Advanced Cervical Carcinoma

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2025年4月29日，康方生物自主研发的中国首个且唯一自主创新的IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体爱达罗®（依若奇单抗注射液）成功完成首批发货，满载依若奇单抗的车辆即刻启程，正式发往全国各大医疗终端，为我国约700万受银屑病困扰的患者带来更便捷、安全、高效的全新治疗选择。4月18日，国家药品监督管理局正式批准康方生物独立自主研发的依若奇单抗注射液上市，用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。依若奇单抗是中国首个且唯一自主创新的IL-12/IL-23“双靶向”Ⅰ类新药，也是康方生物自身免疫性疾病领域首个获批上市的Ⅰ类新药。康方生物联合创始人、高级副总裁王忠民博士在爱达罗®发货活动中表示：无论参加了多少次新药首批发货活动，我的内心仍旧激动，依若奇的发货更让我倍感骄傲。一方面，依若奇作为中国首个获批上市的国产IL-12/IL-23“双靶向”单抗新药，使得中国银屑病患者迎来了更为强效、长程、安全、便捷且经济的治疗新选择，践行了我们让中国患者率先用上全球最好药物的初衷。另一方面，依若奇的获批上市，标志着公司2019年及之前进入临床阶段的10个产品中，已有7个成功获批上市商业化，3个产品处于NDA或者关键临床后期阶段，获批产品中还包含2个全球首创的双抗新药。康方生物首席商业官、高级副总裁  郭永先生对依若奇单抗的临床应用前景充满信心：依若奇单抗开启了IL-12/IL-23单抗的国产化新时代。多项临床研究显示，依若奇单抗具有良好的疗效和优异的安全性，短期疗效显著，长期可稳定维持，不仅能有效改善皮损，还能显著提高患者生活质量。依若奇单抗的成功获批、上市后仅一周余即高效完成全国商业发货，体现了各部门团结的高效协同能力。公司将继续秉承以患者为中心、以学术为根本的理念，赢得广大医生和患者对依若奇单抗的广泛认可，为中国银屑病患者提供长期治疗的优选方案。银 屑 病银屑病是一种慢性、复发性的至今不可治愈的自身免疫性疾病，我国患病人数约700万，并呈逐年增加趋势。传统药物治疗效果欠佳，且可能伴随较多不良反应，患者期待疗效更持久且安全便捷的治疗选择。爱达罗®的上市，为患者提供了一种兼具强效、长程、安全、便捷且经济的治疗方案。在临床研究中，该药物充分展示出以下特性：三期注册临床研究显示，依若奇单抗短期疗效优异，两针即可显著改善皮损，长期强效持久。接受135mg依若奇注射液，在第0周和第4周各注射1针，第16周时PASI 75（银屑病面积和严重程度指数）达到79.4%，疗效显著。而接受每12周1次（Q12W）维持治疗，至第52周的PASI 75仍高达77.9%，疗效长期稳定。同时，依若奇单抗还能显著改善患者的生活质量，治疗16周后，因皮肤疾病对患者生活质量的影响程度下降超过55%；治疗至第52周时，该影响程度进一步下降至超过65%。此外，该药物安全性优异，不良事件发生率较低，首年仅需5次，维持期年度仅需4次皮下注射给药，用药便捷性高，可有效提高患者用药依从性。说明：本文作为康方生物的新闻发布，用于披露公司最新进展，并非产品推广广告，不构成康方生物的信息披露或投资建议。关于爱达罗®（IL-12/IL-23单抗，依若奇）爱达罗®（依若奇单抗注射液）是公司自主研发的新型人源化IL-12/1L-23单克隆抗体新药，获得国家“重大新药创制”科技重大专项课题支持，主要用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎和其他自身免疫性疾病。爱达罗®通过阻断细胞因子IL-12和IL-23的生物学活性，以达到临床治疗自身免疫性疾病的作用。银屑病的发病与异常免疫反应相关，IL-12及IL-23是炎症反应及免疫反应中自然产生的细胞因子，拥有共同的p40亚基，其中IL-12诱导Th1细胞（辅助性T细胞1）增殖并释放干扰素与TNF-α（肿瘤坏死因子α），IL-23诱导Th17细胞（辅助性T细胞17）发育并释放IL-17（白介素-17）等，这些细胞因子在炎性反应及免疫反应中起到促进或具有重要作用。依若奇单抗通过靶向IL-12和IL-23的p40亚基并与之结合，同时抑制IL-12和IL-23与细胞表面受体的相互作用，进而减少T细胞对干扰素、TNF-α、IL-17等相关细胞因子的释放，阻断各自介导的细胞免疫反应，从而抑制银屑病的异常免疫反应。2025年4月，爱达罗®治疗中度至重度斑块状银屑病适应症获批上市，成为公司在自身免疫性疾病领域斩获的首个获批成果，也成为公司第7款进入商业化阶段的自主创新药物。关于康方生物康方生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。自2012年成立以来，公司始终以患者为中心，以临床价值为导向，打造了独有的端对端康方全方位新药研究开发平台，建立了以Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术、mRNA技术及细胞治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，24个候选药已进入临床（包括15个双抗/多抗/双抗ADC），7个新药已在商业化销售，3个新药3个适应症的上市申请处于审评审批阶段。康方生物是全球迄今唯一拥有2个肿瘤免疫双抗新药的制药公司：2022年6月，公司全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼®获批上市，是全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。目前开坦尼®一线治疗胃癌和治疗复发/转移性宫颈癌适应症已获批，一线治疗宫颈癌sNDA已受理，8个注册性/III期临床已开展。2024年5月，公司另一全球首创双抗新药依达方®获批上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，是全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗新药。同期，依达方®在与全球“药王”帕博利珠单抗的随机、双盲、对照一线治疗PD-L1阳性NSCLC的“头对头”III期临床研究中获得显著阳性结果，依达方®可降低患者疾病进展/死亡风险达49%，依沃西成为全球迄今唯一在头对头III期临床研究中证明疗效显著优于“药王”帕博利珠单抗的药物。基于该研究结果，依沃西该项新适应症已于2025年4月获批上市，成为一线肺癌治疗新的标准治疗方案，为患者提供全新更优的“去化疗”选择。目前依达方®有12项注册性/III期临床已开展，包括3项国际多中心注册性III期临床研究。2024年12月，开坦尼®、依达方®均通过医保谈判被纳入国家新版医保目录。国际市场开发是康方生物核心发展战略，继2015年开中国先河将自主研发的CTLA-4单抗权益许可给默沙东公司之后，2022年12月，公司再次创造中国记录，以50亿美金+2位数百分比销售提成的方案，将依达方®部分海外权益许可给美国Summit公司，该合作创下了彼时中国新药对外许可的最高交易金额记录。2025年2月，Summit 与美国辉瑞（Pfizer）公司达成临床试验合作，共同推进依达方®联合辉瑞多款抗体偶联药物（ADCs）在多种实体瘤中的联合治疗疗法。安尼可®联合方案一线治疗转移性鼻咽癌和单药用以铂类为基础的化疗治疗失败的转移性鼻咽癌两项适应症于2025年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。2024年9月，公司自主研发的伊喜宁®（伊努西单抗，PCSK9）治疗高胆固醇血症两项适应症获批，成为非肿瘤领域的首个获批产品。2025年4月，公司独立自主研发的爱达罗®（依若奇单抗，IL-12/IL-23“双靶向”单抗）获得批准上市，用于中重度斑块状银屑病成人患者的治疗。公司非肿瘤领域的产品协同效应和战略组合力进一步提升。康方生物期望通过高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，为全球患者提供更优疾病解决方案，成为全球领先的生物制药企业。往期推荐产品动态依沃西一线治疗NSCLC获批上市（全球首个对比帕博利珠单抗获显著阳性结果的III期研究）产品动态美国重磅上市！派安普利单抗2个适应症获FDA批准上市，用于晚期鼻咽癌治疗产品动态康方生物爱达罗®（依若奇,IL-12/IL-23）治疗中重度斑块状银屑病适应症获批上市临床进展首个自研ADC澳洲临床入组！康方生物IO 2.0+ADC战略再进一步临床进展非肿瘤首个双抗|康方生物全球首创IL-4Rα/ST2（AK139）IND获受理，剑指呼吸系统及皮肤疾病领域临床进展依沃西方案对比替雷利珠方案1L治疗sq-NSCLC的Ⅲ期临床完成患者入组临床进展康方生物古莫奇（IL-17）单抗新药上市申请获NMPA受理数据发布荣登Nature Medicine！卡度尼利方案1L治疗胃癌Ⅲ期研究结果全文发表产品动态康方生物卡度尼利、依沃西纳入2024年国家医保目录临床进展头对头度伐利尤单抗方案，依沃西方案一线治疗胆道肿瘤III期临床完成首例患者入组临床进展全球首个CD47单抗实体瘤III期临床首例入组：依沃西联合莱法利一线治疗HNSCC（对比帕博利珠单抗）数据发布卡度尼利一线宫颈癌III期研究成果荣登《Nature Reviews Clinical Oncology》（影响因子高81.1）数据发布IGCS 2024 LBA & 《柳叶刀》主刊，卡度尼利1L宫颈癌III期研究PFS和OS双阳性结果重磅发布产品动态一线胃癌全人群获批！康方生物卡度尼利获批第二个适应症产品动态获FDA快速通道资格！依沃西国际多中心III期研究HARMONi完成入组，2L+EGFRm NSCLC数据发布全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表临床进展康方生物卡度尼利联合方案治疗uHCC的III期临床研究完成首例患者入组临床进展针对PD-1/L1治疗进展晚期胃癌，卡度尼利+普络西（VEGFR-2）联合疗法Ⅲ期临床完成首例入组数据发布ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准临床进展史无前例！康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果产品动态康方生物双抗卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的sNDA获CDE受理临床进展国际多中心注册性III期研究HARMONi-3中国启动：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗1L治疗sq-NSCLC产品动态高达50亿美金！康方生物与Summit就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议产品动态全球首个肿瘤免疫治疗双抗——开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）获批上市

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌的主要原因，尽管预防性 HPV 疫苗的出现使 HPV 感染率和宫颈癌发病率有所下降，但宫颈癌仍是全球女性中常见的癌症 。本文回顾了宫颈癌疫苗的发展历程，介绍了 HPV 的特性、现有疫苗和治疗方法，以及新型疫苗的研究进展，包括 Accum™技术疫苗、DNA 疫苗、口服疫苗和 mRNA 疫苗等。同时指出，虽然宫颈癌疫苗研究取得了一定成果，但仍需进一步研究优化，以更好地治疗宫颈癌 。一、引言HPV 感染是一种常见的性传播疾病，全球每年有大量新增感染病例 。大多数 HPV 感染可在两年内自行清除，但持续感染可能引发多种疾病，其中约 90% 的宫颈癌由 HPV 感染导致 。自 2006 年预防性 HPV 疫苗在美国上市后，HPV 感染率和宫颈癌诊断率虽有所下降，但宫颈癌仍是全球女性第四大常见癌症 。在低收入和中等收入国家，由于 HPV 疫苗接种和宫颈癌筛查的可及性不足，宫颈癌发病率较高 。因此，持续研究和改进宫颈癌治疗方法至关重要 。二、HPV 的特性目前已发现 200 多种 HPV 毒株，大多数为低风险型，而高危型 HPV-16 和 HPV-18 是导致 70% 宫颈癌的主要原因 。HPV 病毒由环状双链 DNA 构成，分为早期区域（E）、晚期区域（L）和非编码长调控区域（LCR） 。早期区域的 E6 和 E7 基因在致癌过程中起关键作用，E6 抑制肿瘤抑制因子 p53，E7 抑制肿瘤抑制因子 Rb，使感染细胞逃避凋亡并发展为癌细胞 （原文 Figure 1，展示 E6 和 E7 基因抑制肿瘤抑制因子，促使细胞癌变的过程，辅助读者理解 HPV 致癌机制）。此外，HPV 感染细胞可通过上调免疫检查点蛋白（如 PD-L1），形成免疫逃逸微环境，阻碍 T 细胞等免疫细胞发挥作用 。肿瘤形成后，还会招募调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），进一步改变肿瘤微环境，促进肿瘤的免疫逃逸和转移 。三、HPV 疫苗现状目前，全球有六种预防性 HPV 疫苗获批使用，其中 GARDASIL® 和 Cervarix® 较为知名 （原文 Table 1，呈现不同 HPV 疫苗的目标毒株、 efficacy 和 FDA 批准情况，便于读者对比）。GARDASIL® 是四价疫苗，可预防 HPV-6、HPV-11、HPV-16 和 HPV-18 感染；Cervarix® 是二价疫苗，针对 HPV-16 和 HPV-18 。这些疫苗利用 HPV 的 L1 蛋白诱导机体产生特异性抗体，预防感染，效果显著，可降低特定 HPV 毒株感染率达 90% 。然而，它们仅能预防特定毒株，无法提供完全免疫，且需在感染前接种，推荐接种年龄通常为 11 - 12 岁，18 岁后接种效果会明显下降 。因此，即便有了预防性疫苗，宫颈癌的防治仍面临挑战，需要探索更多治疗方案 。四、当前宫颈癌的治疗手段宫颈癌的治疗方法取决于癌症的分期 。早期宫颈癌通常采用手术治疗，但手术可能导致患者生育能力丧失等不良后果 。对于晚期宫颈癌，化疗或放化疗联合是常用的治疗方式 。顺铂是治疗宫颈癌最常用的化疗药物，但化疗会带来脱发、疲劳、恶心呕吐和感染风险增加等副作用 。虽然现有治疗方法取得了一定进展，但仍存在诸多不足，如转移性宫颈癌患者的五年相对生存率仅为 19% 。因此，急需探索更有效的治疗策略 。近年来，免疫治疗药物 pembrolizumab 获批与化疗联合用于宫颈癌治疗，它是一种抗 PD1 抗体，可使 T 细胞绕过 PD-L1 免疫检查点，增强对肿瘤组织的免疫反应，改善治疗效果 。五、疫苗作为治疗手段的合理性鉴于当前宫颈癌治疗的不足，免疫疗法和疫苗治疗为攻克这一难题带来了希望 。HPV 能够抑制肿瘤抑制因子并营造免疫逃逸环境，而疫苗治疗有望针对这些特性发挥作用 。pembrolizumab 的成功应用，以及众多新的和正在进行的研究，为开发新型宫颈癌治疗方法提供了思路，让人们看到了疫苗作为治疗手段的潜力 。六、Accum™技术疫苗癌细胞会将抗体 - 药物结合物隔离在内涵体中并排出细胞，降低治疗效果 。而 Accum™技术通过胆酸和核定位信号，实现内涵体逃逸和核靶向，增加目标物质在细胞内的积累 。Bikorimana 等人研究了基于 Accum-E7（aE7）的蛋白疫苗 。在预防性研究中，给小鼠分别接种 aE7 疫苗、E7 疫苗（无 Accum™技术）和生理盐水作为对照，同时使用 Montanide™ISA720 佐剂 。结果显示，aE7 疫苗组的小鼠未出现肿瘤，而 E7 疫苗组和对照组小鼠的肿瘤持续生长，且 aE7 疫苗组在后续多次癌细胞攻击下仍能保持无瘤状态 ，表明 aE7 疫苗能引发有效的免疫反应预防宫颈癌 。在治疗性研究中，先让小鼠接种宫颈癌细胞系，待出现可触及肿瘤后，再分别用 aE7、E7 和生理盐水进行治疗，部分小鼠还同时注射抗 PD-1、抗 CTLA4 和抗 CD47 等免疫检查点抑制剂 。结果发现，aE7 能抑制肿瘤细胞生长，与抗 CD47 联合使用时效果更显著 ，且联合治疗组小鼠的生存率更高 。第三方的 GLP 研究表明，该疫苗无论剂量和性别差异，都不会引起小鼠体重变化和明显病理变化 。这一系列研究表明，Accum™技术在宫颈癌的预防和治疗方面具有很大的潜力，但还需进一步研究其对其他宫颈癌细胞系的效果以及与更多免疫检查点抑制剂联合使用的情况 。七、DNA 疫苗和腺病毒载体DNA 疫苗通过引入病毒基因组的部分改变氨基酸序列的安全抗原，引发免疫系统的保护性反应 。Han 等人设计了一种编码突变型 HPV-16 E7 的腺病毒载体（Ad-E7） 。由于人体免疫系统对某些腺病毒株（如腺病毒血清型 5）能产生大量中和抗体，使得腺病毒成为递送治疗性疫苗的理想载体 。实验中使用的突变型 HPV-16 E7 缺失了 21 - 24 位氨基酸，降低了 HPV 抑制 Rb 肿瘤抑制因子的能力 。研究人员给接种了宫颈癌细胞系的小鼠分组进行不同处理，包括对照组、Ad-E7 疫苗组、免疫检查点抑制剂（PD-1 或 PD-L1 抗体）组以及 Ad-E7 疫苗与免疫检查点抑制剂联合治疗组 。结果显示，单独使用免疫检查点抑制剂对抑制肿瘤生长没有效果，而 Ad-E7 疫苗能抑制肿瘤生长，联合免疫检查点抑制剂使用时，肿瘤缩小更为明显 。进一步对小鼠的脾脏淋巴细胞和肿瘤组织进行分析发现，Ad-E7 疫苗联合免疫检查点抑制剂能增加 CD8 T 细胞和干扰素 γ 水平，同时降低 Treg 和 MDSC 水平 。对肿瘤组织的 H&E 染色结果表明，该联合治疗还能增加肿瘤包膜厚度，降低毛细血管密度，从而抑制肿瘤生长和转移 。这一研究为 DNA 疫苗用于宫颈癌治疗提供了有力的证据，但还需研究其对其他 HPV 毒株的治疗效果 。八、宫颈癌前疫苗联合治疗DNA 疫苗 GX-188E（tirvalimogene teraplasmid）编码 HPV-16 和 HPV-18 的 E6 和 E7 蛋白，用于治疗宫颈癌前病变 。研究表明，接种该疫苗可使宫颈癌前病变患者受益，可能是因为它能增强 HPV 特异性干扰素 γ 反应 。Youn 等人研究了 GX-188E 疫苗与免疫检查点抑制剂 pembrolizumab 联合治疗复发或晚期宫颈癌的效果 。患者在第 1、2、4、7、13 和 19 周接受 GX-188E 肌肉注射，pembrolizumab 则每三周静脉注射一次，持续两年 。在第 24 周的中期评估中，42% 的患者至少有部分缓解，15% 的患者完全缓解 。虽然这只是中期评估结果且未经过集中审查，但该研究为晚期宫颈癌的治疗提供了新的方向，表明宫颈癌前疫苗联合治疗可能具有良好的应用前景 。九、乳酸杆菌口服疫苗大多数 HPV 治疗性疫苗采用肌肉注射方式，而 Kawana 等人探索了一种表达 HPV-16 E7 的乳酸杆菌口服疫苗 IGMKK16E7 。在双盲、安慰剂对照的随机试验中，选取 HPV-16 阳性的高级别宫颈上皮内瘤变 2 和 3 级的患者，分为安慰剂组、低剂量、中剂量和高剂量 IGMKK16E7 治疗组 ，在第 1、2、4、8 周给予口服治疗。结果显示，高剂量组的组织病理学恢复正常的比例比安慰剂组高 19% ，仅感染 HPV-16 的患者中，高剂量组恢复正常的比例比安慰剂组高 28% ，且恢复正常的比例呈剂量依赖性。此外，恢复较好的患者外周血中产生干扰素 γ 的细胞水平更高，而高剂量组和安慰剂组的不良事件发生率相同 。该研究表明，口服疫苗治疗宫颈癌前病变具有一定的可行性，IGMKK16E7 是首个显示出抗肿瘤效果的口服免疫治疗疫苗，为宫颈癌治疗开辟了新方向，不过相关研究还处于初步阶段，需要进一步探索 。十、mRNA 疫苗mRNA 疫苗在抗击新冠疫情中备受关注 （原文 Figure 2，展示 mRNA 疫苗进入细胞后，经核糖体翻译为蛋白，再通过 MHC 系统引发免疫反应的过程，帮助读者理解其作用机制）。此前，由于未保护的 mRNA 注入体内后易被免疫系统识别和破坏，其应用受到限制 。脂质纳米颗粒技术的出现解决了这一问题，它可以包裹和保护 mRNA，增强其向抗原呈递细胞的递送 。mRNA 疫苗具有高效、开发速度快和安全性良好等优点 。目前，虽然将 mRNA 疫苗用于癌症治疗的研究还处于初步阶段，但多项正在进行的研究显示出了一定的前景，因此有必要进一步探索其在宫颈癌治疗中的应用 。十一、需要持续推进的研究方向宫颈癌疫苗研究虽取得一定进展，但仍有许多方面需要进一步研究（原文 Table 2，总结不同疫苗策略的独特优势，为后续研究方向的讨论做铺垫）。Accum™技术作为疫苗递送工具，需要研究其对其他疫苗配方和 HPV 毒株的适用性，以充分发挥其潜力 。对于 DNA 疫苗，应进一步寻找最有效的突变氨基酸序列，提高癌症治疗效果 。目前针对 HPV 感染和宫颈癌前病变的治疗方法，作为联合治疗方案，需要探究其对晚期宫颈癌的疗效 。口服和基于细菌的疫苗研究处于起步阶段，但已展现出潜力，需要更多研究来深入挖掘 。免疫检查点抑制剂可提高宫颈癌疫苗疗效，但目前 FDA 仅批准 pembrolizumab 用于宫颈癌治疗，且并非所有宫颈癌都依赖 PD-L1 作为免疫检查点，因此需要开发针对其他免疫检查点的抑制剂 。此外，mRNA 疫苗在宫颈癌治疗中的作用也有待充分研究 。十二、结论HPV 疫苗和筛查计划的推行使宫颈癌发病率显著下降，但疫苗仍存在完善空间，且全球部分地区尚未有效实施相关计划 。只要 HPV 未被彻底消除，就需要不断改进宫颈癌的治疗方法 。鉴于 HPV 对宫颈组织的影响，疫苗治疗是一种理想的手段 。新型疫苗研究取得了一定进展，如 Accum™技术、腺病毒载体、口服疫苗和 mRNA 疫苗等，但要充分发挥宫颈癌疫苗的治疗潜力，仍需大量研究工作 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。