹”。对于RSV病毒，对RSV融合蛋白结构和免疫原性的进一步了解，使得下一代抗体能够针对位于RSV前期F蛋白上的高度中和敏感表位。此外，下一代RSV抗体经过工程改造，具有Fc突变，以延长半衰期并在整个RSV季节中保护婴儿免受下呼吸道疾病的侵害。领先的候选药物是nirsevimab（前身为MEDI-8897），一种针对F蛋白的O位点的人源单克隆抗体，其Fc部分带有YTE突变以延长半衰期。在2期试验的结果中，nirsevimab对病毒相关的RSV下呼吸道感染（LRTI）的治疗药物的有效性达到70%（95% CI 52至81），对早产儿的RSV住院率达到78%（52至90）。这与3期试验的中期结果相似：75%（50至87）对健康足月和近足月婴儿的RSV下呼吸道感染的有效性，以及62%（-9至87）对RSV住院率的有效性（n=1490）。nirsevimab的安全性与目前的标准治疗方法——每月一次的帕利昨单抗相似，帕利昨单抗用于治疗先天性心脏或肺疾病婴儿（n=310）和29至35周孕周儿童（n=615）。研究发现，产生抗RSV单克隆抗体耐药突变体不会影响病毒复制，并且在循环株中的自然频率较低。与已批准的帕利昨单抗相比，nirsevimab最突出的优势是一次肌肉注射即可保护婴儿一个季节，而不需要每月注射，而且成本较低（预计为类似疫苗的定价），可为所有婴儿提供接种，而不仅仅局限于高危儿童。Clesrovimab (MK-1654)是一种具有延长半衰期的单克隆抗体，与nirsevimab具有相同的YTE突变，靶向IV位点（尽管由于对RSV F蛋白的V位点部分靶向，它更倾向于与前期F结合）。这种单克隆抗体目前正在进行2b/3期临床试验（NCT04767373）和3期临床试验（NCT04938830），用于婴儿。该单克隆抗体在体外显示出对RSV临床分离株的高效力，并对RSV A亚型和B亚型株具有相等的效力。一项人体挑战试验（n=80）显示，感染病毒后病毒载量减少，RSV症状性感染率也降低。进行了一项荟萃分析（n=110），以评估血清中和性抗体与临床终点之间的关系；研究估计，单剂75毫克剂量在足月婴儿中的有效性可持续5个月以上。开发该抗体的公司承诺通过持续研究和创新，帮助应对潜在可预防儿童疾病的负担问题（安德鲁·W·李，默克公司，个人通讯）。在单克隆抗体的开发中，经济性仍然是一个关键考虑因素，因为它可能成为全球获取的障碍。目前正在进行三项不同的临床开发工作，以解决这个问题：（1）具有可承受价格的延长半衰期的O位点单克隆抗体，（2）局部给药，以及（3）类生物制剂。首先，RSM01是一种旨在用于中低收入国家（LMICs）的O位点单克隆抗体，其阶段1试验的目标价格低于每剂5美元。其次，通过鼻滴剂无针本地给药可以显著减少药物剂量，从而降低成本。对于鼻腔给予帕利昨单抗（已获市场批准的II位点单克隆抗体）的一项1期和2b期试验的结果很快将会公布，目的是预防RSV感染。最后，荷兰乌特勒支可承受性生物治疗中心与公私合作伙伴关系开发帕利昨单抗的类生物制剂，该中心在2020年进行了一项人体挑战试验（n=56），但该试验结果尚未公开发表。下一代单克隆抗体开发的重要考虑因素是经济性，可以通过投资于更高效的生产或开发类生物制剂，或通过局部给药来实现。同样，需要监测病毒耐药性，并可能通过给予针对多个表位的多种单克隆抗体组合来预防。在大多数中低收入国家，每月给予鼻腔单克隆抗体或帕利昨单抗类生物制剂的计划可能存在程序上的限制。潜在地，针对不同表位的单克隆抗体的组合可能提供解决病毒耐药性引起的疗效下降的方案。然而，此解决方案存在实际障碍，因为组合必须由单独注册的抗体组成。到目前为止，正在开发的单克隆抗体的表位高度保守，自然产生的抗体耐药株较少，与体外的非耐药性病毒株相比，它们显示出类似或更低的病毒适应性。展望在过去的十年中，RSV疫苗领域从经验性疫苗设计转变为有理性的疫苗设计。过去的失败案例通过指导疫苗的开发奠定了未来成功的基础：支持pre-F作为疫苗抗原，强调进行跨越多个RSV季节的疫苗试验的重要性，提供对保护性免疫反应的认识，强调监测病毒对单克隆抗体的耐药性的重要性，并强调利用人类感染模型降低RSV疫苗研发风险的价值。患者Phase 3开发候选者的数量正在扩大：截至2015年和2018年，只有一种单克隆抗体和一种母婴疫苗候选者处于3期开发阶段。在两者都未能达到试验的主要终点后，开发被停止，但所学到的重要教训已纳入当前的试验。对RSV中和表位的更好理解导致了9种疫苗候选者进入了3期试验（图4）。根据2022年7月的预测，预计在接下来的12至24个月内，nirsevimab将获得市场准入。随后可能很快批准母婴疫苗和老年人疫苗（亚单位、载体基础和核酸疫苗处于3期试验）。在这种情况下，可能会出现多种RSV疫苗候选者获批的情况。如果所有正在进行的3期试验产生积极的结果，相对疫苗的有效性和安全性试验数据、输送策略和成本可能决定了不同母婴和老年疫苗候选者的疫苗接受情况。尽管下一代抗体已获批准，但在全球获得延长半衰期单克隆抗体的市场准入之前，帕利昨单抗可能仍然存在于市场上，并且由于单克隆抗体供应可能无法满足全球需求。经过20年的市场销售，RSV对帕利昨单抗的病毒抗性几乎可以忽略不计。因此，尽管存在多次给药计划和成本问题，帕利昨单抗可能作为备用预防策略，同时等待单克隆抗体在高收入国家实施时全球实时病毒抗性数据。在婴儿免疫预防和母婴疫苗上市之后，重要的是考虑这两种旨在保护婴儿免受严重RSV感染的预防策略将如何共存。母婴疫苗和婴儿免疫预防可能在婴儿期预防严重RSV感染方面起到互补的作用。即使母婴疫苗获得批准，这里仍然存在使用单克隆抗体的情况：单克隆抗体预计将保护早产儿和足月婴儿，可能能够提供比母婴疫苗更长的保护期，可以灵活应用于RSV季节变化不定的情况下，也可在未接种母亲疫苗的情况下实施。在已批准的单克隆抗体的情况下，母婴疫苗也具有使用场景。主动母婴免疫提供广泛的保护；然而，目前尚不清楚母婴疫苗是否会持续到下次怀孕，以及加强疫苗接种是否会提供更强的保护。母婴疫苗还可以为不愿给婴儿接种疫苗的父母提供一种选择。最后，母婴疫苗在单克隆抗体对病毒耐药性或与生物制品生产相关的成本过高限制只针对特定人群进行管理的情况下充当备用方案。在低收入国家（LMICs）中使用单克隆抗体（mAbs）来保护幼儿的应用情况。值得注意的是，在疫苗问世之前，如果母亲没有接种疫苗，且对幼儿接种疫苗后没有足够的时间产生免疫反应（如早产儿），mAbs可以起到重要作用。而且，由于mAbs可能具有更高的覆盖率和更容易纳入扩大免疫规划中，LMICs可能会更偏好使用mAbs而不是母亲免疫接种。然而，在LMICs中存在着一些实施挑战，包括：1. RSV全年循环导致mAb在出生时的给药可能比季节性给药更具成本效益。2. 可扩展性依赖于多剂量瓶的使用以及在常温下的稳定性。3. 缺乏关于LMICs中RSV负担和医疗保健使用情况的数据，这对于实施提出了难题。4. 试验设计，特别是如果nirsevimab达到市场要求，则需要大规模样本。5. 在LMICs中监测病毒抗药性的潜在局限性（尽管可能因COVID-19而得到增强）。参考文献Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):e2-e21. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00291-2. Epub 2022 Aug 8. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。