Sichuan University

近日，四川大学华西医院刘志昊/余洛汀团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“鉴定一种高效且选择性的黏着斑激酶蛋白降解靶向嵌合体：靶向黏着斑激酶的非催化功能以增强抗肿瘤免疫”的研究论文。该研究聚焦于靶向黏着斑激酶（FAK）的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的开发，旨在通过降解FAK蛋白来增强抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供了新的策略和思路。 一分钟速览 研究背景 黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）是一种在细胞信号传导、细胞迁移、侵袭以及肿瘤发生中发挥关键作用的非受体酪氨酸激酶。FAK不仅通过其催化活性激活下游信号通路（如PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK），还通过其非催化功能（如作为支架蛋白）在细胞黏附、迁移和肿瘤微环境重塑中起重要作用。近年来，FAK抑制剂在临床试验中显示出一定的抗肿瘤效果，但由于无法完全阻断FAK的非催化功能，其疗效仍有限。因此，开发能够同时抑制FAK催化和非催化功能的新型药物成为研究热点。 重点内容 FAK PROTAC的设计与合成：研究团队基于之前开发的FAK抑制剂E10，设计并合成了一系列FAK PROTACs。通过结构−活性关系（SAR）研究，筛选出化合物D4，其在体外对FAK的降解效果最强，且具有高选择性。 FAK降解的机制研究：实验结果表明，D4通过泛素−蛋白酶体途径降解FAK，并且这种降解依赖于D4与FAK和CRBN（E3泛素连接酶）的结合。此外，D4的降解效果不仅抑制了FAK的催化活性，还显著影响了其非催化功能。 抗肿瘤免疫的增强：研究发现，D4处理的肿瘤细胞显著上调了MHC-I的表达，增强了抗原呈递能力，从而激活了细胞毒性CD8+ T细胞，促进了肿瘤细胞的清除。这一效果在体外和体内实验中均得到了验证。 体内疗效评估：在H22肿瘤小鼠模型中，D4显著抑制了肿瘤的生长，并且与E10相比，D4在较低剂量下就显示出更强的抗肿瘤效果。此外，D4处理的肿瘤中，肿瘤浸润的CD8+ T细胞表现出更高的细胞毒性。 研究总结 本研究开发了一种新型的FAK PROTAC（D4），能够高效、特异地降解FAK蛋白，不仅抑制了其催化活性，还通过靶向其非催化功能显著增强了抗肿瘤免疫反应。D4在体内外均展现出强大的抗肿瘤活性，为FAK靶向治疗提供了新的策略。该研究不仅深入探讨了FAK降解对肿瘤免疫的影响，还为未来癌症治疗提供了新的思路和潜在的药物候选物。 图片来源：ACS 详细阅读 01 Background 研究背景 FAK在肿瘤发生中的关键作用及其作为治疗靶点的潜力 黏着斑激酶（FAK）是一种位于细胞质、细胞核和细胞间黏附连接中的非受体酪氨酸激酶，其结构包括FERM结构域、激酶结构域、FAT结构域和富含脯氨酸的区域（PRRs）。FAK通过其激酶结构域磷酸化底物蛋白，激活下游信号通路，从而在细胞外信号向细胞内转导中发挥关键作用。此外，FAK的FERM、PRR和FAT结构域还参与多种蛋白相互作用，调节细胞功能。在肿瘤发生中，FAK通过多种机制促进肿瘤进展，包括调节细胞周期、抵抗凋亡、促进细胞迁移和侵袭等。因此，FAK被认为是一个有前景的癌症治疗靶点。尽管已有多种FAK抑制剂进入临床试验，但这些抑制剂主要针对FAK的催化活性，对FAK的非催化功能抑制效果有限，这可能是其临床疗效受限的原因之一。因此，开发能够同时抑制FAK催化和非催化功能的新型药物，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），成为当前研究的热点。 图片来源：ACS 02 Drug Design 药物设计 ①FAK PROTAC的设计与生化特性研究 本研究中，研究团队基于之前开发的FAK抑制剂E10，设计并合成了一系列CRBN（cereblon）依赖的FAK PROTACs。通过分子对接模型分析E10与FAK激酶结构域的结合模式，确定了在E10的哌啶基团侧链上连接柔性或刚性连接链以构建FAK降解剂的合适位置。随后，通过改变连接链的长度和类型，对PROTACs的降解能力进行了构效关系（SAR）研究。研究结果表明，含有合适长度烷基连接链的化合物（如D3、D4和D5）在500 nM浓度下对FAK表现出显著的降解效果，且在50 nM浓度下仍能维持较强的降解活性。此外，与含有聚乙二醇连接链的化合物相比，含有烷基连接链的化合物具有更好的降解效果。进一步的实验表明，化合物D4在降解FAK方面最为有效，其降解半数有效浓度（DC50）为1.08 ± 0.56 nM，并且在不同细胞系中均能快速、高效地降解FAK蛋白。这些结果表明，D4是一种高效且选择性的FAK PROTAC，能够通过泛素-蛋白酶体途径降解FAK蛋白，为后续的生物学研究和药物开发奠定了基础。 图片来源：ACS 03 In vitro In Vivo 体外和体内评价 ①化合物D4对FAK的选择性抑制与降解 化合物D4在抑制和降解FAK方面表现出高度的选择性。通过激酶谱分析，D4显示出对FAK的高激酶选择性，其选择性评分S(35) = 0.028和S(10) = 0.005，表明在所有测试的422种野生型激酶中，D4对FAK的抑制作用最为显著。在1 μM浓度下，D4仅显著抑制了四种激酶（FAK、STK33、CLK4和Fes），其中FAK的抑制率高达99%。此外，与E10相比，D4在1 μM浓度下对LRRK2的抑制作用减弱，但对EGFR (T790M/L858R)和ARK5的抑制作用增强，表明D4在激酶选择性上有所改善。进一步的蛋白质组学分析显示，在0.5 μM浓度下处理PA-1细胞后，FAK是所有定量的6202种蛋白质中被显著下调的蛋白质，这进一步证实了D4作为FAK降解剂的高度选择性。此外，D4诱导的FAK降解依赖于泛素-蛋白酶体系统，且其与FAK和CRBN的结合能力是降解的关键。这些结果表明，D4不仅能够高效降解FAK，而且在激酶选择性和蛋白质降解特异性方面均表现出色，为FAK靶向治疗提供了有力的工具。 图片来源：ACS ②D4通过泛素-蛋白酶体途径诱导FAK降解 化合物D4诱导的FAK降解依赖于泛素-蛋白酶体系统。实验表明，与CRBN配体来那度胺（lenalidomide）共处理可以阻止D4介导的FAK降解，而蛋白酶体抑制剂MG132或NEDD8抑制剂MLN4924的共处理则完全恢复了FAK蛋白水平，这证实了泛素-蛋白酶体系统在D4降解机制中的关键作用。此外，与D4竞争结合FAK激酶结构域ATP口袋的抑制剂E10能够部分恢复D4处理后降低的FAK蛋白水平，而结合FAK FERM结构域的抑制剂Y15则不影响D4诱导的FAK降解，这表明D4与FAK激酶结构域之间的相互作用是FAK降解所必需的。进一步的实验通过合成D4的两个负性对照化合物D4-NC1和D4-NC2来验证D4的降解机制。D4-NC1由于在7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的N−H上额外添加了一个甲基，破坏了与FAK铰链区域Glu500的关键氢键相互作用，从而失去了对FAK的降解和抑制活性。D4-NC2由于N-甲基化的谷氨酸酰亚胺部分破坏了CRBN的结合，对FAK蛋白水平的影响可以忽略不计，但与E10相比，它保持了对FAK的抑制活性（IC50 = 6.69 ± 1.52 nM），并且降低了FAK的磷酸化水平。此外，D4对FAK mRNA水平的影响最小，表明其对FAK的下调并非通过转录调控介导。这些发现表明，D4诱导的FAK降解依赖于泛素-蛋白酶体系统以及其与FAK和CRBN的结合能力。 图片来源：ACS ③D4在抑制细胞集落形成、迁移和侵袭方面优于E10 化合物D4在抑制细胞集落形成、迁移和侵袭方面显示出比FAK抑制剂E10更强的活性。在PA-1、HEY和Huh-7细胞系中，D4在抑制细胞增殖方面略强于E10，但在PLC/PRF5和H22细胞系中两者没有显著差异。在集落形成实验中，D4以剂量依赖性方式抑制PA-1细胞的集落形成，且3 μM的D4可完全抑制集落形成。此外，D4在抑制PA-1细胞的迁移和侵袭方面也比E10更有效，这表明D4通过降解FAK蛋白，对减少细胞的迁移和侵袭能力具有显著优势，尽管在细胞增殖抑制方面与E10相比并无显著差异。 图片来源：ACS ④FAK降解而非抑制可上调MHC-I相关基因 研究发现，与FAK抑制剂E10相比，化合物D4在体外具有更强的抗肿瘤活性，这可能与其能够引发FAK降解并抑制FAK的非催化功能有关。通过对比D4和E10处理的PA-1细胞的转录组变化发现，D4能够特异性地显著上调肿瘤免疫相关基因，包括MHC-I类相关基因（如HLA-B、HLA-F）、免疫蛋白酶体相关基因（如PSMB8和PSMB9），而在E10处理的细胞中则未观察到这种上调。基因集富集分析（GSEA）也显示，D4处理的细胞中与抗原结合和MHC蛋白复合物相关的通路显著富集。这些结果表明，D4诱导的FAK降解可以增强肿瘤细胞的抗原加工和呈递能力，而不仅仅是通过抑制FAK的催化活性来发挥作用。 图片来源：ACS ⑤D4通过消除FAK非催化功能促进MHC-I表达和抗原呈递 研究进一步探讨了D4诱导的FAK降解对肿瘤细胞MHC-I表达和抗原呈递的影响。实验结果表明，D4处理的肿瘤细胞（包括卵巢癌细胞ID8和PA-1，以及肝癌细胞H22和PLC/PRF5）表面MHC-I的表达显著增加，而E10处理的细胞则未观察到明显变化。此外，D4处理的细胞中MHC-I相关基因（如HLA-A、HLA-B、HLA-C）的mRNA表达水平也显著上调。通过siRNA敲低FAK或使用FAK激酶活性突变体（FAKK454R）的实验进一步证实，D4诱导的MHC-I表达增加是由于FAK蛋白的降解，而非其激酶活性的抑制。这些结果表明，D4通过靶向FAK的非催化功能，增强了肿瘤细胞的抗原加工和呈递能力，从而促进了抗肿瘤免疫反应。 图片来源：ACS ⑥肿瘤细胞内FAK降解激活抗原特异性CD8+ T细胞 研究进一步评估了FAK降解对肿瘤细胞激活抗原特异性CD8+ T细胞的影响。实验中，将经过D4预处理的肿瘤细胞与CD8+ T细胞共培养，结果显示D4预处理的肿瘤细胞能够显著增强CD8+ T细胞的激活，表现为CD69表达水平的显著提高。此外，使用OT-I小鼠来源的CD8+ T细胞进行的共培养实验中，D4预处理的肿瘤细胞能够促进抗原特异性CD8+ T细胞的增殖。这些结果表明，D4诱导的肿瘤细胞内FAK降解能够激活抗原特异性CD8+ T细胞，从而增强肿瘤细胞对免疫系统的敏感性，为基于FAK降解的肿瘤免疫治疗提供了有力的证据。 图片来源：ACS ⑦D4在体内抑制肿瘤生长并促进T细胞激活 研究团队通过H22肿瘤小鼠模型评估了化合物D4的体内抗肿瘤效果。实验结果显示，D4以15 mg/kg的剂量腹腔注射给药，能够显著抑制H22肿瘤的生长，且这种抑制效果比30 mg/kg剂量的E10更为显著。在治疗期间，小鼠的体重没有受到明显影响，表明D4具有较好的耐受性。进一步的分析发现，D4处理的肿瘤组织中，肿瘤细胞表面的MHC-I分子（H-2Kd/H-2Dd）表达水平显著上调，这有助于增强肿瘤细胞的抗原呈递能力。此外，肿瘤浸润的CD8+ T细胞表达的细胞毒性标志物CD107a水平也显著提高，表明D4能够增强肿瘤特异性T细胞的活性，促进其对肿瘤细胞的杀伤作用。这些体内实验结果进一步证实了D4通过降解FAK蛋白，不仅能够抑制肿瘤生长，还能激活T细胞介导的免疫反应，从而发挥强大的抗肿瘤效果。 图片来源：ACS ⑧讨论：FAK降解剂D4的抗肿瘤免疫优势与前景 在本研究中，研究团队基于先前报道的FAK抑制剂E10，设计并开发了一系列CRBN依赖的FAK降解剂（PROTACs），并从中筛选出化合物D4。D4不仅在体外展现出对FAK的高效降解能力，还通过靶向FAK的非催化功能，显著增强了肿瘤细胞的抗原呈递能力，进而激活了细胞毒性CD8+ T细胞，从而在体内外均显示出强大的抗肿瘤活性。这一发现不仅证实了D4在抑制肿瘤生长和促进抗肿瘤免疫方面相较于传统FAK抑制剂的优越性，还为FAK靶向治疗提供了新的策略和潜在的药物候选物。此外，D4在不同肿瘤细胞系中的广泛活性以及在体内模型中的显著疗效，进一步支持了其作为新型抗肿瘤药物的潜力，为未来癌症治疗提供了新的方向和希望。 总结 本研究设计并评估了一系列基于CRBN的FAK降解剂，其中化合物D4因其卓越的降解效率和高度的选择性脱颖而出。D4能够依赖泛素-蛋白酶体系统，通过与FAK和CRBN的结合，实现对FAK的高效降解。与FAK抑制剂E10相比，D4不仅在体外展现出更强的抑制细胞集落形成、迁移和侵袭的能力，还显著上调了肿瘤细胞表面MHC-I的表达，增强了抗原呈递能力，进而激活了细胞毒性CD8+ T细胞。在体内实验中，D4有效抑制了肿瘤生长，并促进了T细胞介导的免疫反应。这些发现不仅证实了D4在增强抗肿瘤免疫方面相较于传统FAK抑制剂的显著优势，还进一步支持了靶向FAK降解作为一种有前景的癌症治疗策略，为未来卵巢癌和肝细胞癌等肿瘤的治疗提供了新的方向和潜在的药物候选物。 参考来源： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00921 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▲点击图片，了解详情 近日，贝壳社澳洲创新中心合伙人/总经理曾军博士正式当选为澳大利亚皇家化学会院士（FRACI）。这不仅是对曾博个人学术与产业化成就的高度肯定，更为贝壳社澳洲创新中心按下了“院士级”升级键。 （曾军博士） 曾军博士深耕药物研发领域二十余年，先后在顶尖学术机构与多家生物医药企业任职，拥有10余项具有显著商业价值的发现专利。其中一项名为“选择性激酶抑制剂”的专利，推动Cytopia于2006年与诺华达成商业合作，里程碑付款高达2.65亿美元。他发明的JAK抑制剂药物Ojjaara，被GSK于2022年以19亿美元从Sierra Oncology收购，该药物于2023年获FDA批准用于治疗骨髓纤维化伴贫血。自2009年起，曾博创立或联合创立了多家新药研发企业，并兼任四川大学客座教授及澳大利亚墨尔本大学荣誉副教授。 从靶点发现、专利布局、重磅交易到上市药物，曾博以“科学家+企业家”的双重身份，持续推动全球创新药在澳洲的临床加速。 全球医健产业加速变革的当下，临床研究与转化正成为企业破局国际市场的核心引擎。澳洲用不到世界0.3%的人口，贡献了超过2.5%的医学研究成果，并凭借其前瞻性的政策支持、严谨的临床研究体系和开放的创新生态成为全球临床研究高地。 从享誉全球的医疗科研实力到28天审批的临床跑道，从43.5%现金退税到临床数据互认，澳州把“科研深度”与“产业速度”熔于一炉，成为跨国药企与Biotech抢占全球市场的必争之地。 作为中国医健国际化服务的先行者，贝壳社早在2016年着手布局澳洲，成立贝壳社澳洲创新中心。在澳洲联邦政府、澳洲贸易委员会、维州政府、南澳州政府的共同支持下，多年来一直持续推动中澳在生物医药领域的双向创新成果转化合作，并依托成熟的跨境服务体系，为国内医健企业提供临床落地到市场准入的一站式解决方案。促进中澳两地的学术与产业交流合作，人才项目引进，实现医健行业全球优秀技术成果转化，推动和提升中澳医健市场的协同发展和产业生态的建立。 目前，贝壳社澳洲创新中心可全方位链接澳洲政府、协会、科研机构、医院、临床CRO等生态资源，后续可根据企业实际需求提供定制化的的海外药物临床研发全产业链落地服务。如一站式澳洲药物临床管理服务，专注于医药企业赴澳开展临床试验过程中境外公司落地，税务申报，临床试验咨询，临床试验监查等在澳全套临床管理服务。产品进入澳洲市场注册准入服务，代理申报澳洲TGA认证，服务包括医疗器械、保健品、防护用品等医疗产品的澳洲注册和市场准入。 此外，通过构建“技术引进来、成果走出去”的双向通道，帮助中国医健企业高效打通澳洲乃至全球市场。 2019年5月，杭州高新区（滨江）积极响应科技部火炬中心“一带一路”创新中心建设和国际科技合作号召，与科技部火炬中心联合共建的中澳生物医药产业科技园在杭州正式开园，委托贝壳社独家运营，承担对接中澳产业园和中澳健康产业创新桥梁职责，解决海外技术研究与全球最大健康产业市场之间的鸿沟，实现海内外双向转化。 贝壳社澳洲创新中心以澳洲顶尖科研为起点，以中国产业为放大器，以全球资本为加速器，帮助医健创新项目在最短路径完成“科学发现—临床验证—产业落地—全球市场”的闭环。当“快临床、低成本、全球通”成为生物医药竞争的新赛点，曾军的院士身份，不仅是个人荣誉的加冕，亦是贝壳社澳洲创新中心的新起点，更是医健企业通往全球市场的一张“院士级”通行证。 未来我们将继续加深与澳洲当地医疗健康学术和产业交流合作，人才项目引进，为实现全球化优秀成果转移和产业化，推动和提升中澳医疗健康市场的共同融合与发展贡献自己的力量。 往 期 推 荐 1 医健企业前沿动态 2 医健行业BD/出海/投融资洞察 _ _ _ *声明：本文仅用于分享 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，构建了"产业空间+创业教育+投资孵化+资本运作"四位一体服务体系，为医健领域创业企业提供全周期赋能。通过深度挖掘高成长项目、精准匹配产业资源及全球化生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全链路，重点提供包括空间落地、创业培训、资本运作及跨境资源链接服务。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。

2025中科院期刊分区变化 ENTERPRISE 好消息！《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry, JMC）持续稳居Top一区，彰显其作为学科标杆的稳固地位。该刊不仅被国内药物化学研究团队视为"旗舰级期刊"，更成为制药工业界披露核心管线研发进程的平台。 JMC目前Editor-in-Chief: Craig W. Lindsley 国人副主编：丁克（上海有机所），来鲁华（北京大学），余斌（郑州大学），钱海（中国药科大学） JMC速览：JMC速览(2)|25年3月药物化学杂志：上海有机所,华中科技大学,暨南大学,上海中医药,海南大学,四川大学,北师大等团队成果 JMC速览(1)|2025年3月药物化学杂志：中国药科大学，华东师范大学，西南医科大学，四川大学，温州医科大学等团队成果 2025发布最新分区： 图片来源：中科院 往年情况： 图片来源：科研通 《欧洲药物化学杂志》（European Journal of Medicinal Chemistry, EJMC）经历近年来的动态调整：2021年位列二区，2022年重返一区，2023年再度回落至二区，2024年最新数据显示仍屈居二区。值得关注的是，本年度其失去了Top期刊标识。但EJMC仍保持领域内最高活跃度，目前编委会已吸纳6位中国学者，反映我国在该刊学术影响力的持续提升。作为JMC的"战略缓冲平台"，EJMC年均载文量超1200篇，吸纳了大量国内药物化学课题组的研究成果。由于JMC对创新性和工作质量要求比较高，同时发文量有限，国内药物化学领域的课题组的大量工作，被JMC拒之门外以后就是首先考虑EJMC，这不代表EJMC的发文质量不行，据笔者观察EJMC是仍有大量优质的药物化学工作，值得借鉴与学习，这也是本公众号也会定期发布最新的EJMC速览，帮助大家快速了解我国课题组在EJMC上最新发文情况。 EJMC速览(20)|欧洲药物化学杂志3月：西南交通大学，郑州大学，山东大学，温州医科大学，广东药科大学，复旦大学等单位的成果 EJMC速览(19)|欧洲药物化学杂志3月：中南大学，北京大学，郑州大学，中央民族大学，上海药物所，聊城大学等单位的成果 2025发布最新分区： 图片来源：中科院 往年情况： 图片来源：科研通 《生物有机化学》（Bioorganic Chemistry, BOC）在最新分区评估中维持其二区，但值得注意的是，该刊已从本年度TOP期刊名录中退出。这一调整或与期刊近年影响因子波动有关（目前影响因子降至4.5）及载文量持续增长带来的学术浓度稀释有关。 2025发布最新分区： 图片来源：中科院 往年情况： 图片来源：科研通 《生物有机药物化学》（Bioorganic & Medicinal Chemistry, BMC）在最新分区评估中维持其三区，作为Elsevier旗下创刊逾30年的经典期刊（1993年创刊），即便这些年该期刊的分区没太大波动，但该杂志仍算得上是经典老牌杂志。 2025发布最新分区： 图片来源：中科院 往年情况： 图片来源：科研通 不要局限在JMC和EJMC了，如果你的成果够有质量不妨考虑‌APSB（Acta Pharmaceutica Sinica B），Angew(Angewandte Chemie International Edition)，JACS（Journal of the American Chemical Society），Science Advances，Chemical Science 等影响因子更高的期刊。 APSB分区情况： 图片来源：LetPub Angew分区情况： 图片来源：LetPub JACS分区情况： 图片来源：LetPub Science Advances分区情况： 图片来源：LetPub Chemical Science 分区情况： 图片来源：LetPub 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓