Serplulimab

近期，复星医药子公司复宏汉霖（2696.HK）与深势科技宣布达成AI辅助药物研发战略合作，旨在通过人工智能与物理建模的结合，共同推进新药研发进程。此次合作将依托深势科技在AI for Science领域的技术实力和项目实践，结合双方在药物发现和AI计算领域的专家经验，为生物药抗体/ADC、难成药靶点的小分子药物等研发提供全新的思路和方法。 双方合作将在以下三个方面开展：1）在癌症治疗领域极具开发潜力的靶点方面，行业针对合作靶点的研发仍处于探索阶段，基于AIfor Science开发的高质量 Hit 发现和优化平台，从0到1设计，旨在开发潜在的first-in-class（FIC）的小分子候选药物。2）在 ADC药物方面 ，基于平台进一步融合深势科技“基于 AI+ 第一性原理的计算驱动 Linker 切割位点预测的方法”，持续探索与合作开发创新性、高效性、差异化的 ADC 新药。3）在生物药方面，基于Hermite药物设计平台，突破传统限制融合AI与物理计算，开展抗体发现与优化，进行成药性优化，扩大先导抗体的数量，为抗体发现早期提供更多的选择空间。 复宏汉霖致力于构建全方位、高效率的创新药研发体系，涵盖分子信息、蛋白质药物发现、转化生物学、临床前开发、生物标志物开发等多个环节。聚焦患者未满足的临床需求，公司以抗体技术为核心，打造了一条超过50个分子的创新管线，囊括单抗、多抗、抗体偶联药物（ADC）、融合蛋白等丰富的药物形式。同时，公司积极探索和完善基于生物信息学和人工智能加持的深度数据驱动的药物发现，全面的蛋白药物发现、ADC分子设计等，赋能多类创新药物分子的高效研发。 未来，双方将继续保持紧密且富有成效的合作，进一步推进研发进程，不断探索和突破医药研发的新边界，持续为患者带来更为安全、有效且创新的治疗方案。 关于深势科技 深势科技是全球AI for Science领导者，AI for Science 即运用 AI 学习一系列的科学原理和科学知识，并进一步解决科学研究和工业研发领域的关键问题。 依托在交叉学科领域的深耕，构建了“深势·宇知”AI for Science大模型体系，并进一步解决科学研究和工业研发领域的关键问题，将众多学科的科研方法从“实验试错 / 计算机”时代带入了“预训练模型时代”，形成了AI for Science的“创新-落地”链路和开放生态，构建了基于AI for Science的微尺度工业基础设施，赋能“千行百业”，为人类经济发展最基础的生物医药、能源、材料和信息科学与工程研究打造新一代工业研发系统。 深势科技是国家高新技术企业、国家专精特新“小巨人”企业，在北京、上海、深圳等城市布局研发中心。科研技术团队由中国科学院院士领衔，汇集了超百位数学、物理、化学、生物、材料、计算机等多个领域的优秀青年科学家和工程师，其中博士及博士后在公司成员中占比超过35%。核心成员获得过2020年全球高性能计算领域的最高奖项“戈登贝尔奖”，相关工作入选2020年中国十大科技进展和全球 AI 领域十大技术突破。 关于复宏汉霖 复宏汉霖（2696.HK）是一家国际化的创新生物制药公司，致力于为全球患者提供可负担的高品质生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域，已有6款产品在中国获批上市，3款产品在国际获批上市，4个上市申请分别获中国药监局、美国FDA和欧盟EMA受理。自2010年成立以来，复宏汉霖已建成一体化生物制药平台，高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司已建立完善高效的全球创新中心，按照国际药品生产质量管理规范（GMP）标准进行生产和质量管控，不断夯实一体化综合生产平台，其中，公司商业化生产基地已相继获得中国、欧盟和美国GMP认证。 复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖50多个分子，并全面推进基于自有抗PD-1单抗H药汉斯状®的肿瘤免疫联合疗法。截至目前，公司已获批上市产品包括国内首个生物类似药汉利康®（利妥昔单抗）、自主研发的中美欧三地获批单抗生物类似药汉曲优®（曲妥珠单抗，美国商品名：HERCESSI™，欧洲商品名：Zercepac®）、汉达远®（阿达木单抗）、汉贝泰®（贝伐珠单抗）、全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗汉斯状®（斯鲁利单抗）以及汉奈佳®（奈拉替尼）。公司亦同步就16个产品在全球范围内开展30多项临床试验，对外授权全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴市场。

新年伊始，各家药企都在公布自家产品2025年新的医保执行价格，喜气洋洋宛如过年。 在企业角度，产品进医保意味着会有更强的竞争力，可能带来更多的市场份额。在患者角度，使用医保产品可以极大缓解自身的经济负担，尤其是抗肿瘤药，一贯是每年大家关注的热点。 在肿瘤药细分市场中，小细胞肺癌既往一直没有可以医保报销的免疫产品能用。但从今年1月起，这样的局面将发生改变，一线治疗使用替雷利珠单抗和特瑞普利单抗的广泛期小细胞肺癌患者可以进行医保报销，这无疑为广大ES-SCLC患者带来了更多生的希望！ 说到小细胞肺癌，那就不得不提斯鲁利单抗，因为在其销量低迷之际，正是靠着广泛期小细胞肺癌的适应症，打了一个漂亮的翻身仗。 复宏汉霖的斯鲁利单抗于2022年3月24日正式获批，首个适应症获批用于治疗二线以上不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤患者。 虽然获批的是泛瘤种适应症，但并不好卖。彼时正值PD-1单抗井喷时期，斯鲁利单抗是中国第13款获批的PD-1，先发优势已失，并且MSI-H实属罕见，可能一个科室一个月只会碰到那么一两例，市场空间非常有限。因此，上市初期斯鲁利单抗的市场前景并不被人看好，前3个月的销量表现也确实平平。     这一切在6月迎来转机，2022年6月6日，吉林省肿瘤医院程颖教授在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上行了口头报告，汇报了斯鲁利单抗在小细胞肺癌的优秀治疗效果。该研究也在当年9月登顶《JAMA》主刊，斯鲁利单抗一跃成为全球首个一线治疗ES-SCLC结果报阳的PD-1药物。 彼时在中国，小细胞肺癌的治疗选择相当有限，进口产品阿替利珠单抗和度伐利尤单抗价格昂贵，就算有患者援助计划的赠药，年治疗费也仍需十多万，患者负担沉重。而斯鲁利单抗的治疗费用比这两款进口产品要低得多，无疑成为当时的一种替代之选。 截至当年年底，在小细胞肺癌适应症尚未获批的情况下，斯鲁利单抗上市9个月销售额仍达到3.39亿元，其中小细胞肺癌的销量贡献超80%。在次年1月，斯鲁利单抗正式获批小细胞肺癌适应症后，2023年全年销售额激增，高达11.198亿。 我们常说，一个产品看他在中国做的是不是成功，就是看这个产品能不能一年卖十亿。可以说，是小细胞肺癌成就了斯鲁利单抗，让其成为了十亿元大品种，可如今三年过去了，小细胞肺癌医保可用的PD-1里，却没有斯鲁利单抗的踪影，不禁令人唏嘘。 斯鲁利单抗三年不进医保，可能是该公司内外部多方博弈的结果，但最终这个决定是妙手还是昏招，引人深思。     如果说上市首年选择不进医保，那还是相当高明的，因为在2022年，斯鲁利单抗只获批了MSI-H实体瘤后线适应症，市场容量极小，贸然进医保导致价格大降，从而影响SCLC的销售额，那么得不偿失。 在2023年选择不进医保，那也能够理解，因为彼时只有斯鲁利单抗有小细胞肺癌适应症，其他PD-1只是出了阳性结果，尚未获批，那斯鲁利单抗靠着独家适应症再高价销售一年，尽可能多的收回研发成本，也无可厚非。 但如今三年过去了，大人，时代真的变了！ 2024年6月，特瑞普利单抗和替雷利珠单抗相继获批广泛期小细胞肺癌一线治疗，并且积极参加医保谈判，最终纳入医保目录。而斯鲁利单抗依旧没有参与，是疗效更加优秀，还是自信能卷价格比医保更低呢？ 斯鲁利单抗尚存，小细胞肺癌的“护城河”如今安在？ 我们先来看疗效，目前中国共有7款PD-1/PD-L1产品获批用于小细胞肺癌一线治疗，其他同样未进医保的产品我们就先不比了，我们此次仅对比斯鲁利单抗和两款医保产品：特瑞普利单抗&替雷利珠单抗。 下表列出了三款PD-1单抗在小细胞肺癌的主要疗效数据。由于三款产品没有做过头对头研究，所以并不能直接下结论孰优孰劣，但可以参考HR（风险比）的数值看出一点趋势。     乍一看，斯鲁利单抗似乎确实是降低患者死亡风险最多的，可以降低37%的死亡风险（HR 0.63），而替雷利珠单抗能够降低25%的死亡风险，特瑞普利单抗为20%。          但俗话说得好，不看基线、不看研究设计来谈结果都是耍流氓，下面我们就来进行一些剖析，看斯鲁利单抗在小细胞肺癌领域是否真的存在隐形的“护城河”。 笔者认为斯鲁利单抗的纸面结果如此优秀，有以下几点原因。首先和跨线治疗的比例是分不开的。在ASTRUM-005的研究方案中，明确规定了在一线进展后二线仍可使用原方案治疗，并且不允许交叉治疗。 从下图结果来看，患者进展后治疗组接受免疫治疗的比例为27.8%，继续使用斯鲁利单抗治疗的有24.4%，但安慰剂组接受免疫治疗的比例仅有9.7%，并且不允许交叉使用斯鲁利单抗。     从今天的视角来看，广泛期小细胞肺癌的患者是肯定能从免疫治疗中获益的，而ASTRUM-005对照组后线接受免疫治疗的患者占比不到10%，势必会使对照组的平均生存时间减少，反过来治疗组继续接受免疫治疗患者比例接近30%，肯定会使治疗组的平均生存时间拉长，如此一来一回相差了20%，所以斯鲁利单抗研究的总生存HR在数值上比其他两个PD-1更好看那也是情理之中了。 我们反观替雷利珠单抗的小细胞肺癌RATIONALE-312研究，如下图所示，治疗组进展后继续使用免疫治疗的患者比例不到20%，而对照组使用免疫治疗的比例达23%，并且允许交叉治疗。两组后续使用免疫治疗的患者比例相当，这对于该研究要得到好的纸面结果来讲是不利的，因为如此一来对照组的平均中位生存时间会被拉长，显得治疗组的效果在HR数值上并没有那么突出。但这对于随机到对照组的患者来讲是一件幸事，因为后线允许使用免疫治疗和交叉治疗，分到对照组的患者也能有机会活得更久，这充分彰显了临床研究下的人文关怀。     也许有人要问，无进展生存期（PFS）是最能体现药物本身效应的一个研究终点，那斯鲁利单抗在这方面能够显著降低疾病进展风险52%（HR 0.48），而替雷利珠单抗和特瑞普利单抗仅能降低进展风险35%左右，这又该如何理解呢，是另外两个药的效果不如斯鲁利单抗吗？ 理论上讲，三个药物都是PD-1单抗，机制上差不多，效果也应该差不多才是，但PFS的HR在数值上却相差很大。关于这点，笔者认为造成差异的原因可以在三个研究入组人群的基线特征中可以找寻答案。如下图所示，在ASTRUM-005研究中，治疗组脑转移患者占比12.9%，单纯化疗组脑转移患者占比14.3%，而在替雷利珠单抗和特瑞普利单抗的研究中，治疗组和对照组几乎都没有纳入脑转移的患者。     我们都知道，从目前临床实践来看，脑转移患者也是明显能从免疫治疗中获益的，而单纯化疗对脑转移患者疗效有限，因此我们可以料想到使用化疗治疗的脑转移患者会快速进展，而使用免疫治疗的患者PFS会稍长一些，这可能是导致这三个研究早期PFS曲线不一致的因素之一，ASTRUM-005研究由于入组了一部分脑转移患者，导致治疗组和对照组PFS曲线能够在早期分开，HR值也更低。     因此，斯鲁利单抗在小细胞肺癌的和其他PD-1的疗效差异可能更多是由于研究设计不同所致，并不能成为其在广泛期小细胞肺癌领域的护城河，如果在同一方案下，三款PD-1产品的疗效孰优孰劣犹未可知。 另外，斯鲁利单抗小细胞肺癌用药按公斤/体重给药，剂量为4.5mg/kg，而替雷利珠单抗和特瑞普利单抗均为固定剂量给药，从配药角度来说，两款医保产品更方便，给病人使用时不需要计算，减少了医护人员的工作量。 当然这不是重点，更重要的还是价格，斯鲁利单抗不进医保，难道是因为整个用药期间的治疗费用有信心比进医保的两款PD-1更低吗？ 我们来算一笔账：一个患者如果以平均60kg的体重来计算，斯鲁利单抗一次治疗需使用3支，每支5580元，一次的费用就要1.7万元，每3周需要打一次。患者援助方案为买6支送6支，再买6支赠至进展或最长2年，看起来貌似2年的药费只需要6.7万元。但我们要知道，小细胞肺癌的中位PFS仅为6个月左右，一年的PFS率也仅仅只有20%左右，这就是说80%的患者一年都用不到就进展了，所以设置2年的赠药对绝大部分患者来说根本没有意义。在这样的赠药方案下，买6支赠6支只能用3个月，大部分的患者还是得购买完整的12支斯鲁利单抗，实际支付仍需6.7万元。   我们再来算算替雷利珠单抗和特瑞普利单抗的治疗费用，这两个药这几年连续降价，目前每周期治疗费用约2500元，以医保报销70%计算，6个月的治疗费用患者仅需负担6000元，是斯鲁利单抗的十分之一还不到。因此在价格上，斯鲁利单抗依然不存在护城河。 复宏汉霖公司的slogan中有一句是“可负担的创新”，这有两个维度去理解，一个是用公司资金可以承受的研发费用去做创新药，另一个维度是做患者可以负担得起的创新药。在三年前，小细胞肺癌治疗只能靠进口药的时候，公司很好的践行了这句话，市场也给了相应的回报。但如今，却已变成想说爱你不容易，患者也有了更低负担的选择。 总而言之，斯鲁利单抗目前没有一个适应症进医保是既定的事实，可能高层是出于更多战略的考虑，却忽略了底层的需求。另外，在如今的医药大环境下，不进医保的药品可能还要经受医院准入的挑战，同时医生处方非医保产品也会面临更多的困难。 2025年已至，广泛期小细胞肺癌一线治疗的格局基本形成，在医保内有替雷利珠单抗和特瑞普利单抗占领先机，在医保外有贝莫苏拜单抗来势汹汹，斯鲁利单抗能否在今年这样的内忧外患下有更大的销量增长，让我们拭目以待！