Sintilimab

编者按 临床应用免疫检查点抑制剂（ICI）为局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌提供了新的治疗手段，获得了更高的治愈率。最近的一些临床试验明确地表明，ICI与化疗或放化疗联合，或者ICI联合抗HER2或抗血管内皮生长因子受体与化疗具有多药协同与互补作用；与单纯化疗相比，联合治疗能明显提高病理完全缓解率、主要缓解率或ypT0N0比例等，并有望改善患者预后。 在刚刚结束的2024 CACA·整合胃癌大会上，山东省立医院靖昌庆教授总结了近年来在胃癌围手术期联合应用ICI与其他治疗模式的一系列临床试验结果，深入讨论了ICI应用于胃癌新辅助和辅助治疗的现状，探讨了未来新的围手术期免疫联合治疗的可行性。 胃癌围手术期以化疗为主的“三明治”模式初行成 在2006年之前，胃癌还是以单纯手术治疗为主，患者5年生存率仅为23%[1]。为了进一步提高胃癌患者的总体生存，研究者们在围手术期治疗方面做了诸多探索（图1）。 图1. 改变胃癌围手术期临床实践的主要试验的时间轴 2006年，英国的MAGIC研究［2］结果显示，ECF方案（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶）术前化疗较单纯手术可明显降低肿瘤大小和分期，提高患者的5年OS率（36%）和PFS率，为术前新辅助化疗在欧洲胃癌患者中广泛使用提供了强有力的证据。 随后，2017年发布于ASCO年会的德国的FLOT4研究［3］证实术前FLOT方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）方案优于ECF方案，5年OS率为45%，因此欧洲将围手术期化疗的推荐方案改为FLOT方案。 术前新辅助治疗的研究随后也在亚洲开展，包括PRODIGY研究［4］、RESOVLE研究［5］和JCOG0501研究［6］。中国的RESOLVE研究结果表明，与手术+术后XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）辅助治疗相比，术前SOX方案（S-1+奥沙利铂）+手术+术后SOX方案辅助治疗可显著地改善胃癌患者的生存，5年OS率达到了60%（图2）。 图2. 患者OS 上述研究证明了胃癌围术期化疗的初步探索，取得成功，有效提高胃癌患者的5年生存率，并且在世界范围内被各大指南推荐。 当前，以术前新辅助化疗+手术+术后辅助化疗为主的“三明治”模式也逐渐进入大家视野，获得了大家的认可。但此时的“三明治”疗法最主要的就是化疗，其疗效仍不够，局部晚期胃癌的预后仍然不够理想，所以研究者们并没有停止继续探索的步伐。 胃癌围手术期免疫治疗喜忧参半 近年来，免疫治疗迅速发展，在胃癌的“兄弟肿瘤”黑色素瘤中率先实现突破。SWOG S1801研究验证了新辅助-辅助帕博利珠单抗与辅助帕博利珠单抗单药相比对可切除黑色素瘤的疗效：“三明治”组2年EFS为72%，单纯辅助治疗组为49%，“三明治”模式胜出。那么在免疫治疗时代，“三明治”模式能否同样给围术期胃癌治疗带来更多获益？ 事实上，自免疫治疗加入胃癌围手术期治疗，我们看到了很多研究热点，很多临床研究开始尝试将免疫治疗与各种疗法相结合，如免疫+化疗、免疫+靶向、双免、免疫+靶向+化疗、免疫+放化疗等，由此滋生了大量的临床研究。除了上述研究热点外，还有很多非特异免疫也加入了“肿瘤大作战”，如红色诺卡氏菌细胞壁骨架、铜绿假单胞菌注射液、胸腺法新等，促进机体免疫，配合系统用药等等。但是，不管哪种联合，目的只有一个，即通过联合作战，提高胃癌的治疗有效率。 1.术前新辅助免疫治治疗 免疫联合化疗 2023年全球MATTERHORN研究[7]的Ⅲ期期中分析结果表明，度伐利尤单抗+FLOT方案围手术期治疗可切除胃/胃食管结合部癌具有显著统计学意义的pCR的改善，对比安慰剂联合FLOT方案提升12% （19% vs. 7%；OR 3.08，P＜0.00001，图3），并且度伐利尤单抗组的分期降级率也高于安慰剂组（pT0：23% vs. 11%；pN0：52% vs. 37%），更多受试者达到T0和N0。此外，两组不良事件发生率也相似，安全性良好。总之，MATTERHORN研究使更多患者获得手术降期，但是pCR获益能否转化为生存获益，仍需继续观察。让我们继续期待未来早日看到MATTERHORN研究最终结果。 图3. 中心评估和研究者评估的pCR率 2023年在第20届美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、丁学伟教授开展的PERSIST研究[8]初步结果发布，同样为我们带来了好消息。该研究结果显示，信迪利单抗联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）作为可切除局部晚期胃/胃食管交界部癌围手术期治疗的pCR率（27.9%）、MPR率（65.2%）和降期率（79.7%）令人鼓舞，且安全性可控。 但事情并不能总如人意。2024年，KEYNOTE-585研究[9]同样探索了新辅助免疫联合化疗方案，其结果于2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布，令人感慨不已。该研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助和辅助治疗胃癌，可以显著提升患者的pCR率（主队列：pCR率为14.2% vs. 2.8%; ITT人群：pCR率为13.4% vs. 2.0%，图4），但EFS（44.4 vs. 25.7个月）及OS（ 71.8 vs. 55.7个月）很遗憾未达到统计学差异，所以研究最终以失败而告终。 图4. 主要研究数据图 但即便如此，我们也很难将KEYNOTE-585研究彻底定义为失败的研究，因为他确实对后续研究有诸多启示，比如（1）新辅助免疫治疗联合化疗的pCR率提高，在乳腺癌、恶性黑色素瘤的诸多研究中，更长期的随访都提示pCR与长期生存获益相关，这表明可能随着随访时间延长能看到更多的生存获益。（2）从数值上看虽然MSI-H和Non-MSI-H均有pCR获益，但MSI-H似乎有更大的获益趋势，为后续筛选优势人群提供了启示。（3）EFS为44.4% vs. 25.3%，从数值上看获益比较明显，也许对统计假设进行调整，更大的样本量能看到不一样的结果；（4）本研究中不同CPS评分获益不同，这可能也会为未来研究的精准人群探讨提供更多线索。总之，KEYNOTE-585研究让我们看到了EFS极大的获益趋势，但未达统计学意义，这不禁让人怀疑，这到底是统计学的遗憾还是临床的遗憾？ 免疫联合抗血管生成药物和化疗 发布于Journal of Clinical Oncology（JOC）的DRAGON IV Ⅲ期临床研究[10]首次期中分析结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗+阿帕替尼对比化疗围手术期治疗局晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌，可显著提高主要研究终点pCR（全人群pCR率：18.3% vs. 5.0%, OR 4.5, P＜0.0001；进行手术人群的pCR率：21.3% vs. 5.8%，图5）。该研究是首个评估围手术期免疫联合抗血管生成和化疗治疗可切除胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床试验，让PD-L1 CPS 评分、EBV状态、MMR等细分人群越来越受到更多关注。目前该研究仍在继续，EFS数据尚未成熟。但总体来看，在化疗的基础上联合免疫和低剂量抗血管药物，整体安全性可控，未影响手术进行。未来患者长期生存获益和患者耐受性是关注重点。总之，DRAGON IV研究使胃癌围手术期免疫治疗迈入了新的征程。 图5. pCR率 免疫联合放化疗 发表于nature communications的一项研究[11]，尝试将信迪利单抗与同步放化疗进行联合，治疗局部晚期胃及胃食管交界处腺癌，结果显示其pCR率达到38.2%，MPR的患者占比更是高达79.4%（27/34），治疗患者的中位EFS和无病生存期（DFS）也分别达到21.1和17.0个月。该研究开启了胃癌围手术期治疗新模式。 2.术后辅助免疫治疗 我们知道新辅助和辅助免疫治疗获益机制不同。新辅助治疗是在给予免疫治疗后，将原位肿瘤转变为“自体疫苗”从而激活抗肿瘤免疫反应，活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞通过机体迁移寻找并消灭微病灶。目的是术前降低肿瘤负荷，激活CD8+T细胞寻找肿瘤细胞，消除微转移，延长患者生存。而辅助免疫治疗机制是在原发肿瘤切除后，剩余循环肿瘤特异性CD8+ T细胞和转移灶部位的T细胞增加，清除残留的肿瘤组织。其目的是针对微小转移病灶，减少复发，降低远处转移的风险，延长生存。所以，除了上述探索外，也有研究者对单独术后辅助免疫治疗进行了探索。 CheckMate 577研究[12]是一项评估纳武利尤单抗辅助治疗可切除的食管癌或胃食管交界部癌的全球性、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，其结果显示纳武利尤单抗表现出更好的DFS结果（图6），复发或死亡风险降低31%，中位DFS是安慰剂的两倍。不同组织学亚型的DFS进行事后分析，均可观察到DFS获益。由此，纳武利尤单抗成为首个在新辅助放化疗EC/GEJC切除术后，DFS较安慰剂显示出统计学显著且具有临床意义改善的辅助治疗。 图6. DFS 但2023年美国临床肿瘤学会年会公布的Attraction-5研究[13]结果显示：pⅢ期胃癌、胃食管结合部腺癌患者术后辅助治疗在化疗基础上增加纳武利尤单抗，并不能带来无复发生存期的明显延长，最终也是以失败告终。由此可见，当前“三明治”模式或是胃癌免疫围手术期治疗的优选。 胃癌围手术期精准治疗的展望 虽然当前胃癌围术期免疫联合化疗仍在艰难前行，大规模Ⅲ期研究结果暂无标准答案，但随着当前精准医学理念不断深化，精准医学体系逐步形成，胃癌围手术期治疗必然会逐渐趋于精准。当前我们可以通过基因组分析，如PD-L1表达水平、TMB和MSI、EGIC分型、综合多学组分析、特定基因改变等等以及肿瘤微环境、液体活检、机器学习等，帮助我们更深入地了解患者状态，在治疗前做到精准筛选优势人群，为患者“量身定制”治疗方案。此外，在治疗中，我们也可以通过联合新型疗法，通过精准调节肿瘤微环境、提供协同共刺激、调节肠道菌群，克服免疫治疗耐药这一难题。 综上所述，胃癌围术期治疗为胃癌患者带来了生存率的改善，免疫治疗与化疗的联合为胃癌围术期治疗带来全新的契机，我们期待更多的胃癌术后辅助免疫治疗研究，让更多患者获益。 专家简介 靖昌庆 教授 山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科副主任、博士生导师、齐鲁卫生与健康领军人才。 主要学术兼职： 中华医学会肠外肠内营养学分会委员、中华医学会外科学分会青年委员、 中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组委员 中国医师协会外科医师分会肿瘤外科学组副组长 中国研究型医院协会结直肠肿瘤分会副主任委员  中国医促会结直肠病学分会副主任委员 山东省医学会微创医学分会候任主任委员 山东省医院协会临床营养管理专委会主任委员 山东省医师协会结直肠外科医师分会候任主任委员 山东省抗癌协会胃肠肿瘤分会候任主任委员 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Lavacchi D, Fancelli S, Buttitta E, et al. Perioperative Tailored Treatments for Gastric Cancer: Times Are Changing. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4877. 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10 月 26 日，由中国抗癌协会（CACA）主办、中国抗癌协会整合肺癌委员会筹办的 2024 CACA 整合肺癌大会在广东珠海顺利召开。本届大会以「聚力整合 · 引领未来」为主题，汇聚国内肺部肿瘤领域的知名学者、临床专家以及优秀中青年人才，围绕肺部肿瘤相关的热点和难点话题，展开深度和广度兼具的学术交流，为大家提供了一个开阔和广泛的交流合作平台。 在主会场，广东省人民医院的吴一龙教授以《肺癌靶向治疗的里程碑研究和思考》为题，通过 10 大重磅研究介绍了 EGFR 通路的探索与发展之路，并针对靶向药物的研究路径、开展临床研究的要点分享了自己的见解。「丁香园肿瘤时间」现将汇报内容整理如下，以飨读者。 01 现代肺癌治疗的三个重要阶段 众所周知，现代肺癌治疗经历了三个重要阶段。2002 年以前，第三代化疗药物作为系统治疗的主要手段，患者选择匮乏，生存率不容乐观；2004 年以后，肺癌的治疗逐步进入靶向治疗时代，临床实践迎来诸多变革；2015 年起，免疫检查点抑制剂逐渐登上舞台，肺癌开启了免疫治疗之路。 与之对应的，患者的治疗模式也从「模糊」到「有选择」，又从「有选择」到「以生物标志物指导」，第三阶段又从「靶向肿瘤」走向了「靶向微环境」。 02 EGFR 靶向药物发展历史上的 10 大里程碑研究 吴一龙教授通过对 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）10 大里程碑研究的介绍，向我们讲述了该领域的发展历程。 01 IPASS 研究 IPASS 是一项随机、开放、平行、多中心、III 期临床试验，旨在比较晚期肺癌患者中吉非替尼与含铂双药化疗（当时的标准一线治疗方案）的疗效。结果显示，吉非替尼组 12 个月无进展生存（PFS）率为 24.9%，而化疗组仅为 6.7%，吉非替尼显著降低了 26% 疾病进展与死亡风险。 吴一龙教授认为，IPASS 研究的精彩之处在于，它采用了临床因素来选择患者，而这个临床因素恰好与某种基因类型高度相关（即解释了吉非替尼在亚洲、女性、非吸烟、腺癌人群中疗效优异是因为该人群 EGFR 突变占比较其他人群更大）。IPASS 研究开启了抗肿瘤治疗的新篇章，也拉开了肺癌靶向治疗的序幕。 吴一龙教授提到，该研究在设计上采用了交互检验的方法，即当某一个生物标志物（EGFR 突变）的预测和指示效能尚不明确时，应将人群根据该标志物分为阳性和阴性两组，并在两组中分别设置试验组（吉非替尼）和对照组（化疗），得到结果后进行交叉比较和分析，以明确最终结果；而在确定了该生物标志物的效能后，往后的研究可选择仅纳入阳性人群。IPASS 研究严谨的试验设计也为后续相关研究的开展奠定了坚实的基础。 02 AURA3 研究 AURA3 是一项开放标签、随机对照、III 期临床试验，旨在比较一线 EGFR-TKIs 治疗后疾病进展、经组织活检证实 EGFR T790M 突变 NSCLC 患者中奥希替尼与含铂化疗的疗效。结果显示，奥希替尼组中位 PFS 显著改善（10.1 vs. 4.4 个月；HR = 0.30；95%CI：0.23-0.41；p < 0.001）。 吴一龙教授提到，奥希替尼在国际上首次用于 EGFR-TKIs 一线治疗人群后获益不明显，即将被放弃之时，中国的几十例标本中发现了与第一、二代 EGFR-TKIs 耐药高度相关且似乎能够从奥希替尼治疗中获益的突变类型，即 T790M，由此建立了「耐药后人群亦需精准分类」的概念，并开启了 TKIs 耐药后的精准治疗探索之路。 通过了解 IPASS 和 AURA3 研究及其背后的故事，我们不难梳理出一条几乎所有靶向治疗的必经之路——首先开发并验证针对性的靶向药物，耐药后开展相关耐药机制的研究，并针对耐药机制继续研发新型药物及治疗模式。 03 FLAURA 研究 FLAURA 是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，旨在对比奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼一线治疗初治的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的有效性与安全性。ESMO 2017 大会上公布的数据显示，奥希替尼降低了 54% 疾病进展或死亡风险（中位 PFS：18.9 vs. 10.2 个月；HR  = 0.46，95%CI：0.37-0.57，p < 0.0001）。 吴一龙教授强调，从 AURA3 到 FLAURA 研究，我们的思路产生了巨大的改变，我们不再被动地应对 EGFR-TKIs 治疗后的耐药，而是通过将治疗耐药有效的药物前移来预防耐药的发生。 另外，该研究体现了药物研发方面重大的观念转变。此前的药物研发为了避免严重的中枢神经系统并发症，会尽量减少药物在脑部聚集；而在小分子 TKIs 广泛应用后，研究人员逐渐意识到应该提高靶向小分子药物通过血脑屏障的能力，加强对中枢神经系统病灶的控制。 同时，该研究也奠定了评价小分子靶向药物的基础，即有效性如何、是否低毒、对中枢神经系统转移灶控制如何，以及用药是否便捷。 由此可见，对 EGFR 靶点的探索之路几乎奠定了之后所有靶向药物的探索方法和路径。 04 FLAURA2 研究 FLAURA2 是首个探讨奥希替尼联合化疗 vs. 奥希替尼单药一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的全球多中心、开放标签、随机 Ⅲ 期临床试验。首次期中分析结果显示，奥希替尼联合化疗较单药显著延长患者的 PFS 约 9 个月，降低疾病进展或死亡风险 38%；OS 也呈明显获益趋势（NR vs 36.7 个月；HR=0.75；P=0.0280）。 吴一龙教授表示，在单药疗效逐渐接近天花板时，该研究首次探索了 TKIs 联合治疗模式的可行性，同时引发了如何开展联合治疗研究以及如何评价联合治疗临床使用价值的大讨论，而这些讨论也为后续新一代靶向药物联合治疗模式的探索提供了方向。 05 MARIPOSA-2 研究 MARIPOSA-2 是一项随机、开放标签 III 期研究，探索了 Amivantamab（埃万妥单抗）联合卡铂-培美曲塞（化疗）± Lazertinib（拉泽替尼）治疗（ACP- L/ACP 方案）奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。ESMO 2023 公布的结果显示，与单纯化疗相比，ACP（HR = 0.48，95%CI：0.36-0.64；P ＜ 0.001）与 ACP-L（HR = 0.44，95%CI：0.35-0.56；P ＜ 0.001）方案均可显著延长患者 PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低 50% 以上。 吴一龙教授表示，MARIPOSA-2 研究将一种全新的药物带到耐药后治疗领域，即双抗类药物，该研究提供了首个三代 TKIs 耐药后的标准治疗方案，同时证明了双抗类药物具有抗脑转移的效力，改变了长久以来「大分子药物对脑转移病灶无效」的认知。 06 CHRYSALIS 研究 CHRYSALIS 是一项 I 期、开放性、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评价 Amivantamab 治疗含铂化疗后疾病进展的 EGFR ex20ins NSCLC 患者的安全性和疗效。结果显示，客观缓解率（ORR）为 40%，包括 3 例完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为 11.1 个月。中位 PFS 为 8.3 个月。 吴一龙教授表示，CHRYSALIS 研究是首个双抗成功用于 NSCLC 的研究，同时奠定了 EGFR 突变亚型的治疗模式，提示对于 EGFR 突变应该进行更为细致的分类，为后续靶向精准治疗开辟了道路。虽然是 I 期研究，相应适应症仍然基于该研究在美国获批上市。 07 DESTINY-Lung01 研究 DESTINY-Lung01 是一项国际多中心 II 期研究，旨在评估德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）用于对标准治疗无效的转移性 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，德曲妥珠单抗治疗的确认 ORR 为 55%，中位 DoR 为 9.3 个月（95%CI：5.7-14.7），中位 PFS 为 8.2 个月（95%CI：6.0-11.9），中位 OS 为 17.8 个月（95%CI：13.8-22.1）。安全性与之前的研究总体一致。 吴一龙教授表示，DESTINY-Lung01 研究奠定了 HER2 突变 NSCLC 患者的精准治疗模式，并拓宽了大家对 EGFR 突变的认识，使视野不再局限于 HER1（EGFR）。更重要的是，这是抗体偶联药物（ADC）首次成功用于驱动基因阳性的肺癌。 08 CTONG1104 研究 ADJUVANT/CTONG1104 研究是一项随机、III 期临床研究，旨在比较吉非替尼与长春瑞滨 + 顺铂用于 II-IIIA（N1-N2）NSCLC 术后辅助治疗的效果。结果显示，吉非替尼组无病生存期（DFS）显著改善（mDFS：28.7 个月 vs. 18.0 个月，HR = 0.60，95%CI：0.42-0.87）。 吴一龙教授提到，该研究开拓了 EGFR 突变患者的辅助治疗领域，首次将 EGFR-TKIs 从晚期前移至围手术期；同时，该研究首次基于肺癌靶向辅助治疗领域大型 III 期临床试验对生物标志物进行了回顾性分析，为后续同类型研究的研究设计、分子生物学探索提供了很好的参考；另外，该研究的成功也向学界证明了由研究者发起的研究一样「可登大雅之堂」。 09 ADAURA 研究 ADAURA 研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的 Ⅲ 期临床研究，评估了奥希替尼作辅助治疗 IB-IIIA 期（AJCC 第 7 版）EGFR 阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0 切除）后的 NSCLC 患者的疗效与安全性。ASCO 2023 年会上公布了其 OS 结果：与安慰剂对照组相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB～IIIA 期）（AJCC 第 7 版）死亡风险相对下降 51%（HR = 0.49），患者 5 年 OS 率绝对值提高约 10%（88% vs. 78%）。 吴一龙教授表示，ADAURA 研究是全球首个成功将靶向药物用于肺癌辅助治疗的全球研究，同时也是首个实现靶向药物从晚期拓展到早期的全球研究，建立了早期 NSCLC 新的标准治疗模式。 10 LAURA 研究 在今年的 ASCO 年会上，探索奥希替尼用于放化疗（CRT）后不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的疗效与安全性的随机化、双盲对照、多中心、全球性 III 期 LAURA 研究结果公布，奥希替尼治疗组中位 PFS 获益显著（39.1 vs. 5.6 个月；HR = 0.16，95%CI：0.10-0.24；p＜0.001）。 吴一龙教授表示，LAURA 研究改变了 III 期不可切除 EGFR 突变 NSCLC 的治疗模式，填补了 EGFR 突变 NSCLC 治疗领域从晚期到早期缺失的重要一环，几乎实现了靶向治疗的全面覆盖。 03 其他具有重大意义的 EGFR 通路研究 除了上述 10 大里程碑研究外，吴一龙教授还介绍了其他 6 项研究。这些研究在 EGFR 突变肺癌的治疗领域同样具有非凡的意义，但由于研究局限于中国、未获得最终结果等诸多因素，未入选「里程碑研究」。 BRAIN/CTONG1201 研究 BRAIN/CTONG1201 是一项随机、开放、平行对照、多中心的 III 期研究，旨在评价埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 脑转移患者的疗效和安全性。首次证实埃克替尼可改善 EGFR 突变脑转移 NSCLC 患者的颅内无进展生存期（iPFS）和 PFS，提高 ORR 和疾病控制率（DCR），3 级以上不良事件发生率更低，埃克替尼可以作为晚期 EGFR 突变脑转移 NSCLC 患者的一线标准治疗推荐。 INC280/Capmatinib 一项由吴一龙教授等牵头的 Ib/II 期研究探索了卡马替尼联合吉非替尼在  EGFR-TKI 治疗时出现疾病进展的 EGFR 突变、MET 扩增/过表达 NSCLC 患者中的安全性和有效性。研究发现，卡马替尼联合吉非替尼治疗 EGFR 突变、MET 扩增/过表达 NSCLC 非常有前景。 CTONG1509/ARTEMIS 研究 ARTEMIS/CTONG1509 研究中国是首个在携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者中进行的随机、开放、多中心 III 期研究，对比了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的疗效和安全性，并探索了两组获得性耐药的特点。结果显示，联合治疗显著延长了患者的 PFS，证实贝伐珠单抗联合厄洛替尼可作为晚期、转移性或复发的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗选择。另外，研究发现在 EGFR-TKI 治疗过程中，无论是否联合贝伐珠单抗，都不会改变 EGFR 突变的分子动力学变化。 ORIENT-31 研究 ORIENT-31 研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照 III 期研究，旨在探索信迪利单抗 + 化疗 ± 贝伐珠单抗对比单纯化疗在 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 中的疗效和安全性。结果发现，信迪利单抗联合化疗及贝伐珠单抗可显著改善患者 PFS 及 ORR，为此类耐药患者带来了新的希望。 HARMONi-A 研究 HARMONi-A 研究 III 期研究对比了抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西单抗联合化疗对比单纯化疗治疗 EGFR 突变且既往 EGFR-TKI 治疗失败的 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗组显著改善了患者的 PFS，且安全性良好。 CTONG1602 研究 CTONG1602 研究首次证实了在晚期 NSCLC 患者中，循环肿瘤 DNA（ctDNA）配合其它检测指导驱动基因阳性患者适应性地「降阶使用靶向药」，不仅能确保患者的生存获益，还能通过「药物假期（Drug Holiday：长期使用某种药物达到满意疗效后，可以停用一段时间，进入观察阶段）」减轻患者的治疗负担。在当前讲究联合、强化的「加法」模式的主流思维下，本研究有望为肺癌靶向治疗的个体化应用提出新的方向，对其他长期用药的肿瘤治疗模式的探索具有重要借鉴意义；该研究也为「适应性治疗」中「标准治疗基础上实施降阶治疗」模式提供了依据。 写在最后： 当我们把这些里程碑式的研究放在一条时间线上，我们可以看到，在 EGFR 通路领域，我们已经实现了从晚期到早期的靶向治疗全覆盖；同时我们可以发现，生物标志物指导的研究贯穿始终，并为如今的精准医学奠定了基础。 而在 EGFR 突变靶向治疗研究进展的历史长河中，我国的研究团队做出了巨大的贡献，东亚地区在该领域已全球领先。相信未来会有更多针对其他通路的靶向治疗研究借助 EGFR 通路的研究经验一路向前，也希望我国学者能够在世界舞台上发出更多、更响亮的「中国之声」。 专家简介 吴一龙 教授 广东省人民医院 ● 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC 杰出科学奖获得者 ● 中国医师协会（CMDA）副会长 ● 广东省医师协会（GDMDA）会长 ● 广东省人民医院（GDPH）首席专家 ● 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 ● 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 ● 2018-2023 年临床医学领域全球高被引科学家 内容来源：大会汇报内容 审核：吴一龙教授 整理：Shelly；题图：图虫创意 投稿：luoshuhan@dxy.cn