Epcoritamab

T细胞疗法正在重塑肿瘤与免疫性疾病的治疗格局。近期发表于Clin Pharma & Therapeutics的综述文章，总结了T细胞疗法从血液肿瘤向免疫疾病转化的定量原则，提出以机制建模为核心的统一量化框架，为跨适应症开发、剂量优化及个体化治疗提供新思路。（文末可查看文献全文）摘要 T细胞衔接抗体（TCEs）与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）作为精准医疗的代表性疗法，已在血液肿瘤治疗领域引发革命性变革。其在肿瘤学领域的显著疗效激发了科研人员探索将其应用于自身免疫性疾病等新适应症的兴趣。本综述提出建立机制建模的基础原则，构建跨治疗模式（CAR-T细胞与TCEs）及跨适应症（肿瘤学与免疫学）的统一评估框架。该框架能同时涵盖各疗法的独有特征——如CAR-T细胞动力学、TCEs药代动力学及靶细胞复合物形成过程，也能整合共享要素——如不同适应症间的B细胞动力学与生物分布规律。通过这种整合分析方法，可推动基于免疫疗法的个体化精准治疗策略发展，为临床决策提供科学依据。引言 肿瘤治疗的发展经历了从非靶向小分子化疗药物到复杂疾病靶向生物制剂（如单克隆抗体和抗体药物偶联物）的演进历程。当前免疫肿瘤学时代通过调动患者自身免疫系统清除肿瘤细胞，进一步推动肿瘤药物研发向精准医疗迈进。代表性疗法包括免疫检查点抑制剂（如靶向程序性死亡蛋白-1[PD-1]、程序性死亡配体1[PD-L1]、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4[CTLA-4]、淋巴细胞活化基因3[LAG3]的抗体）、T细胞衔接多特异性抗体（TCEs）以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。 T细胞作为适应性免疫细胞，其激活通常依赖与主要组织相容性复合物（抗原呈递细胞上的MHC II，肿瘤细胞等其它细胞上的MHC I）及其他共刺激分子的相互作用。然而肿瘤细胞常通过下调MHC I表达等机制逃避免疫监视，导致不受控制的增殖。T细胞重定向疗法通过工程化设计介导T细胞与肿瘤细胞的特异性结合，重建免疫系统对疾病的应答机制。  TCEs在单克隆抗体和免疫检查点抑制剂基础上创新发展，其创新性在于通过与肿瘤表面抗原共结合触发免疫细胞活化。随着蛋白质工程技术实现多表位靶向能力的突破，以及基因组学/蛋白质组学加速筛选更具选择性的肿瘤抗原靶点，TCEs展现出开发通用型单药疗法或组合疗法的巨大潜力。Blinatumomab作为首个FDA批准（2014年）的TCE疗法，是靶向B细胞CD19与T细胞CD3的双特异性T细胞衔接抗体（BiTE）片段。迄今已有八款靶向CD3的双特异性TCEs获批： CAR-T疗法通过对患者T细胞进行体外改造，使其表面表达融合蛋白（胞外抗体结构域与胞内CD3ζ共刺激结构域形成的"嵌合体"），直接结合肿瘤表面抗原介导癌细胞清除。FDA批准的六款CAR-T疗法（靶向CD19：tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel、lisocabtagene maraleucel；靶向BCMA：idecabtagene vicleucel、ciltacabtagene autoleucel）在B细胞恶性肿瘤治疗中展现出前所未有的应答率，部分患者实现长达数十年的持续缓解。 类似的治疗革命正出现在自身免疫领域——当前自身免疫疗法主要依赖不针对疾病核心机制的免疫抑制剂，其局限性与肿瘤小分子化疗类似。 T细胞重定向疗法在难治性B细胞恶性肿瘤治疗中展现的明确疗效，为自身免疫疾病治疗带来新思路。B细胞病理学在多种自身免疫疾病（多发性硬化症、重症肌无力、寻常型天疱疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病）中发挥核心作用。清除致病性B细胞虽可缓解症状，但现有疗法的应答程度有限。 创新突破始于对传统疗法无效的严重难治性SLE患者采用CD19 CAR-T治疗：该疗法通过CAR-T细胞快速扩增实现B细胞持续清除，伴随血清学与临床症状全面缓解，且未出现典型CAR-T不良反应。类似显著疗效已在另外五名SLE患者及接受teclistamab或blinatumomab治疗的自身免疫疾病患者中得到验证。CAR-T/TCE相较传统B细胞清除疗法的潜在优势或源于活化T细胞可迁移至特定组织清除隐匿的致病B细胞，且持久性记忆T细胞能维持长效清除，使这两类疗法成为新一代自身免疫疾病治疗策略。  TCE与CAR-T疗法在作用机制上存在共性，肿瘤学和免疫学中B细胞介导的疾病同样具有相似性。但二者差异导致跨治疗模式及跨适应症转化面临挑战：例如TCEs与CAR-T在药代动力学、肿瘤相互作用及T细胞激活方面有所不同；而肿瘤与自身免疫在抗原载量、靶细胞动力学、免疫细胞生物分布及患者免疫状态等方面存在差异。值得注意的是，TCEs/CAR-T区别于其他疗法的核心特征在于大部分不良反应源于靶向作用机制且不可完全规避，这要求通过定量解析治疗效应和安全性的底层机制来优化治疗窗。本文阐述如何运用机制建模分析治疗模式与疾病适应症的差异性以优化药物开发。现有TCEs与CAR-T机制模型主要聚焦各自特性而忽视共同机制。为此，我们提出新型统一量化框架，跨模式实现两种疗法的系统性对比，并论证该框架如何指导T细胞重定向疗法从肿瘤向自身免疫适应症的转化。本框架作为整合跨模式与跨适应症概念的理论构建，其具体开发实施超出本文论述范围。现存建模方法概览T细胞衔接抗体（TCEs）建模 TCEs的剂量优化模型通常整合药代动力学（PK）与药效动力学（PD）组分。其PK模块具有多样性：多数TCEs呈现典型单抗（mAb）特性，适用以初始分布相与缓慢消除相为特征的双室模型描述；但特殊构型如分子量较小（54 kDa）且缺乏FcRn结合能力的blinatumomab需连续输注，此时单室模型更适其短半衰期特性。而glofitamab则需采用含非线性清除的双室模型，并加入B细胞依赖性外周分布项，以捕捉接受或未接受 B 细胞清除预处理患者之间的 PK 差异。Teclistamab和mosunetuzumab的清除率随时间递减，其双室模型可捕获靶点介导药物处置（TMDD）效应——即TCE在非饱和剂量下与靶点结合导致局部代谢增强，此特征亦见于epcoritamab。实体瘤治疗中，通过线性肿瘤分布项或肿瘤生物分布的Krogh圆柱模型可量化药物在靶组织暴露量。近期研究进一步采用全生理药代动力学（PBPK）与定制简化PBPK模型进行组织暴露模拟。 TCEs的药理作用依赖于"抗体-靶细胞抗原-T细胞CD3"三元复合物形成。该过程受TCE浓度、靶点结合亲和力及靶点丰度（表达水平、细胞数量、效靶比 E:T ratio）调控。建模通常分步模拟二元→三元复合物形成路径，其中三元复合物被视为核心药效驱动因子。此结合模式存在化学计量约束：TCE浓度升高初期促进三元复合物形成，达峰值后则倾向于生成二元复合物（钩状效应），该现象已被体外实验证实并由PK/PD模型精确描述。 当前核心争议在于何种三元复合物指标与药效最佳关联：主流模型采用"单位肿瘤细胞三聚体平均数（average number of trimers per tumor cell）"，但亦有研究探索"单位T细胞三聚体数（average trimers per T cell）"和"绝对三聚体浓度（absolute trimer number/concentration）"。需注意：前者结果独立于肿瘤负荷，后者独立于效应细胞数量，而绝对浓度同时依赖两类细胞密度。此外，三聚体时均值的计算方法可能忽略T细胞表型激活的时效性，短期峰值或剂量依赖性生成量等替代指标或更具价值。不同给药方案下暴露量指标的差异可为该问题提供线索。 少数模型采用靶组织TCE浓度或受体占据率（RO）评估药效。需强调：RO的精准计算需靶组织药物浓度与结合亲和力数据支持，且与传统单抗相比，TCEs在极低RO条件下即可起效（如blinatumomab仅需2% CD19占据率，mosunetuzumab有效RO范围为0.2–10%）。PD模块的构建呈现多样性：部分模型仅聚焦三元复合物介导的肿瘤细胞溶解；更多模型则纳入T细胞增殖迁移效应以增强瘤内复合物形成；新近研究通过CD69+、CD25+等激活标志物量化CD8+ T细胞亚群活化水平，确立活化T细胞与肿瘤清除的因果链；安全性建模则聚焦TCE介导的细胞因子释放机制。 模型的机制深度取决于研究目标与数据可及性，尽管当前趋势偏向全机制建模，半机制或经验性成分仍制约模型在T细胞重定向治疗领域的普适性。CAR-T细胞建模 CAR-T细胞动力学突破传统药物质量守恒定律，Stein团队首创的经验模型通过分段连续函数模拟扩增期、回缩期与存续期，该框架已应用于多款CAR-T疗法但未整合肿瘤靶细胞信息。Nukala等近期发布的CAR-T模型系统综述涵盖分子/细胞水平机制模型及群体统计模型。 Chaudhury等提出CAR-T动力学建模四原则：(1) 捕获临床观察的细胞增殖-回缩-存续动态；(2) CAR-T扩增由肿瘤抗原/负荷驱动；(3) 扩增存在上限；(4) 排除持续振荡。现有机制模型虽满足前两项原则，但可能违背后两项：包括淋巴细胞驱动的捕食者-猎物模型、肿瘤细胞直接刺激CAR-T增殖模型、肿瘤抗原介导扩增模型及二元复合物驱动模型。Kirouac改进的捕食者-猎物模型引入肿瘤接触诱导的CAR-T耗竭机制，成功模拟体外连续刺激实验的肿瘤动力学。此类机制模型还可模拟记忆CAR-T形成、细胞因子分泌、免疫表型转化及CAR-T PBPK过程，最新进展已扩展至自身免疫病下游生物标志物建模。 CAR-T细胞动力学与药效学（靶细胞清除/再生、细胞因子释放）存在强双向偶联，加之患者高度异质性，导致量效关系与协变量驱动PK模型构建困难。PBPK模型预测肺血管可截留CAR-T细胞，Kirouac等通过机制PK/PD模型证实组织滞留效应可使有效CAR-T暴露降至亚治疗水平。我们认为：CAR-T动力学模型可为TCE治疗中的T细胞行为提供参考，而TCE靶点清除模型可优化CAR-T疗效预测，亟需建立跨治疗模式的统一量化框架整合这些认知。CAR-T细胞与TCEs作用机制机制共性与差异 Goebeler与Bargou、Schwerdtfeger等及Nath团队已从生物学与临床角度系统总结了CAR-T疗法与TCE疗法的异同点。简言之，二者共性体现在：(1) 均需形成免疫突触；(2) 肿瘤清除机制相同（活化T细胞释放颗粒酶和穿孔素）；(3) CD4+ T细胞具备额外细胞毒潜能；(4) 活化T细胞经历相似的增殖与耗竭动力学；(5) 抗原逃逸在肿瘤复发中作用相当；(6) 均以细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）为主要不良反应。 在机制模型层面，CAR-T的二元复合物形成模型、T细胞增殖模型及抗肿瘤活性模型的结构框架与TCE三元复合物形成模型具有相似性（图1所示）。这种相似性引出一个核心问题——能否通过统一量化框架实现跨治疗模式的转化，进而利用模型优化不同患者、人群或适应症的治疗模式选择与给药策略？然而，两者差异决定了统一框架的复杂性与模块化需求：药代动力学差异 TCEs遵循质量守恒定律，而CAR-T细胞无需补充给药即可增殖扩增；CAR-T具备长效存续能力，TCEs则被快速清除；TCE与T细胞呈可逆性结合，脱落型CAR则无法重附于CAR-T细胞表面；TCEs的三元相互作用可引发钩状效应，二元结合的CAR-T则不受此影响。效应机制差异 CAR-T疗效依赖少量回输转导细胞的扩增，TCEs则能募集、激活并扩增大量抗原敏感型或初始型T细胞。CAR-T激活通过胞内结构域模拟双信号通路：信号1（T细胞受体识别MHC呈递的新抗原）与信号2（树突状细胞共刺激），而TCEs通常缺乏提供信号2的能力（最新研究显示4-1BB共刺激受体表达可增强TCE活性，靶向CD3/CD2的多特异性TCE设计也已用于缓解T细胞耗竭）。免疫应答差异 尽管二者均诱导抗原扩散效应，但CAR-T治疗前的淋巴清除方案可能抑制次级T细胞应答。此外，免疫原性及抗药抗体形成风险也存在潜在差异——该差异同样受预处理淋巴清除影响。现有模型局限 当前CAR-T与TCE模型常假设分子及细胞组分共存于同一隔室。但若靶细胞、T细胞与TCEs生物隔室化分离（如骨髓与淋巴结分布差异），相互作用速率将被错误设定，导致跨治疗模式的鸿沟进一步扩大。量化分析视角 我们提出最小化统一量化框架应包含四个核心组分：CAR-T细胞、内源性T细胞、靶细胞及T细胞衔接抗体（TCEs）。在TCE治疗下CAR-T群体为零，而CAR-T疗法中TCE群体为零——此时内源性T细胞池可能因淋巴清除预处理而缩减。该框架中TCE特异性过程包括：TCE药代动力学（给药、分布与清除）、TCE与内源性T细胞/靶细胞形成二元复合物、以及TCE介导内源性T细胞-靶细胞三元复合物形成。CAR-T细胞的特有过程仅限其与靶细胞形成二元复合物。基本生物学过程（T细胞分布/扩增/清除及介导的杀伤作用）在CAR-T与内源性T细胞中具有相似性，但相互作用参数可能存在差异（图2a示意框架结构）。 群体PK/PD的核心特征是个体间变异性（interindividual variability，IIV），尤其在CAR-T治疗中。该框架通过非线性混合效应模型捕获IIV：模型拟合时纳入参数IIV信息，进而生成虚拟群体。其转化应用价值可通过"基于TCE疗效阈值指导CAR-T首人体试验（FIH）剂量选择"示例来验证。这些TCE疗效阈值包括：三元复合物浓度、单位靶细胞/T细胞的三元复合物计量值、或受体占据率阈值——当TCE达到有效安全剂量时，其模型预测值可为阈值设定提供依据。继而运用框架的CAR-T模块模拟计算：经CAR-T扩增后能达到同等CAR-T:靶细胞二元复合物浓度或数量的细胞输注剂量。此过程需通过模型校准/验证揭示潜在复杂机制：利用相同靶点（如CD19/BCMA）且患者背景匹配的CAR-T/TCE现有数据进行对比。框架可进一步整合T细胞耗竭/分化动力学过程（含免疫表型亚群，见图2a）。这些过程对两类T细胞皆适用，可设置为具有不同增殖速率与细胞毒性的T细胞亚型。靶细胞释放抗原诱导的次级T细胞应答在CAR-T/TCE疗法中机制相同，仅内源性T细胞数量存在差异。框架还可纳入细胞因子模块评估CRS风险：需量化免疫突触形成触发的细胞因子（如IL-6）产生与周转动力学。但需注意：因患者CRS敏感性存在显著个体差异，迄今尚未建立重症CRS的普适性细胞因子阈值。模型仍可通过对比不同给药方案（如阶梯递增给药）的细胞因子水平进行风险评估。CAR-T与TCE疗法的关键差异在于内源性T细胞、靶细胞与药物的生物隔室化分布（图2b）。内源性T细胞和CAR-T细胞能主动迁移至靶位点（趋化因子梯度引导），而TCE分子仅通过被动外渗作用渗透。部分TCE（如经淋巴器官时）可能先结合内源性T细胞，再转运至肿瘤部位。基于PBPK模型可探索脑渗透性以研究ICANS，但因毒性机制与阈值不明增加了建模难度。 该统一框架的决策支持价值体现在三层面： 「临床前开发阶段」：当双疗法数据完备时，模拟剂量-反应曲线，基于靶细胞清除率及CRS风险权衡的治疗窗选择最优方案 「群体层面」：通过参数抽样与虚拟临床试验预测最佳总体缓解率 「个体化诊疗」：运用敏感性分析识别核心影响参数，结合患者特异性参数决策适用疗法 参数敏感性存在模式共性：靶细胞受体数量（抗原密度）和靶向结合亲和力增加可同时提升TCE复合物形成率与CAR-T扩增效率，皆为疗效预测因子；而记忆T细胞增殖等敏感性仅见于CAR-T疗法；部分参数敏感性呈反向关系：内源性T细胞增加提升TCE疗效却抑制CAR-T扩增。超越图2框架的结构性差异可能包括：CAR-T细胞与双/三特异性TCEs激发的信号域差异导致T细胞扩增/分化/耗竭行为不同。当前框架针对血液靶细胞（B细胞）构建，拓展至实体瘤需引入肿瘤穿透率、抗原可及性等显式PBPK参数。肿瘤微环境对T细胞活性的抑制将是实体瘤模型的额外干扰因素。 肿瘤学向免疫学转化生物学基础 B细胞与T细胞的空间分布及表型特征在不同适应症间存在显著差异，尤以肿瘤和自身免疫性疾病对比为甚。治疗成功所需的B细胞清除深度与持续时间也随适应症变化。单适应症内，T细胞动力学与B细胞清除可通过不显式纳入免疫细胞分布的数学模型描述，但治疗效应依赖治疗药物与致病细胞的共定位，因此量化免疫细胞分布差异成为跨适应症转化的关键环节。 健康个体中B细胞成熟遵循明确的时空路径：始于骨髓（BM），抗原暴露后在次级淋巴器官（SLO）成熟，最终分布全身（图3）。多数B细胞及其衍生细胞聚集于SLO（淋巴结与脾脏为主），骨髓亦存大量分布（图3）。B细胞亚型分布数据参见表S1，本综述将其简化为四类：祖细胞/早期B细胞、初始B细胞、记忆B细胞和浆细胞——虽存在更细分类，但基于文献的跨组织定量难度较大。 疾病可改变靶细胞的分布。恶性肿瘤会导致致病性B细胞在组织中积聚：急性淋巴细胞白血病（ALL）的肿瘤细胞积聚在骨髓（BM）；慢性淋巴细胞白血病（CLL）在脾脏积聚；而霍奇金淋巴瘤则在淋巴结积聚（图4）。这种组织积聚源于恶性细胞保留了其来源B细胞亚型的特性与归巢机制。例如，ALL肿瘤细胞表达的CXCR4受体与造血干细胞（HSC）表达相似，导致其在骨髓积聚；CLL肿瘤细胞表达的整合素LFA-1则与未成熟B细胞表达相似，造成其在脾脏积聚。类似地，淋巴瘤中的肿瘤细胞类似于生发中心（GC）B细胞；多发性骨髓瘤中的则类似于浆细胞。此外，不同适应症的恶性细胞普遍比健康同类细胞增殖能力更强，加剧了其致病性积聚。 尽管自身免疫性疾病患者的B细胞并非恶性，但也可能发生局部过度积聚。例如，某些自身免疫性疾病中的慢性炎症会促使形成新的浆细胞生态位，这些生态位可出现在脾脏、骨髓以及炎症肾脏、肺脏或滑膜等病理性部位（三级淋巴器官/TLO），尤其是在淋巴器官中此类情况可使浆细胞数量级大幅升高。 患者T细胞的空间和表型分布同样因疾病而异。癌症患者中，表达高水平PD-1的耗竭型T细胞常集中于PD-L1高表达的肿瘤区域，而低表达PD-1的T细胞则分布于外周部位。在类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病中亦有类似现象——高表达PD-1的T细胞存在于滑液，低表达者则在外周。尽管T细胞耗竭若发生于自身免疫中预示良好预后，但其对CAR-T及TCEs疗法活性的影响尚不明确；而在肿瘤领域，T细胞耗竭通常被视为预后不良的标志。使用靶向CD19的CAR-T细胞治疗CLL时，基于输注产品的基因表达数据分析显示，治疗反应状态与高记忆细胞特征、低糖酵解及耗竭率相关。 调节性T细胞（Tregs）的存在是T细胞耗竭的另一促进因素。相比健康人群，自身免疫环境中CD4+ CD25+ FoxP3+调节性T细胞数量较少，这或有利于维持CAR-T和TCE疗法的持续活性。此外，炎症因子普遍高水平的环境（如RA患者的滑液及1型糖尿病患者的胰岛周围区域）也可能影响T细胞的活化和增殖。另一方面，肿瘤组织中调节性T细胞数量的增加可能增强免疫耗竭环境，并成为炎症因子的“沉降池”。 T细胞的免疫表型也决定患者的免疫应答特性。TCEs对B细胞的杀伤效果得益于以效应记忆T细胞和效应T细胞为主的、具有抗原经验的T细胞群体；而CAR-T产品的B细胞杀伤效应则得益于富含未分化T细胞（如具备高扩增能力的初始T细胞和中枢记忆T细胞）的群体。不同T细胞免疫表型还具有差异化的趋化因子感应偏好性，导致器官特异性表型分布：初始T细胞依赖CCR7，而效应T细胞则通过CXCR3/CCR5/CCR2/CCR6趋化因子受体系统归巢。因此，明确目标器官的趋化因子谱至关重要，再结合CAR-T或TCE疗法对特定T细胞表型的偏好性，即可为不同适应症制定最优治疗策略。 除靶细胞和效应细胞的根本性差异外，不同适应症的最终治疗目标亦存在区别。肿瘤学领域的治愈性疗法旨在彻底清除携带突变的恶性细胞——若未能根除这些细胞，其固有的增殖优势将导致疾病复发。而在自身免疫疾病治疗中，治愈性方案必须抑制和/或清除自身反应性浆细胞及记忆B细胞（即实现"B细胞重置"），从而使治疗后能重新产生初始B细胞，重建功能正常且无自身反应性的体液免疫系统。诸如利妥昔单抗等B细胞清除型单克隆抗体在自身免疫性疾病中疗效有限，这可能归因于其对组织中记忆B细胞的清除程度不足。 数学建模的整合作用 基于对不同适应症中靶细胞定位、T细胞生物分布及表型特征的生物学认知，可将其纳入多器官PBPK模型框架（如图2b所示）。该量化框架可先用于确定特定人群（如肿瘤患者）内CAR-T细胞/TCEs的靶标结合水平，进而模拟不同生物学条件下（如自身免疫疾病患者）目标结合率的变化。这将通过计算机模拟预测维持跨人群等效靶标结合所需的最佳CAR-T细胞/TCEs剂量。尽管当前研究工作主要聚焦实体瘤的T细胞递送预测，但构建跨物种和适应症的T细胞生物分布PBPK模型已取得显著进展。早期淋巴细胞生物分布PBPK模型揭示：T细胞在肺脾等组织的积累会削弱其系统循环和肿瘤暴露。最新研究表明，器官内T细胞稳态积累与跨内皮迁移率及血液-组织初始分布速率相关——改变CAR-T递送模式可突破生物分布限制，提升实体瘤暴露水平。在种属转化研究中，小鼠循环系统生理结构比人类更有利于T细胞高效递送至肿瘤，这凸显了整合生理参数的重要性。 实体瘤T细胞递送PBPK模型的诸多见解可延伸应用于血液肿瘤及自身免疫疾病的跨适应症研究。Singh等多器官PBPK模型成功描述了异种移植小鼠中两种CAR-T产品及未转导T细胞在不同靶标表达下的瘤内与组织分布特征，提示局部肿瘤负荷不影响CAR-T细胞局部浓度，但数据稀疏性限制了深度探索。其拓展的PBPK-PD模型——启发了图2跨模态模型的诸多设计，包括对CAR-T/靶细胞二元复合物的显式表征——成功量化了CAR-T局部扩增行为，复现了血液肿瘤患者中"CAR-T扩增依赖瘤荷"的临床现象。该模型预测在二元复合物形成饱和剂量前，肿瘤抑制呈陡峭剂量依赖，此后进入平台期。通过建模探索该饱和剂量如何随靶细胞数量/分布的适应症差异而变化将极具价值。 Singh模型还预测体外共培养与体内异种移植研究间的效力落差源于体内CAR-T细胞与肿瘤细胞空间分布重合度降低。未来可模拟CAR-T细胞组织趋向性分布如何导致不同适应症间效力差异。随着细胞疗法PBPK模型机制化程度提升，患者基因表达差异对细胞动力学及靶细胞杀伤的影响将可量化。Nikitich等构建的PBPK模型通过区分初始T细胞亚群，解析了CCR7+初始T细胞比例对疗效的影响。未来可迭代出融合CCR7+表达水平与依赖CCR7的阻滞/外渗动力学子模型，并整合其他T细胞亚群趋化机制。鉴于T细胞向炎症部位迁移的特性，构建相关机制模型将提升炎症相关自身免疫适应症的T细胞分布预测能力。 重要T细胞表型标志物（如调控增殖速率与细胞毒潜能的PD-1/CTLA-4）的数学模型多围绕靶向疗法构建。Wang等开发的模型量化了PD-1阻断状态（对应高低耗竭水平）下抗原负荷触发的T细胞杀伤动力学差异；Milberg多尺度QSP模型通过整合T细胞迁移、抗原呈递细胞互作及抗肿瘤活性构建虚拟人群，解析了免疫检查点疗法响应的细胞组分特征；Kirouac团队利用转录特征与T细胞免疫分型的机器学习分类证实：患者响应状态与其动力学模型中记忆T细胞功能参数显著相关。这提示免疫分型与表达特征数据或可量化预测T细胞参数，进而动态解析T/B细胞数量变异。 最后需考量适应症特异的B/T细胞分布差异对TCEs生物分布的影响。PBPK建模可分析因靶标脱落差异导致的TCE药代动力学（PK）跨适应症变异——此类模型已成功解析赫赛汀（抗HER2单抗）在健康人群与转移性乳腺癌患者间的PK差异源于HER2脱落量不同。将该分析方法延伸至BCMA靶向TCEs时，可探索浆细胞分布或BCMA脱落差异如何导致多发性骨髓瘤与自身免疫人群间的PK异质性（BCMA在多发性骨髓瘤患者中同样存在可溶性形式）。结论 T细胞衔接抗体（TCEs）与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中取得显著进展，并在B细胞驱动的自身免疫疾病领域展现出重大潜力。机制建模通过加速新型疗法设计与优化现有方案，在该类疗法的研发过程中发挥关键作用。构建涵盖分子、细胞及组织水平机制的统一量化框架，既可实现CAR-T与TCE疗法认知的相互转化，亦能统筹癌症与自身免疫疾病等适应症间的治疗特征差异（如CAR-T细胞数量、T细胞耗竭状态、T细胞表型异质性、B细胞行为与生物分布）。此类数学模型可为特定疾病或患者制定免疫治疗剂量方案及疗法选择提供理论依据。进一步将T细胞表型分析与表达谱数据整合至细胞动力学模型，有望生成个体化治疗策略所需的量化依据，从而改善B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的临床预后。Reference Ashcroft P, McFann S, Ferguson A, et al. Foundational Principles for the Quantitative Translation of T‐Cell Therapeutics for Hematologic Malignancies and Immunology. Clin Pharma and Therapeutics. Published online October 2, 2025:cpt.70077. doi:10.1002/cpt.70077 Clin Pharma and Therapeutics - 2025 - Ashcroft - Foundational Principles for the Quantitative Translation of T‐Cell.pdf

关注并星标CPHI制药在线 10月20日，罗氏宣布美国FDA已批准其CD20靶向药物奥妥珠单抗（商品名：Gazyva/Gazyvaro），用于治疗正在接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。这是首个获得FDA批准用于治疗狼疮性肾炎的CD20靶向疗法。 CD20靶点的胜利，不是偶然 从第一代抗CD20单抗问世，到第三代抗CD20单抗多个适应症获批上市，历经数十年时间。 CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标识，由297个氨基酸残基组成，能调节B淋巴细胞的增殖和分化。它表达在90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞上，在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞及其他组织上则不表达。超过95%的B淋巴细胞瘤都会表达CD20，而且它容易与抗体结合，结合后还不易脱落，因此成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。 1997年，第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗获批上市。它是首个用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的人鼠嵌合抗体，能诱导补体依赖细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），从而杀伤淋巴瘤细胞。自上市以来，利妥昔单抗广泛用于治疗表达CD20的恶性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。临床应用15年的回顾显示，它改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式——美罗华联合化疗，不仅显著提高了B细胞NHL患者的近期缓解率，还大幅延长了患者的长期生存。 第一代抗CD20单抗还有Ibritumomab tiuxetan和tositumomab。这两款都是核素标记的抗CD20单抗，通过携带的核素释放放射线杀死肿瘤细胞。不过，利妥昔单抗作为嵌合抗体，人源化程度只有67%～70%，部分患者会出现治疗无效、耐药或不良反应。此外，一些淋巴细胞对CDC有抵抗作用，利妥昔单抗还会导致表达CD20的B细胞凋亡，直接抑制B细胞生长。 随着抗体人源化技术发展，人源化程度更高、不良反应更小的第二代抗CD20单抗问世。奥法木单抗由Genmab制药公司与葛兰素史克公司联合开发，是首个全人源抗CD20单抗。和利妥昔单抗相比，它在细胞膜表面更易结合CD20抗原，脱离速率更慢，补体活性也更高，2009年获得美国FDA批准，用于治疗对氟达拉滨和利妥昔单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病。 第二代抗CD20单抗还有维得利珠单抗和奥瑞珠单抗，二者体外作用机制相似。奥瑞珠单抗是2017年批准上市的全人源抗CD20单抗，用于治疗T细胞介导的多发性硬化。经过人源化或全人源改造，第二代抗CD20单克隆抗体在人体内的免疫原性大幅降低，对正常组织的不良影响和产生的不良反应也明显减少。但随着人源化程度提高，抗体的特异性和与抗原结合的亲和力，也出现了一定程度的降低。 第三代利抗CD20单抗，也就是奥比妥珠单抗，是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗。2013年，奥比妥珠单抗获得美国FDA批准上市。奥妥珠单抗通过Fc片段糖基化修饰，增强了ADCC作用。主要适用于未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者以及联合苯达莫司汀二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。 如今，奥妥珠单抗获得FDA批准用于治疗成人活动性狼疮性肾炎，这是首个抗CD20单克隆抗体获批用于此适应症。根据获批信息，患者在第一年接受四次初始剂量治疗后，治疗频率可改为一年两次，这一给药方案显著提高了治疗便利性。批准主要基于II期NOBILITY研究和III期REGENCY研究的积极结果，这些研究证实了奥妥珠单抗联合标准治疗的优越疗效。 给药方案革新 奥妥珠单抗此次获批的给药方案，第一年四次初始剂量，之后一年两次维持治疗，从多个层面改变了狼疮性肾炎的治疗范式。这种“诱导+长效维持”的模式，在保证疗效的同时，大幅提高了治疗的患者友好度。 现在狼疮性肾炎的标准治疗，大多是糖皮质激素联合免疫抑制剂，比如霉酚酸酯、环磷酰胺或者硫唑嘌呤。这些方案需要患者每天吃药，而且一吃就是长期。问题也很明显。一方面，副作用多，感染、骨髓抑制、肝肾功能损害都可能出现；另一方面，每天吃药的复杂方案容易让患者漏服、断服，依从性差，病情也就容易反复。奥妥珠单抗的方案正好解决了这些痛点。 对患者而言，减少就医和输液次数，意味着治疗对日常生活的影响大幅降低，这不仅有助于提升生活质量，更能改善治疗依从性。狼疮性肾炎患者通常需要长期甚至终身治疗，治疗便利性成为影响生活质量的关键因素。传统免疫抑制剂要求每日服药，而奥妥珠单抗的维持期一年仅需两次输液，极大减轻了治疗负担。 对医疗系统而言，这种治疗方案可能降低总体医疗成本。尽管生物制剂单次治疗成本较高，但减少给药频率能降低长期管理成本，具体包括减少门诊随访次数、降低因病情反复导致的住院率，以及减少处理传统免疫抑制剂不良反应的费用。 REGENCY关键III期REGENCY研究结果显示，奥妥珠单抗联合标准治疗（霉酚酸酯和糖皮质激素）组，有46.4%的患者在第76周时实现完全肾脏缓解（CRR），显著高于标准治疗组的33.1%。 它不仅提高了肾脏完全缓解率，在多个关键次要终点上也表现出优势。研究还显示，奥妥珠单抗组的补体水平相较于标准治疗组，实现了具有临床意义的改善。同时，抗dsDNA抗体、疾病活动度和炎症标志物水平也有所降低。这些指标的改善，表明奥妥珠单抗能够从多重病理机制上，干预狼疮性肾炎的进展。 CD20靶向药稳步前行  随着CD20靶点药物的迭代更新，中国自主研发的抗CD20药物也取得了显著进展。2019年，复宏汉霖研制的国产利妥昔单抗在国内成功上市，成为首 款国内批准上市的利妥昔单抗生物类似药。此后，信达生物的达伯华、正大天晴的得利妥和中国生物上海生物制品研究所的生利健相继获批。2023年，博锐生物的泽贝妥单抗获批上市，这是首 款国产CD20抗体1类新药。 近年来，CD20靶向治疗的形式 也从单一的单克隆抗体扩展到多特异性抗体、CAR-T疗法等多种形式。CD20/CD3双特异性抗体已成为热门的靶点组合，多款CD20双抗药物已获批进入市场，包括罗氏的莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、Genmab与艾伯维联合研发的Epcoritamab以及罗氏的Glofitamab。2024年12月23日，罗氏制药中国宣布，莫妥珠单抗获得NMPA批准，为已接受过至少两种系统性治疗且病情复发或难治的滤泡性淋巴瘤成人患者提供新的治疗选择。 在狼疮性肾炎市场，奥妥珠单抗也会面临竞争。现在已经有GSK的贝利木单抗（Benlysta）、Aurinia的伏环孢素（Lupkynis）等药物在售，但奥妥珠单抗凭着更好的疗效数据和更方便的给药方案，很可能快速抢占市场。不过也要看到，奥妥珠单抗在临床应用中还面临挑战，最关键的是安全性。虽然临床研究数据显示它的安全性可控，但长期治疗中的表现还需要真实世界数据来验证。 奥妥珠单抗获批狼疮性肾炎，不是CD20靶向治疗的终点，而是新的起点。随着研究深入，它很可能扩展到更多自身免疫病领域，系统性红斑狼疮、天疱疮、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎，都可能成为它的下一个目标。 在生物类似药日益激烈的竞争环境中，原研药企通过深度探索药物新适应症、优化给药方案、提升患者生活质量，依然能在激烈市场中保持竞争优势。 END 智药研习社近期活动 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~