Human papillomavirus 9-valent vaccine, recombinant (Merck Sharp & Dohme)

在漫长的抗癌历史中，人类首次看到了彻底消除一种癌症的曙光，这种癌症就是宫颈癌。 宫颈癌严重威胁着全球女性的健康。世界卫生组织数据显示，全球每年约有50万新增宫颈癌病例，约25万人因此失去生命，平均每两分钟就有一位女性确诊，每分钟就有一人离世。在中国，情况同样不容乐观，每年新增病例约12万，死亡约5万，并且近年来发病率呈上升趋势，发病年龄也逐渐年轻化。 不过，人类在对抗宫颈癌的征程中取得了重大突破。2006年，首个HPV疫苗诞生，这一成果意义非凡。美国20-24岁女性的宫颈癌发病率显著下降，2005-2012年降幅为33%，2012-2019年更是高达65%。2016年，HPV疫苗在中国获批，截至目前，中国已有5款HPV疫苗产品获批注册，包括3款进口和2款国产疫苗。但从中国免疫规划信息管理系统数据来看，2018-2020年，9-45岁适龄女性累计接种HPV疫苗2159.74万剂次，累计估算接种率仅为2.24%。 01 致病根源：HPV的深度解析 宫颈癌的发病原因十分明确，主要是由人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染引起的。这一发现为人类战胜宫颈癌指明了方向。 宫颈由三种不同类型的上皮组成：宫颈外侧的复层鳞状上皮、宫颈内侧的单层柱状上皮和两者之间的转化区（图2）。鳞状上皮和柱状上皮之间的边界称为鳞柱交界处（SCJ）。在育龄妇女中，阴道偏酸的微环境刺激子宫颈柱状上皮发生鳞状化生，SCJ中的干细胞（储备细胞）被认为参与了这种转化。原始SCJ和新SCJ之间的区域称为转换区（TZ）。 图1:宫颈结构。宫颈由三种不同类型的上皮细胞组成。鳞状上皮和柱状上皮之间的边界称为鳞柱交界（SCJ）。储备细胞位于宫颈SCJ的基底层。SCJ：鳞柱交界处，TZ：转化区。 HPV是一种双链环状DNA病毒，“家族成员”众多，目前已发现超过200种亚型，可分为低危型和高危型。低危型HPV相对“温和”，主要引发一些良性病变，如生殖器疣。而高危型HPV则是导致宫颈癌的“罪魁祸首”，其中HPV16和HPV18型最为凶险，大约70%的宫颈癌病例都与它们的持续感染有关。 表1:致癌的HPV类型及比例 高危型HPV的危险源于其携带的特殊基因，如E6和E7基因。E6基因编码的蛋白质能与细胞内的p53蛋白结合，使p53蛋白失去抑癌功能，就像解除了细胞的“警报系统”，让细胞DNA损伤无法得到及时修复，从而容易发生癌变。E7基因编码的蛋白质则干扰细胞周期的正常调控，使细胞异常增殖，进一步增加了癌变风险。 表2：IARC按致癌风险对HPV进行的分组 HPV主要通过性接触传播，当皮肤或黏膜出现微小破损时，它便会趁机而入，瞄准上皮细胞，尤其是宫颈部位的黏膜上皮细胞。进入细胞后，HPV利用细胞内的物质和机制进行DNA复制。在这个过程中，如果人体免疫系统无法及时清除被感染细胞，随着病毒不断复制，细胞会逐渐发生异常变化，从正常细胞发展为癌前病变，最终可能恶变成宫颈癌。不过，从HPV感染到发展成宫颈癌，通常需要数年甚至数十年，这为预防和干预提供了时间窗口。 图2:宫颈癌的发生机制。A. 宫颈鳞状细胞癌与腺癌的发生机制。B.持续HPV感染期间，HPV基因组被整合到人基因组中。HPV整合有助于HPV E6/E7的持续表达，并引发各种基因改变，如癌基因扩增、染色体重排和HPV整合部位的染色体不稳定。 02 对抗武器：HPV疫苗的诞生与作用 HPV疫苗的问世，是人类抗击宫颈癌历程中的一个重要里程碑。它的研发过程凝聚了众多科研人员的心血。上世纪70年代，德国科学家哈拉尔德・楚尔・豪森提出宫颈癌可能由HPV感染引起的猜想，当时这一观点并未被广泛接受，但他坚持研究，最终在80年代初发现了多种与宫颈癌密切相关的病毒亚型，为HPV疫苗的研发奠定了理论基础。1991年，中国科学家周健和澳大利亚免疫学家伊恩・弗雷泽取得重大突破，发现HPV病毒的L1蛋白和L2蛋白能在体外合成病毒样颗粒（VLP），这些颗粒虽无传染性和致病性，却能激发人体免疫系统产生抗体，为疫苗研发开辟了新路径。 2006年，默沙东公司的四价HPV疫苗Gardasil率先在美国上市，可预防HPV6、11、16和18型病毒感染；2007年，葛兰素史克公司的二价HPV疫苗Cervarix在欧洲上市；2014年，默沙东的九价HPV疫苗Gardasil9获批，能预防90%以上的宫颈癌。在中国，2016年葛兰素史克的二价HPV疫苗获批进入市场，随后默沙东的四价、九价疫苗也相继获批，2019年国产二价HPV疫苗馨可宁上市，打破了国外疫苗的垄断局面，2022年沃森生物的二价HPV疫苗沃泽惠也成功上市。目前国内获批上市的HPV疫苗共有5种。不同的疫苗，适用人群和接种程序略有不同。 表3：国内获批上市的HPV疫苗 2025年1月8日，默沙东（MAD）刚刚宣布，四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）的多项新适应证已获得中国NMPA上市批准，适用于9~26岁男性接种。新闻稿表示，新适应证的获批标志着该产品成为中国境内首个且目前唯一获批、可适用于男性的HPV疫苗。 佳达修此次获批的新适应证可适用于9-26岁男性预防因HPV16、18引起的肛门癌，HPV6和11引起的生殖器疣（尖锐湿疣），以及由HPV6、11、16、18引起的以下癌前病变或不典型病变：1级、2级、3级肛门上皮内瘤样病变（AIN）。 HPV疫苗主要以合成的L1晚期蛋白病毒样颗粒作为靶抗原。接种疫苗后，人体免疫系统会将这些颗粒识别为外来“敌人”，激活B淋巴细胞产生抗体。这些抗体如同身体的“防御部队”，当HPV病毒入侵时，能与之中和，阻止病毒感染细胞。而且，免疫系统还会产生记忆B细胞，记住HPV病毒的特征，在未来再次遇到相同病毒时，迅速产生大量抗体，实现持久的免疫防护。 HPV疫苗在全球接种后成效显著。英国自2008年为12-13岁女孩接种HPV疫苗，到2019年年中，预防了大约450例宫颈癌和17200例癌前病变。在接种人群中，不同年龄段接种的女性宫颈癌发病率都大幅降低。瑞典的研究也显示，接种HPV疫苗的群体宫颈癌发病风险明显下降。 03 推广困境：HPV疫苗接种率低的难题 尽管HPV疫苗效果显著，但在全球范围内，其接种率却不尽如人意。世界卫生组织数据显示，2023年全球女孩首剂HPV疫苗覆盖率为27%，全程接种覆盖率为20%，与2030年90%的女孩在15岁前完成全程接种的目标差距较大。中国的接种率同样不容乐观，9-45岁女性HPV疫苗首剂累计覆盖率和全程累计覆盖率较低，9-14岁女孩首剂接种率仅为4.00%。 造成接种率低的原因是多方面的。首先，许多人对HPV疫苗了解不足，不清楚HPV病毒与宫颈癌的关系，对疫苗的作用和重要性认识不够，甚至存在误解，认为接种疫苗会对身体有不良影响。其次，疫苗宣传存在问题，宣传渠道单一，内容过于专业，还容易受到不实信息干扰，比如一些自媒体传播疫苗有严重副作用、接种后会导致不孕等虚假信息，让许多人对疫苗望而却步。再者，HPV疫苗属于自费疫苗，价格相对较高，这让一些经济条件差的家庭难以承受。最后，过去HPV疫苗供应短缺，尤其是九价疫苗“一苗难求”，即使现在供应有所缓解，部分地区仍存在疫苗不足的情况。 04 全球行动：消除宫颈癌的战略与努力 面对HPV疫苗接种率低的困境，全球并未放弃消除宫颈癌的目标。2020年11月17日，世界卫生组织启动《加速消除宫颈癌的全球战略》，这是全球194个国家首次共同承诺消除一种癌症，意义非凡。该战略制定了疫苗接种、筛查和治疗三个关键措施。在疫苗接种方面，目标是到2030年让90%的女孩在15岁之前完成接种；筛查方面，计划让70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查；治疗方面，要使90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗。 为响应这一号召，各国纷纷行动。英国为适龄女孩提供免费接种，并扩大接种年龄范围；美国疾病控制和预防中心大力呼吁提高接种率，还开展科普宣传活动。在中国，鄂尔多斯市准格尔旗和厦门市为适龄女学生免费接种HPV疫苗，积累了宝贵经验。此外，医疗机构和社会组织也积极参与，通过义诊、讲座、公益宣传等活动普及宫颈癌防治知识，为贫困地区妇女提供免费筛查和治疗服务。 宫颈癌有望被消灭，这是人类抗癌征程中的一个重大希望。虽然目前面临着HPV疫苗接种率低等挑战，但只要加大宣传力度，提高公众对HPV疫苗的认知和接受度；优化疫苗供应，降低接种成本；加强国际合作，共同推进全球宫颈癌防治工作，就一定能够跨越这些障碍，实现消除宫颈癌的目标。 参考资料：[1]人类历史上第一次有可能消灭的癌症.药闻窗.2023年08月12日.[2]人类抗癌路上可能首个被消灭的癌症！.癌友新日记.2025年02月17日.[3]哪个HPV型别致癌性最强？JAMA最新研究来了.华大基因健康.2024年01月11日.[4]最新综述：不同HPV基因型，可能具有不同宫颈病变自然病史.光动力技术.2023年10月25日.[5]刚刚！默沙东男性HPV疫苗在华获批！.医药观澜.2025年01月08日. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

2021年，Moderna凭借新冠产品收入暴增2200%，达到185亿美元，位列全球制药企业营收榜第19位。 但红利来得快，去得也快。在新冠疫情的潮水退去后，Moderna迎来了“生存考验年”。 尽管公司通过成本削减稳住了现金流，但核心业务萎缩、新产品商业化遇阻以及研发管线的不确定性，使其仍深陷亏损泥潭。 1 收入“腰斩”，巨亏36亿美元 根据Moderna财报，2024年公司全年营收32亿美元，较2023年的68亿美元再度“腰斩”，亏损额度虽然较2023年有所收窄，但仍巨亏36亿美元。 公司现金储备从2023年的133亿美元降至95亿美元，2025年底预计进一步缩至60亿美元，现金流压力隐现。 图1 Moderna总营收趋势 图片来源：百度股市通 图2 Moderna归母净利润趋势 图片来源：百度股市通 2 疫苗市场业绩“惨淡” Moderna业绩表现不佳主要有以下原因： 新冠疫苗市场萎缩：由于疫苗接种率下降和市场竞争加剧，Spikevax在2024年销售额再次大幅下滑，收入31亿美元，较2023年下滑53%。但该疫苗仍是公司最主要的收入来源，占比95%以上。 RSV疫苗出师不利：被寄予厚望的mResvia全年仅贡献2500万美元收入，远低于市场预期，主要是因为CDC对18-59岁高风险人群的推荐态度模糊，导致mRESVIA在关键适应症推广受阻。而且RSV总体市场在2024年大幅下滑。 实际上，不止Moderna，也不止新冠疫苗，整个疫苗行业都进入了深度调整期。 据统计，2024年全球十大疫苗销售额合计384亿美元，较2023年下降了19%。 表1 2024年全球疫苗销售额TOP10 数据来源：药智网根据公开资料整理 TOP榜中排名前五的疫苗销售额都在下滑。默沙东的HPV疫苗Gardasil/Gardasil9虽然夺得疫苗销售额冠军，但其销售额并没有延续2023年的高速增长，而是掉头向下，较2023年同比减少了3%。默沙东将原因归为在中国的需求减少。辉瑞的肺炎疫苗PREVNAR家族、GSK的带状疱疹疫苗Shingrix等畅销品种也都销售疲软，销售额小幅下滑。 当然，新冠疫苗是下滑最严重的品种。辉瑞的COMIRNATY和Moderna的SPIKEVAX两款mRNA新冠疫苗降幅都在50%以上。这与疫情退去，市场需求减少一致。 而Moderna新推出的RSV疫苗也在2024年遇冷。RSV疫苗曾在2023年刚上市时备受关注。GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo分别在上市首年创下12.38亿英镑（约15.6亿美元）和8.90亿美元的佳绩。 然而，2024年RSV疫苗却深陷安全性风波，刚刚兴起的赛道遭遇重创。Moderna的mRNA RSV疫苗mResvia刚上市，便遇到美国疾病控制与预防中心（CDC）独立疫苗顾问免疫实践咨询委员会（ACIP）对RSV疫苗获益与风险的质疑，建议缩窄成人用RSV疫苗的覆盖人群（75岁及以上成年人）。 2024年12月，FDA又宣布所有针对婴幼儿和幼童的RSV疫苗研究被全面暂停，其中包括Moderna两款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并计划在12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性。 市场需求变化、竞争加剧，导致Moderna收入锐减，不得不加速转型。 3 押注三大领域，能否破局？ 为应对收入的锐减，Moderna不得不节衣缩食，在研发、销售和管理环节都削减了开支。2024年成本减少26亿美元，而且预计2025/2026年现金成本还将继续减少超过10亿美元。 但是节流不是长久之计，开发新产品，增加收入才是公司稳定发展的基石。 Moderna对研发管线进行了重新规划，砍掉非核心项目。管理层预计未来三年将有10款新产品获得批准上市，覆盖超300亿美元市场，不仅包括呼吸道疫苗，还拓展了非呼吸道疫苗、肿瘤和罕见病领域布局。 图片来源：Moderna官网 呼吸道疫苗迭代： 下一代新冠疫苗mRNA-1283（PDUFA日期2025年5月31日）主打常温存储优势； “流感+新冠”联合疫苗mRNA-1083（已提交上市申请），试图复制GSK Shingrix的多联苗成功路径； RSV疫苗扩展至18-59岁高风险人群（PDUFA日期2025年6月12日）。 目前Moderna的研发费用主要集中在呼吸道疫苗试验（占50%以上），但公司计划在未来几年逐步减少该方面的投入。 非呼吸道疫苗破局： 巨细胞病毒(CMV)疫苗mRNA-1647预计2025年公布效力数据，若成功有望填补巨细胞病毒预防空白； Norovirus疫苗如能解决临床暂停问题，可能成为首个诺如病毒疫苗。 肿瘤与罕见病管线突破： 与默沙东合作的个体化癌症疫苗mRNA-4157（INT）在黑色素瘤、非小细胞肺癌适应症已启动3期研究。此前的ASCO年会上，Moderna公布的临床2b期随机试验结果显示，与Keytruda单药相比，mRNA-4157与Keytruda联用，可使患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62%。公司预计2026年可能会公布关键数据，mRNA-4157有望成为首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。 罕见病领域，针对PA（丙酸血症）的mRNA-3927和MMA（甲基丙二酸血症）的mRNA-3705两款mRNA酶替代疗法已进入或即将进入注册研究阶段。 展望2025年，管理层给出15-25亿美元的保守收入指引，预计将是更加艰难的一年。 结语：Moderna的困境折射出疫苗市场的快速变化和残酷竞争，也反映了生物技术公司从“疫情黑马”向多元化药企转型的典型挑战。虽然公司目前收入锐减，但其mRNA技术如能打开肿瘤、罕见病等非传统疫苗领域，有望再创辉煌。 参考来源： 1.Moderna财报 2.21新健康：2024年跌幅超42%！新一年，国产疫苗能否破局？ 3.药智网：明星疫苗或增加罕见神经疾病风险 4.药明康德：降低癌症转移或死亡风险达62%！Moderna个体化免疫疗法最新随访数据公布 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦