Human papillomavirus 9-valent vaccine, recombinant (Merck Sharp & Dohme)

2023年，全球畅销药的竞争日趋白热化，催生了10款销售额突破百亿美元的“超级重磅炸弹”药物。 01 神仙打架， 全球10款百亿药物 2023年全球畅销药榜单的竞争，可谓是“神仙打架”，排名前10畅销药的销售额均超过了100亿美元。 具体来看，跻身百亿美元俱乐部的“超级重磅炸弹”，分别为Keytruda（K药）、司美格鲁肽、Humira（修美乐）、Eliquis（阿哌沙班）、Biktarvy、Dupixent(度普利尤单抗)、新冠疫苗Comirnaty、Stelara(乌司奴单抗)、Jardiance(恩格列净)、Opdivo(O药)。 此外，2023年还是医药史上诞生“超级重磅炸弹”药物最多的年份，极具里程碑意义。有市场人士认为，药品市场已经迈入了“百亿美元时代”。 数据来源：根据各家企业年报整理（单位：亿美元） 注：数据皆为作者手动整理，如有疏漏，欢迎留言指正 从整体上看，这10款百亿药物主要集中在肿瘤、自免和代谢等疾病领域。 肿瘤领域，包括K药、BMS/小野制药的Opdivo（O药），其中O药销售额达到100.31亿美元，首次跻身百亿美元俱乐部；自免领域，包括修美乐、赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、强生的乌司奴单抗，后两者均实现两位数同比增长；代谢领域，包括诺和诺德的司美格鲁肽、BI/礼来的Jardiance（恩格列净），也实现两位数增长。 由此可见，唯有具有广泛市场需求的疾病领域，方能成为孕育“大药”的肥沃土壤。 例如，司美格鲁肽不仅获批治疗糖尿病，还拓展至肥胖、心血管风险等适应症；恩格列净除针对糖尿病外，还拓展至心衰、慢性肾病。而且，两款药物都有进军患者人数庞大的心血管疾病领域。 类似地，在心血管治疗领域内，老牌抗凝血药物Eliquis（阿哌沙班）同样以超百亿美元的销售额跻身“超级重磅炸弹”之列。全球首个“药王”Lipitor（立普妥），更是心血管领域的超级“销冠”，自上市以来累计销量超过1000亿美元。 抗病毒领域的Biktarvy，是吉利德研发的HIV治疗药物，2023年也以118.5亿美元销售额跻身百亿美元俱乐部。 值得一提的是，默沙东K药以250亿美元摘下了2023年全球“药王”宝座，击败了蝉联10年“药王”的Humira（修美乐）。 K药之所以能登顶全球“药王”，一方面在于获批了众多适应症，以及默沙东打造了强大的全球销售网络，二是由于竞品修美乐受到专利悬崖的冲击，导致销售额大幅下滑32%至144亿美元。 然而，值得注意的是，K药的专利保护将在2028年到期。为延长其生命周期，默沙东豪掷重金引进了第一三共与科伦博泰的多款ADC资产，以研发“PD-1+ADC”的联合治疗方案，并同步进行其他联合疗法的临床试验探索。有分析师预测，K药的销售额有望于2027年突破300亿美元大关。 02 水大鱼大， 潜在爆款在路上 若将“水大鱼大”的市场环境视作孕育百亿级药物的坚实基础，那么获得广泛适应症的批准，则无疑是延长药物生命周期的关键所在。 销售额超过百亿美元的“超级重磅炸弹”，多数都获批5种以上适应症，有些甚至超过10种。 例如，上一任“药王”修美乐可用于治疗超过10种自免疾病，使其连续11年营收超过百亿美元；现任“药王”K药和O药更是覆盖了20种左右不同癌种，包括度普利尤单抗、乌司奴单抗目前也已经获批治疗5种左右自免疾病。 诺和诺德的司美格鲁肽，能成为下一任全球“药王”候选药物，也与广谱适应症密切相关。 司美格鲁肽不仅在降糖这一存量市场遥遥领先，还开辟了减重、降低心血管风险等增量市场，而且还在探索治疗非酒精性脂肪肝（NASH/MASH）、慢性肾病（CKD）、外周动脉疾病、阿尔兹海默症和心衰等各种疾病。 2023年，司美格鲁肽实现销售额1458.11亿丹麦克朗（约合212亿美元），同比增长约89%，其中Ozempic（注射用降糖药）、Rybelsus（口服降糖药）、Wegovy（注射用减重药）分别实现138.4亿美元、27.1亿美元、45.3亿美元，同比增长60%、66%、407%。 快速增长的销售增速叠加后续拓展新适应症，司美格鲁肽大概率将超越K药成为新一代全球“药王”。 图片来源：国泰君安证券研报 值得一提的是，还有不少药物有潜力跻身百亿美元俱乐部。 2023年，强生的Darzalex（达雷妥尤单抗）实现销售额97.44亿美元，同比增长22.2%；Vertex（福泰制药）的囊性纤维化（CF）三联疗法Trikafta/Kaftrio销售额为89.45亿美元，同比增长16.4%；默沙东的两款HPV疫苗Gardasil/Gardasil9销售额达88.86亿美元，同比增长29%。 作为盛产“大药”的自免领域，艾伯维的Skyrizi（瑞莎珠单抗）销售相当强劲，2023年实现销售额77.63%，同比增长达50.3%，被市场称为修美乐的“继任者”，目前已获批13项适应症，还有10多项在研。2024年一季度，Skyrizi销售额同比增长48%至20.08亿美元，艾伯维预期今年销售额将达到107亿美元。 另外，再生元/拜耳合作开发的Eylea（阿柏西普眼内注射溶液），2023年实现销售额93.81亿美元，不过同比下滑3%，今年一季度也下滑了1%，最终能否跻身百亿美元俱乐部，还有待观察。 03 结语 总体来看，“超级重磅炸弹”药物不仅能为药企带来巨大的现金流，还是其开疆扩土和制定战略规划的基石。 例如，艾伯维通过修美乐和自免“新星”Skyrizi捍卫了自免领域王者地位；默沙东以K药为基石，进军ADC领域，从而牢固肿瘤业务管线；深耕糖尿病领域的诺和诺德，也借助司美格鲁肽拓展至糖尿病以外的更多疾病领域。 值得一提的是，原本只是“小而美”的Vertex（福泰制药），如今正凭借潜在百亿美元药物Trikafta/Kaftrio，从罕见病囊性纤维化领域，将管线拓展至糖尿病、镰状细胞病、β地中海贫血、疼痛和肾脏自免等疾病领域，俨然下一个跨国制药巨头的架势，未来可期。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.国泰君安证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

在明确人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是导致女性罹患宫颈癌的主要诱因后，科学家成功研制出了HPV疫苗，这个故事堪称人类与癌症斗争史上的一段佳话。HPV疫苗出色的预防效果也让全人类把“永远消除宫颈癌”提上了日程。世界卫生组织表示，“宫颈癌可能是有史以来第一种被消灭的癌症”[1]。HPV疫苗作为第一个可以预防癌症的药物，与之相关的任何一点儿进展都备受关注，身边的女性朋友几乎无人不知，在国内上市以来也一直供不应求。国家卫生健康委、全国妇联等机构和部门也在持续推出鼓励适龄女性接种HPV疫苗、适龄妇女进行宫颈癌筛查，加速消除宫颈癌行动计划等举措。事实上，不仅是女性，男性感染HPV也会带来很大的危害，亟需有效预防手段。这一需求也正越来越受到社会关注。男性HPV感染亟需预防手段由于既往大大小小的媒体报道通常会把HPV疫苗和宫颈癌绑定在一起，难免让人形成HPV疫苗是女性专属的认知。当听闻男性也能注射HPV疫苗时，很多人会充满疑问。其实，HPV感染在人群中极为普遍。全球范围内，男性生殖器HPV感染率甚至高于女性，尤其是在未施行包皮环切术、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性和同性恋的男性中[2]。数据显示，中国异性恋男性肛门生殖器部位的HPV感染率为14.5%，而男男同性恋人群当中的感染率更是高达59.9%[3]。并且，男性感染HPV后体内产生保护性抗体的水平较女性低，再次感染的风险更高[4]；女性肛门生殖器HPV感染率随年龄增长而下降，而男性感染率始终保持不变[5]。如果HPV感染持续存在，则可能导致HPV相关疾病。男性HPV相关疾病包括生殖器疣、阴茎癌、肛门癌、头颈癌和复发性呼吸道乳头状瘤病。多项全球疾病负担调研结果显示，男性的生殖器疣、头颈癌和复发性呼吸道乳头状瘤病的发病人数多于女性。一项研究显示，在男性中，2017年HPV相关癌症的总发病率为11.0例/10万人，其中口咽癌占81%，男性口咽癌发病率是女性的5倍多（8.89例/10万人vs 1.68例/10万人）。过去17年期间，男性中HPV相关癌症的发病率整体以每年2.36%的速度增长，其中口咽癌（2.71%）、肛门和直肠癌（1.71%）增速最高。年龄在65-69岁之间的老年男性，口咽癌风险最高，发病率高达36.5例/ 10万人，年增长率为4.24%[6]。 然而，目前没有针对男性HPV感染或相关疾病的常规筛查，无法在癌前病变时发现，通常在癌症发展的较晚时期才得以诊断和治疗。此外，HPV病毒会在两性之间交叉感染，甚至男性在传播HPV方面更加活跃，这无疑会影响到伴侣的身体健康。因此男性HPV感染的预防也可以对女性提供间接保护作用，有助于加快全球及中国消除宫颈癌的进程，同时也有助于消除其他HPV感染相关癌症和疾病。总的来说，加强男性HPV疫苗接种已经成为一项迫切的公共卫生需求。国家卫生健康委员会以及国内外众多专家也在积极呼吁男性接种HPV疫苗[2,7]。HPV疫苗——预防男性HPV感染的有力武器目前国内外已有多款HPV疫苗获得监管机构批准用于预防女性HPV感染，事实也证明，HPV疫苗的接种为降低宫颈癌发病率做出了巨大贡献。一个美国癌症统计项目收集的657317人的数据显示[6]：在过去16年（2001-2017年）期间，女性宫颈癌发病率每年下降1.03%，并且年轻女性宫颈癌发病率降幅更大：2017年处于25-29岁和30-34岁年龄段女性中，宫颈癌发病率年度降幅分别为1.6%和1.1%，20-24岁女性每年降幅更是达到4.63%。而20-24岁女性在2006年时刚好9-13岁，是疫苗获批时的适宜接种年龄，这提示了疫苗接种的潜在效果。而关于HPV疫苗用于预防男性HPV感染的疗效和安全性也已经在多项临床研究中得到证实。一项纳入了美国、欧洲以及韩国、印度、中国台湾等国家和地区受试者的全球、多中心III期研究（NCT00943722）证实9-15岁男孩接种3剂默沙东九价HPV疫苗Gardasil 9可诱导产生各型HPV高水平抗体[8]（用GMTs表示：抗体几何平均滴度）。对这些受试者长达11.0年（中位10.0年）的随访结果显示，在第126个月时，针对每一种HPV亚型使用竞争性Luminex免疫分析法测得的血清抗体阳性率保持≥81%，使用免疫球蛋白G-Luminex免疫分析法测得的血清抗体阳性率保持≥95%。并且在随访过程中，没有人出现HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58相关的高级别上皮内瘤变或尖锐湿疣病例[9]。9-15岁女孩和男孩接种Gardasil 9可维持各型HPV长期高水平抗体（来源：参考资料[9]）另一项在美国进行的III期研究（NCT01651949）结果表明，在第7个月，接种Gardasil 9疫苗的16-26岁男性所产生的抗HPV GMTs非劣效于16-26岁女性所产生的抗HPV GMTs[10]。此外还有多项全球临床试验数据（包括东亚/东南亚人群）以及上市后的真实世界数据（NCT01984697、NCT01432574、NCT00090285、NCT04772534等）证实了Gardasil 9预防9~45岁男性HPV相关疾病的有效性和安全性。除了Gardasil 9外，也有研究表明[11]，实施四价HPV疫苗Gardasil（佳达修）接种计划后，男性同性恋感染HPV的概率减少了52%~76%。基于多项研究的积极结果，默沙东的九价HPV疫苗佳达修 9于2014年首次获批后目前已在全球84个国家/地区被批准9-45岁女性和男性人群均可接种，用于预防多种HPV感染相关疾病，其中也包括韩国、中国台湾、中国香港、新加坡、泰国、越南、马来西亚等东亚和东南亚国家和地区；也有多国监管机构批准默沙东四价HPV疫苗Gardasil用于9-26岁男性接种。据了解，去年8月，默沙东已经向中国药品审评中心提交了佳达修 9男性适应症的上市申请并被正式受理。基于多项全球多中心研究，以及在中国人群、东亚/东南亚人群与全球总研究人群之间没有种族差异的证据，可预期其在中国男性中也具有良好的保护效力、免疫原性和安全性。目前，已有一些国家开始推广适龄男性，尤其是男孩，接种四价和九价HPV疫苗。美国疾病预防控制中心推荐所有11~12岁男孩女孩接种HPV疫苗；英国从2019年起开始推广12~13岁在校男孩免费接种两针HPV疫苗；加拿大政府已将HPV疫苗纳入青少年免疫规划，四价和九价HPV疫苗接种对象为9~45周岁男性和女性；在澳大利亚，超过70%的男孩和女孩免费接种了疫苗；日本男性可以持国民健康保险证到有九价HPV疫苗的诊所自费接种。相对来说，我国年轻男性对于接种HPV疫苗的认知度非常低。不过未来，相信随着中国大众对男性接种HPV疫苗认识的加深和相关知识的普及，这一现状会得到改善。总结HPV疫苗的问世为人类消灭宫颈癌带来了希望。在为这一美好愿景感到兴奋的同时，也要知道仍有很多其他HPV感染相关疾病在威胁人类的生命健康，而男性是不应该被忽视的群体。他们不仅在HPV感染率和患有某些因HPV感染所引起疾病的概率上高于女性，同时也是HPV的主要传播者，这提醒我们对适龄男性HPV疫苗的接种同样需要受到社会重视。期待佳达修9等HPV疫苗产品能够在中国男性中尽快得到应用。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/zh/news/item/05-03-2024-wave-of-new-commitments-marks-historic-step-towards-the-elimination-of-cervical-cancer[2]男性有必要检查HPV、接种HPV疫苗吗？(国家卫生健康委员会) https://www.beijing.gov.cn/fuwu/bmfw/jhsyfwzdzx/2023sjnanxjkr/kpzs/202310/t20231016_3279901.html[3] Ma X, Wang Q, Ong JJ, et al. Prevalence of human papillomavirus by geographical regions, sexual orientation and HIV status in China: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect. 2018;94:434–442.[4] Lu B, Viscidi RP, Wu Y, et al. Prevalent serum antibody is not a marker of immune protection against acquisition of oncogenic HPV16 in men. Cancer Res. 2012;72(3):676-685. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0751[5] Giuliano AR, Lee JH, Fulp W, et al. Incidence and clearance of genital human papillomavirus infection in men (HIM): a cohort study [published correction appears in Lancet. 2011 Jun 11;377(9782):2006]. Lancet. 2011;377(9769):932-940. doi:10.1016/S0140-6736(10)62342-2[6] HPV-associated cancers in the United States over the last 15 years: Has screening or vaccination made any difference?. Retrieved May 18, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/196627/abstract[7] 专家提醒：男性同样需要关注HPV防治（光明日报客户端）https://new.qq.com/rain/a/20210910A0FH8X00[8] Ángela María Ruiz-Sternberg, Edson D. Moreira, et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a 9-valent human papillomavirus vaccine in Latin American girls, boys, and young women,Papillomavirus Research, Volume 5, 2018, Pages 63-74, ISSN 2405-8521, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.pvr.2017.12.004.[9] Restrepo J, Herrera T, Samakoses R, Reina JC, et al. Ten-Year Follow-up of 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine: Immunogenicity, Effectiveness, and Safety. Pediatrics. 2023 Oct 1;152(4):e2022060993. doi: 10.1542/peds.2022-060993. PMID: 37667847.[10] Gardasil 9美国说明书.https://www.fda.gov/media/90064/download?attachment[11] Chow, E. P., Tabrizi, S. N., Fairley, C. K., Wigan, R., Machalek, D. A., Garland, S. M., ... & Chen, M. Y. (2021). Prevalence of human papillomavirus in young men who have sex with men after the implementation of gender-neutral HPV vaccination: a repeated cross-sectional study. The Lancet Infectious Diseases.Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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