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点击蓝字 关注我们 编者按 急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）是一类特殊的AML亚型，其具有特征性的染色体易位，临床症状较重，预后相对欠佳。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所，下文简称血研所）率先发现了M2b型白血病，并且在其研究方面持续深耕，取得了不俗的进展。在第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）上，血研所邱少伟教授围绕“急性髓系白血病M2b的研究进展”的话题进行了详细阐述。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理成文，以飨读者。 01 血研所探索AML-M2b的“红色传承” 急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）是由血研所杨崇礼教授率先于1959年通过形态学发现的一种AML的特殊亚型，该亚型已于1986年被正式纳入我国白血病分型方案。 （一）M2b特征及临床表现 血研所不仅早于国外学者发现M2b，且经过几代血液学专家的努力，对M2b的临床特点、治疗方法、免疫学表型、细胞遗传学和分子生物学等均有了深入的认识和研究。通过持续研究，血研所逐步阐明了AML-M2b的特征：①伴有特异性t (8;21) (q22;q22)染色体易位，进而导致AML1-ETO融合基因（也称RUNX1-RUNX1T1）的形成（详见下图）；②大部分M2b亚型AML患者贫血症状较重，易形成髓外（尤其是脊髓、神经根）浸润；③血象和骨髓象以中性中幼粒增生为主，且有明显的形态异常，即核浆发育不平衡，常见大而明显的核仁，核染色质疏松，核畸形和胞浆内常见空泡；④细胞化学染色显示苏丹黑、过氧化物酶、特异和非特异性酯酶反应指数高，且酶反应呈特殊的染色形态。 Al-Harbi, Sayer et al. Blood advances. 2020 Xu Dan et al. Blood Cancer J. 2023 （二）M2b发病机制研究 1998~1999年，王建祥教授在PNAS和Cancer Res期刊上发表的两项研究阐明了ETO通过结合N-CoR/mSin3/HDAC1复合体导致AML1转录过程抑制，从而导致白血病的进展。 Wang JX, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(18):10860-10865 Wang JX, et al. Cancer Res,1999;59:2766-2769 王建祥教授团队于2009年发表于Leukemia期刊上的一项研究显示，AML1a过表达在AML1-ETO白血病的发生进展中有潜在作用。 2012年，该团队另一项发表于Leukemia期刊上的研究显示，AML1通过激活PIG7基因，可诱导白血病细胞的分化和凋亡，而AML1-ETO可抑制PIG7基因的表达，促进了M2b的发生发展。值得注意的是，研究表明，HDAC抑制剂（HDACi）能诱导t(8,21) AML细胞系Kasumi-1细胞的分化和凋亡，引起AML1b和PIG7的表达上调以及AML1-ETO融合蛋白的降解，对t(8,21)AML具有靶向治疗作用。 Liu J, et al. Leukemia, 2012, 26: 117–126 （三）M2b临床治疗困境 在临床治疗方面，根据ELN指南，虽然t(8;21)型AML属于预后良好组，但实际亚洲人携带KIT等不良预后突变比例显著高于欧美患者，复发率明显高于欧美患者。基于此，国内指南将携带KIT突变的t(8;21)型AML归为预后中等组，大约30%-40%的该类患者化疗后在1年内复发，5年生存率仅为50~60%，仍建议缓解期进行异基因造血干细胞移植。 02 血研所M2b基础研究最新进展一览 2024年，王建祥/邱少伟教授课题组团队的一项研究（题为Targeting Fatty Acid Metabolism Abrogates the Differentiation Blockade in Preleukemic Cells）发表于Cancer Research期刊，该研究使用条件性RUNX1::RUNX1T1基因（AML1-ETO）敲入小鼠模型来评估前白血病细胞的代谢特征。其结果表明：①AML1–ETO的表达导致了造血重建受损和自我更新能力增强。与之伴随的是，前白血病细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解显著下降，同时造血干细胞 （HSC）的静止状态增强，细胞周期减少和分化停滞。②此外，表达AML1–ETO的HSC显示出对脂肪酸的需求增加，通过代谢流分析发现这种依赖性。通过CRISPR/Cas9技术靶向删除脂肪酸转运蛋白FATP3或进行饮食性脂肪剥夺，部分恢复了分化能力。 该研究揭示了前白血病细胞的独特代谢特征，并提出FATP3作为干扰白血病发生的新潜在靶点。 Cancer Research 2024 该团队的另一项研究通过收集新诊断的RUNX1::RUNX1T1 AML （AML1-ETO）患者的骨髓 (BM) T 细胞作为配对单细胞 RNA 测序和单细胞 V(D)J 测序的样本，旨在评估肿瘤反应性T细胞的特征。其结果表明，ADGRG1+患者具有更强的细胞杀伤能力，治疗结局也更佳（见下图）。该研究认为，ADGRG1可以作为CD8+T肿瘤反应性T细胞的特异性标志物。 Exp Hematol Oncol. 在刚结束的2024 ASH会议上，邱少伟教授的一项研究（abstract 328）入选了大会口头报告,  该研究综合多组学分析鉴定出t（8;21）急性髓系白血病中预后不良的高危亚组，该研究共鉴定出三种t(8;21) AML的亚组（C1/C2/C3），通过研究分析发现，C1型患者的无病生存（DFS）要劣于非C1型患者，对化疗耐药，易复发，转录组学显示出显著富集的白血病干细胞特征，提示该类型患者除了常规化疗外，可能需要接受靶向白血病干细胞才能降低复发率。而非C1类型患者对化疗敏感，复发率低，干扰素通路显著富集，提示该类型患者对干扰素治疗可能敏感。该研究也已于2024年发表于Blood Cancer Journal期刊上。 Blood Cancer Journal,2024 03 血研所AML临床化疗方案进展 王建祥/魏辉教授团队的一项前瞻、随机对照研究比较了中剂量HAD方案 （阿糖胞苷/柔红霉素/高三尖杉酯碱）vs 标准剂量HAD方案在新诊断AML中的疗效，纳入591例15~55岁新诊断AML患者，随机接受标准剂量阿糖胞苷（SDAC：100 mg/m2/d，d1~7，n=296）或中剂量阿糖胞苷（IDAC：100 mg/m2/d，d1~4，然后1g/m2/q12h，d5~7，n=295）联合柔红霉素（40 mg/m2，d1~3）和高三尖杉酯碱（2 mg/m2，d1~7）诱导治疗。获得完全缓解（CR）的患者在巩固治疗前进行第二次随机分组，其中一半患者接受3个疗程的HiDAC（3 g/m2/q12h，d1~3），另一半患者接受2个疗程的IDAC（1.5 g/m2/q12h，d1~3）联合蒽环类药物治疗（第一疗程联合柔红霉素，第二疗程联合米托蒽醌）。 研究发现，ID-HAD诱导治疗可提高15~55岁AML患者的无复发生存(RFS)和总生存(OS)。缓解后接受2个疗程IDAC联合蒽环类药物与3个疗程HiDAC的巩固治疗疗效相当。这一研究证实了ID-HAD诱导治疗可以提高成人急性髓系白血病患者的治愈率。 Clin Cancer Res. 2020 基于上述项研究的结果，对该队列患者进行了进一步的研究，延长随访时间后发现，ID-HAD诱导治疗可以显著提高t（8;21）AML患者的无复发生存（RFS）和总生存（OS），因此，该类型患者能够受益于中剂量的HAD诱导化疗方案。这项研究（题为Benefit of intermediate-dose cytarabine containing induction in molecular subgroups of acute myeloid leukemia）已经发表于Haematologica期刊。 Haematologica. 2020 此外，邱少伟教授课题组的前期基础研究结果提示AML1/ETO细胞系及小鼠模型显示对于维奈克拉（Ventoclax）的疗效存在不同程度的耐药，这与不适合接受强化疗的t（8;21）AML患者接受VA（维奈克拉联合阿扎胞苷）诱导方案时仅有30-40%的低缓解率相吻合。因此，该类型患者不适合接受VA作为诱导化疗，建议维奈克拉应联合化疗或者阿伐替尼、索拉非尼等KIT通路抑制剂，联合用药有可能克服该类型患者对维奈克拉的耐药，目前该部分的研究仍在进展中。 邱少伟 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任 华中科技大学同济医学院本科 北京协和医学院医学博士 美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者 北京协和医学院硕士生导师 天津市青年科技优秀人才 以第一作者或通讯作者在Blood(2023), Leukemia(2022,2024), Cancer research(2024), J Clin Invest(2019), Cancer Communications(2023), Blood Cancer journal(2024)等杂志发表SCI论文 研究领域为急性白血病发病耐药机制及免疫靶向治疗 担任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等 主持国家自然基金、天津市自然基金、临床科研基金等；参与科技部重点研发计划、医科院创新工程等基金。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 编者按：肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其治疗方案的选择对于患者的预后至关重要。阿替利珠单抗（atezolizumab）是一种免疫检查点抑制剂，能够阻断PD-L1与PD-1的结合，从而激活T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。贝伐珠单抗（bevacizumab）则是一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。将这两种药物联合使用，旨在通过不同的机制协同作用，提高晚期HCC的治疗效果。 单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术能够在单细胞水平上解析肿瘤的异质性，揭示不同细胞类型及其基因表达特征。通过scRNA-seq技术，可以深入研究肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境中的其他细胞类型，为制定个性化的治疗方案提供重要依据。 近日，JOH杂志在线发表了一项研究，揭示了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo+bev）治疗晚期HCC的两种不同应答模式，为临床医生和患者提供了宝贵的分子框架，以指导个性化治疗策略的制定。 文章重要图表摘要 （doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.016） 研究背景 Atezo+bev是目前治疗晚期HCC的标准疗法，中位总生存期（OS）为19.2个月。本研究旨在揭示atezo+bev治疗的临床获益人群特征及其与潜在细胞过程。 研究方法 研究者利用scRNA-seq技术在晚期HCC中推导出基因表达特征，这些特征重现了21种细胞表型。随后，将这些特征应用于422例接受atezo+bev（n=317）或阿替利珠单抗单药治疗（n=47）或索拉非尼治疗（n=58）的晚期HCC患者的RNA测序样本中。 研究结果 研究人员发现了两种对atezo+bev治疗的不同应答模式。首先，一种免疫介导的应答模式，其特征为CD8+T效应细胞和促炎CXCL10+巨噬细胞的共同存在，代表了一个免疫丰富的微环境。 其次，一种与血管生成相关的应答模式，其特点为血管内皮生长因子共受体神经纤毛蛋白-1（NRP1）表达降低，NRP1是预测atezo+bev相比索拉非尼能改善OS的特异性生物标志物（P=0.039）。 此外，研究还提示在应答不佳的患者中，对atezo+bev治疗的原发性抵抗与免疫抑制性髓系细胞群（即CD14+单核细胞和TREM2+巨噬细胞）的富集以及Notch通路激活相关。 基于以上发现，研究人员定义了“免疫功能正常”和“血管生成驱动”两个分子亚组，每个亚组在接受atezo+bev治疗相比索拉非尼时，OS均显著延长（交互作用P=0.027）。此外，还定义了一个应答不佳的“抵抗”亚组。 研究结论 该项研究揭示了晚期HCC中对atezo+bev治疗临床获益的两个不同分子亚组（“免疫功能正常”和“血管生成驱动”），以及该治疗原发性抵抗的主要特征，从而为基于临床结局对患者进行分层提供了分子框架，并指导了克服抵抗的潜在策略。 END 原文链接：Cappuyns S, Piqué-Gili M, Esteban-Fabró R, et al. Single-cell RNA seq-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Dec 19:S0168-8278(24)02771-5. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.016. Epub ahead of print. PMID: 39709141. （来源：《国际肝病》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。