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点击蓝字 关注我们 2025 2025年1月17日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2025年CSCO血液肿瘤学术大会首日，“临床探索引领规范——中华病例说DLBCL临床案例征集项目启动与《T细胞免疫疗法治疗侵袭性B细胞淋巴瘤中国专家共识》（以下简称“共识”）定稿会”专场吸引了众多与会者的关注与参与。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授、北京大学肿瘤医院朱军教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授等数十位领域权威悉数出席，见证T细胞免疫疗法的规范性临床应用进展。 在现场问答环节，马军教授、中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授与江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）范磊教授围绕《共识》的核心内容，就记者提出的问题进行了细致的解答。《肿瘤瞭望-血液时讯》特此整理成文，以飨读者。 *共识内容最终以见刊版本为准 先进疗法创新引领，治疗选项不断革新 马军教授畅谈T细胞免疫疗法现状与未来 马军教授 15年前，美国率先引入了“先进疗法药物”（Advanced Therapy Medicinal Product，ATMP）的概念。大约5年前，在中国国家药品监督管理局（NMPA）组织的一次重要会议上，16位院士及多位杰出教授齐聚一堂，深入探讨了如何将CAR-T疗法、基因治疗等前沿疗法引入中国，并就其在国内的命名达成了共识，最终确定了“细胞与基因治疗”（Cell and Gene Therapy，CGT）这一命名，与欧美国家保持一致。 当前，CGT涵盖了多种治疗方法，其中T细胞免疫疗法领域主要包括双特异性抗体、CAR - T等。以格菲妥单抗、莫妥珠单抗为代表的双特异性抗体占据了治疗格局重要地位，在B细胞淋巴瘤的临床应用中表现突出。此外，针对BCMA等新型靶点的双特异性抗体药物亦不断涌现，进一步丰富了领域内的治疗选项。这些药物通过激活患者体内的T细胞，进而促使T细胞能够精确识别并高效杀灭肿瘤细胞。 就CAR-T疗法而言，截至目前，全球范围内已有14种CAR-T疗法获批，其中11种适应证针对血液肿瘤，包括淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等。当前，我们将其称为T细胞免疫疗法，主要是基于该疗法在激活T细胞及应对T细胞逃逸等核心机制方面所展现出的显著作用。然而，随着科学研究的不断深入和技术的持续发展，未来这一命名可能会根据新的发现和进展进行相应的调整与优化。 值得注意的是，由于CAR-T疗法和干细胞疗法可能存在不确定的风险，因此尚无法在健康人群中开展相关研究。相比之下，单克隆抗体和双特异性抗体则可以在正常健康人群中以较低剂量（通常为正常剂量的十分之一）进行研究。 综上所述，T细胞免疫疗法已在B细胞淋巴瘤、骨髓瘤等多种疾病中展现出了巨大的治疗潜力和临床应用价值，期待随着科研工作的不断推进，T细胞免疫疗法能够在未来取得更多的突破性进展，为更多患者带来生命的希望。 双抗应用独具优势，联合策略前景广阔 黄慧强教授剖析T细胞免疫疗法临床价值 黄慧强教授 在血液肿瘤疾病的治疗领域中，T细胞介导的特异性治疗处于最为先进、前沿的地位。就当前的临床实践而言，广大临床医生熟悉的双特异性抗体与日新月异的CAR - T细胞免疫疗法这两种治疗策略均能展现出极为显著的疗效，它们之间既存在独立性，又具有一定程度的相似特征，均在治疗体系中发挥着不可替代的关键作用。 就双特异性抗体领域而言，我们观察到格菲妥单抗与莫妥珠单抗的应用呈现出相对简便的特点，具有固定的疗程，不仅有利于在国际范围广泛推广，还对丰富临床治疗手段及提升治疗多样性具有深远的意义。与之相比，CAR - T细胞免疫疗法相对繁杂，且治疗成本较为高昂，但其在临床应用中所展现出的疗效已获得广泛认可。 现阶段，这两种方法主要的适应证主要聚焦于B细胞淋巴瘤的治疗。然而，从长远的发展趋势来看，有理由相信它们有潜力在其他类型的肿瘤治疗中同样展现出良好的疗效。当然，关于如何有效地将双特异性抗体与CAR - T疗法进行联合应用、怎样促使二者相互协同配合以及确定其应用的最优顺序等问题，目前仍处于积极探索和深入研究的阶段。展望未来，双特异性抗体与CAR-T疗法的联合应用有望成为一种极具潜力和广阔前景的治疗策略，为众多患者带来新的治疗希望，进一步推动肿瘤治疗领域的进步与发展。 明确双抗关键地位，共识推荐意见速递 王黎教授解读T细胞免疫疗法共识亮点 王黎教授 本次《共识》的核心聚焦点在于侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗，涵盖了弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等重要亚型，并明确强调了格菲妥单抗等双特异性抗体在当前治疗领域中的不可或缺性。此外，一个值得注意的亮点是，《共识》首次创新性地提出了双特异性抗体与CAR-T细胞免疫疗法相结合的联合应用策略。 针对T细胞免疫疗法，在临床实践中，我们拥有单独使用与联合治疗两种选择。对于那些面临治疗困境的难治性患者而言，联合治疗的策略有望带来更为显著、更为高效的治疗效果。因此，我认为本次《共识》针对这些难治性患者所提出的全新应用方案，具有深远的临床意义。这些建议与推荐不仅极大地丰富了现有的治疗格局，更为临床医生在治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的过程中提供了更为多元的选择和有力的参考依据。 共识前瞻 哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授在会上对《共识》进行了详细的介绍与深入的解读。CAR-T疗法和双特异性抗体通过不同的技术手段实现对T细胞的改造或重定向，从而更精准地杀伤肿瘤细胞。 《共识》指出1，双特异性抗体格菲妥单抗单独或联合应用在复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R·LBCL)的治疗中展现出良好疗效2-8，其他双特异性抗体如莫妥珠单抗等在R/R LBCL治疗领域中也展现了积极的临床结果9。 而针对复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗，《共识》中提到，NP30179研究中78.3%接受格菲妥单抗治疗的患者达到CR，中位PFS和OS分别为16.8个月和29.9个月，且可显著改善既往BTK抑制剂暴露等亚组的疗效10-11。 在CAR-T疗法领域，新型产品如阿基仑赛、瑞基奥仑赛、Tisa-cel、Liso-cel等不断涌现，在多种侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗中均展现出了积极的疗效，为患者提供了更多治疗选择。 推荐意见1： 不适合ASCT的R/R LBCL患者，考虑给予GemOx或维泊妥珠单抗联合双特异性抗体，或CAR-T疗法。 双特异性抗体挽救治疗后可考虑给予ASCT巩固治疗。 对于感染、CRS和神经毒性发生风险较高的R/R LBCL患者，针对T细胞免疫疗法间的选择，建议首选双特异性抗体治疗。 对于疾病进展快、单核细胞采集失败或CAR-T细胞制备失败等R/R LBCL，可考虑给予双特异性抗体。 对于中枢系统累及的R/R LBCL，应综合考量多种因素后视情况给予CAR-T疗法或双特异性抗体。 对于经过包括BTK抑制剂治疗在内的二线及以上系统性治疗的R/R MCL患者，考虑到药物的中国获批情况，建议选择瑞基奥仑赛治疗。 基于双特异性抗体在R/R MCL中的良好疗效，为改善患者预后，可考虑给予格菲妥单抗治疗。 安全性和可及性双优，联合应用增效显著 范磊教授分享双特异性抗体实践经验 范磊教授 截至目前，双特异性抗体已在临床应用中经历了一定的时间沉淀。其中，格菲妥单抗在治疗侵袭性B细胞淋巴瘤方面展现出了尤为突出的治疗效果，相较于既往多种治疗手段，其优势颇为显著。经过近一年的临床实践经验积累，我对格菲妥单抗有两点深刻感悟。 首先，从安全性维度来看，在确保显著治疗效果的基础之上，格菲妥单抗所呈现出的整体安全性良好。与CAR - T细胞免疫疗法等其他类型的 T 细胞疗法相较而言，格菲妥单抗具有安全性和可及性方面的显著的优势，且前线应用双特异性抗体不影响后续CAR-T治疗。随着越来越多的临床医生在临床实践中应用双特异性抗体，针对相关不良事件（AE）的处理经验也在与日俱增。故而，在安全性管理的层面上，可以预见的是，随着经验的持续累积，临床医生在应对相关问题时将会愈发得心应手，患者也能够在更为稳定、安全的过程中接受治疗。 其次，尽管在现有的临床研究框架内，双特异性抗体的单药治疗占据着主导地位，但当下已有部分临床研究积极探索了双抗与经典治疗方案等其他治疗手段的联合应用模式。就我个人的临床实践体会而言，当双特异性抗体与其他治疗方式协同运用时，治疗效果能够实现进一步的优化与提升，包括总体疗效的增强以及缓解深度的改善，有助于切实有效地优化患者的临床预后。 —  群策启新，共识谋远  — 马军教授指出，以往创新治疗方法从研发到最终惠及患者的历程往往漫长且充满挑战。然而，得益于业界同仁的通力合作与持续努力，如今，各类创新治疗手段都能够以前所未有的速度转化为规范化的治疗方案，并迅速形成广泛共识。这一显著变化不仅极大地加速了先进治疗的普及与应用的步伐，更为我国患者带来了实质性的福祉与希望。本次《共识》所聚焦的议题，正是广大侵袭性B细胞淋巴瘤患者群体普遍关切的核心议题，经过专家组的精心筹备与编纂，以期为患者提供更加优化、更具针对性的治疗方案，确保他们能够获得高品质的治疗服务，这不仅标志着我国在侵袭性B细胞淋巴瘤治疗领域取得了长足的进步与突破，也与广大临床医生所肩负的崇高使命紧密呼应，彰显了医学界对患者福祉的深切关怀与不懈追求。 参考文献： 1. 《T细胞免疫疗法治疗侵袭性B细胞淋巴瘤中国专家共识》(*共识内容最终以见刊版本为准) 2. Dickinson M J, et al. ASH[C], 2024. 3. Song Y Q,et al. [J]. Haematologica, 2024,109(4):1269-1273. 4. Abramson J S, et al. [J]. Lancet, 2024,404(10466):1940-1954. 5. Diefenbach C S, et al.ASH[C], 2024. 6. M H,et al. ASH[C], 2024. 7. Godfrey J K,et al. [J]. Blood, 2024,144(4):457-461. 8. Carlo-Stella C,et al. ASH[C], 2023. 9. Assouline S, et al. ASH[C], 2024. 10. PhillipsTJ, et al. [J]. J Clin Oncol, 2024:JCO2302470. 11. PhillipsTJ, et al. ASH[C], 2024. （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

摘要 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)正在引领肿瘤治疗的新革命，通过结合抗体的高特异性和化疗药物的强大杀伤力，为肿瘤治疗提供了一种更加精准且有效的手段。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床试验情况以及监管法规，并重点探讨了ADCs在新药临床研究申请(investi gational new drug，IND)阶段药学研究的关注点。本文旨在为ADCs的药学研究和审评提供参考，进而推动此类产品的临床转化和应用。 _ 正文 _ 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一种新兴的靶向治疗药物。它结合了抗体药物的特异性与化疗药物的杀伤力，以提供更加精准且有效的治疗方案[1]。传统的化疗药物虽然具有强大的杀伤力，但由于缺乏特异性，往往会对正常细胞造成大量的毒性损伤，进而导致患者出现严重的不良反应[2]。相比之下，抗体药物虽然可以减少对正常细胞的损伤，但其杀伤力通常弱于化疗药物[3]。ADCs的出现为解决这一矛盾提供了可能性。如图1所示，ADCs由三部分组成: 裸抗、连接子(linker)和有效载荷(payload)。 ADCs通过其裸抗部分能够特异性地识别并结合到肿瘤细胞表面的抗原，然后被肿瘤细胞内吞形成内吞囊泡。随后，内吞囊泡会与溶酶体融合，ADCs发生降解并释放出毒性药物分子，从而促使肿瘤细胞凋亡[1]; 此外，毒性药物分子还可能从肿瘤细胞中释放出来，进而杀伤周围的肿瘤细胞，该过程被称为“旁观者”效应[4]。由于其独特的作用机制，ADCs既可以保证疗效，又能减少对正常细胞的损伤。然而，ADCs的研发并不简单。首先，裸抗的选择和生产是一大挑战，因为裸抗需要具有高度的特异性和亲和力，才能精确地识别并结合到肿瘤细胞[5]。其次，连接子和有效载荷的设计及其合成也是一大难题。连接子需要在保证连接稳定性的同时，能在合适的条件下释放有效载荷[6]。而有效载荷则需要具有足够的杀伤力，且其毒性特性需要与裸抗的靶向性相匹配[6]。此外，ADCs的生产过程繁琐复杂，涉及生物技术和化学技术的结合，质量控制难度大[7]。因此，ADCs的药学研究是一项重要且复杂的工作，需要深入研究和探讨。本文将详细分析和讨论ADCs产品的国内外上市及临床申报情况、监管现状以及新药临床研究申请(investigational new drug，IND)阶段药学研究的关注点，以期为ADCs产品在IND阶段的药学研究和审评提供参考。 1 ADCs产品国内外上市及申报情况 1.1 国内外已上市ADCs产品概述 截至目前，全球已有15款ADCs产品上市(见表1)。通过对这些产品的分析，我们可以清晰地归纳出ADCs产品的发展历程。主要分为以下几个阶段: 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代)、第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年)、第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年)以及第三代ADCs的创新与突破(2019年至今)。 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代): ADCs的概念并非近年才出现，早在20世纪初，德国科学家、诺贝尔医学奖得主PaulEhrlich就已经构思了ADCs的基本理念，并形象地将其称为“魔法子弹”[8]。然而，直到20世纪50年代，ADCs的研究才开始取得实质性进展。1958年，Mathe率先实现了鼠抗白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤的偶联，并将其应用于白血病的治疗[9]。20世纪50年代后期至70年代，临床研究中开始出现偶联了有效载荷(如放射性核素、毒素或药物)的鼠单克隆抗体或多克隆抗体。由于抗体的免疫原性及其制备技术等一系列挑战，ADCs的研究进展缓慢，几十年间几乎没有显著突破。 第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年): 随着1975年单克隆抗体的诞生和后续人源化抗体的出现，ADCs的研究逐渐走上正轨。20世纪80年代，第一个基于嵌合人源化单克隆抗体的ADC应用于癌症模型研究[1]。2000年，第一代ADCs产品Mylotarg获得了美国FDA批准，用于治疗急性粒细胞白血病。然而，由于靶向性、偶联技术和有效性等多个问题，这款药物在血液中的稳定性不佳，毒素小分子容易提前释放，这导致了严重的毒副反应，并最终在2010年被撤市。 第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年): 尽管面临困难，科学家们并未放弃对ADCs的研究。经过10余年的努力，2011年，新型ADCs产品Adce tris获得了美国FDA的批准，用于治疗间变性大细胞淋巴瘤。2013年，另一款ADCs产品Kadcyla也获得了美国FDA的批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。这2款药物的成功上市标志着第二代ADCs产品的诞生。相比于第一代产品，它们在肿瘤细胞靶向性、偶联技术稳定性以及细胞毒素小分子有效性等多个维度上都有了大幅改善。 第三代ADCs的创新与突破(2019年至今): 2019年，Polivy和Enhertu的相继上市标志着第三代ADCs产品的出现。定点偶联技术的采用使得药物抗体比值(drug-antibody ratio，DAR)均一化，这也带来了更少的脱靶毒性和更好的药动学效率。同时，完全人源化抗体的使用可以进一步降低免疫原性。值得一提的是，2021年，荣昌生物公司的爱地希成为了中国首个原创ADCs产品获得批准上市。这也是我国首个同时获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局突破性疗法认定的ADCs产品。 1.2 ADCs产品的临床试验情况 截至2024年3月27日，在国际临床试验注册平台(http: //www. clinicaltrials. gov)上开展的与ADCs相关的临床试验共计281项(关键词: antibody-drug conjugate)[10]。其中，美国以189项位居首位，中国以51项位居第2，欧盟和澳大利亚分别有15和7项。同时，我们统计了每年新增的ADCs临床试验数量(见图2)。1995—2023年，新增的ADCs临床试验数量呈快速增长趋势。在近10年(2014—2023年)中，新增的ADCs临床试验数量的年化增长率达到了13.43%。 如表2所示，按照适应证进行排序，研究频次排名前5的分别是乳腺癌(59次)、实体瘤(51次)、淋巴瘤(42次)、卵巢癌(18次)及白血病(18次)，其余主要为其他类型癌症。此外，ADCs的临床研究也在拓宽适应证类型，包括轻链淀粉样变性(light chain amyloidosis)、弥漫性皮肤系统性硬化症(dif fuse cutaneous systemic Sclerosis)和大动脉炎(taka yasu arteritis)等。目前，ADCs的临床研究主要集中在早期阶段，但已有多项临床研究进入了Ⅲ期(36项)或Ⅳ期(1项)临床研究。 2 国内外对ADCs产品的监管情况 不断攀升的ADCs产品的临床试验申请数量以及ADCs固有的大分子与小分子结合的复杂模式给监管带来了更多挑战，在ADCs产品的设计过程中，需要对裸抗、连接子、有效载荷进行选择并合理组合，不断优化偶联方式与偶联位点，不同的ADCs产品呈现出巨大的差异，这就导致了其生产工艺及质量属性具有个性化的特点，也使质量控制成为了研发的重点和难点，因此业界亟需更为科学与全面的监管体系来规范ADCs产品的研发与生产。 2.1 我国对ADCs产品的监管情况 目前，我国针对ADCs产品发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》及《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，提出了ADCs开发过程中对靶抗原、抗体、连接子、有效载荷、原液、制剂的不同考量及关注要点。其中，药学研究方面，有效载荷-连接子部分的质量控制可参考化学药物相关指导原则，如《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《手性药物质量控制研究技术指导原则》以及ICH等相关指导原则; 裸抗部分的质量控制可参考《中华人民共和国药典》及相关指导原则，如《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》、ICH等; ADCs原液及制剂则应关注偶联引起的关键质量属性的控制。 2.2 美国对ADCs产品的监管情况 美国FDA发布了ADCs药物的临床药理行业指南“Clinical Pharmacology Considerations for Anti body-Drug Conjugates Guidance for Industry”，但尚无药学方面的指导原则，目前抗体、原液和制剂可参考生物制剂相关指南，有效载荷及连接子可参考对小分子化学药的要求。在美国，ADCs产品的药学审评涉及生物制品办公室(Office of Biological Prod ucts，OBP)和新药质量评价办公室(Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA) 2个部门，其中，OBP负责ADCs抗体的审评，ONDQA负责有效载荷及连接子的审评，最终由OBP和ONDQA共同完成原液和制剂的审评。 3 ADCs产品的药学研究关注点 3.1 裸抗部分 3.1.1 上游构建方面 上游构建是保障ADCs产品质量与安全性的首要环节。首先，应明确目的基因的来源及序列信息，并对目的基因序列进行优化以提升蛋白质的表达和功能。目的基因合成和构建后，通过测序方法进行验证，确保其与预期一致。其次，需关注宿主细胞的来源、特性，并确保其经过适当的无血清驯化。表达载体的设计和构建是实现目的基因高效表达的核心，需确保所选用的功能元件能够促进目的基因在宿主细胞中的高效表达，并通过测序等方法验证表达载体序列与理论序列一致。 此外，应关注细胞库的建立和稳定性，如主细胞库(MCB)、工作细胞库(WCB)以及生产终末细胞库(EOPC)的建立过程，包括冻存条件、密度、体积、数量和批号等信息，并开展细胞库的稳定性研究，评估其在传代和贮存过程中的生长稳定性、表达稳定性、遗传稳定性。根据《中华人民共和国药典》2020年版要求，对细胞库开展全面的检定，包括细胞鉴别、微生物检测、内外源病毒因子检测、逆转录病毒检测等，以确保最终产品的安全性。生产工艺的模拟和优化有助于确保产品在商业化生产中的稳定性和一致性，药学研究应根据稳定性研究结果(细胞生长、蛋白表达、遗传稳定性及病毒安全性)优化生产工艺，并合理拟定限传代次。此外，由于单克隆细胞株的筛选和评估是确保生物制品一致性的关键，应通过科学的方法筛选出合适的细胞株，并评估其生产能力和产品质量，同时采用多种方法进行单克隆性确认。 3.1.2 生产用原材料方面 ADCs产品的生产过程涉及不同类型原材料的使用，原材料的来源与用途需被明确记录和追踪，以确保其质量和供应的连续性。同时，制定严格的内控标准，包括对原材料的纯度、活性、安全性等关键指标进行质控，并提供质量分析证书(certificate of analysis，COA)，以满足生产的具体要求。安全性检测是另一个不可忽视的方面，特别是对于动物源性物料，必须进行牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)和传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopa thy，TSE)风险评估，以确保原材料不会引入任何传染性疾病的风险。此外，对生产用原材料开展全面的风险评估，建立和完善原材料分级管理体系，是确保原材料风险可控的有效手段。 在原材料供应链中，可能涉及原材料变更，这要求进行充分的评估和验证工作，以确保新旧原材料的质量和安全性相当，甚至新采用的原材料更优。对于企业自产的原材料，申请人需提供完整的药学研究资料，包括生产工艺和质控信息等。 3.1.3 裸抗生产工艺方面 裸抗生产工艺流程主要涉及上游细胞培养工艺的种子复苏、逐级扩增、生产培养和收获澄清等步骤以及下游纯化工艺中的亲和层析、离子交换层析和除病毒过滤等关键技术。通过对关键工艺步骤及其参数的控制，以确保抗体中间体的质量和纯度。未处理收获液检测是评估产品微生物安全性的重要手段，需要对病毒、支原体、真菌和细菌等潜在污染物进行全面监测。此外，病毒去除/灭活验证是确保生物制品安全性的关键环节，要求涵盖不同模式病毒，常见的如小鼠细小病毒(minute virus of mice，MVM)、异嗜性小鼠白血病病毒(xenotropic murine leukemia virus，X-MuLV)等; 并应在最差条件下评估病毒的安全系数，以验证生产工艺中病毒去除或灭活步骤的有效性。 在工艺稳健性和批间一致性方面，通过持续的工艺优化和数据分析，可以提高生产过程的稳定性，确保产品质量的一致性。同时，工艺变更管理要求对任何工艺调整进行严格的评估和验证，以保障变更后工艺的质量和安全性。对于生产规模放大或生产场地转移等情况，由于其可能会对产品质量产生潜在影响，因此需要采取措施确保不同规模和场地下生产的产品均符合质量标准。此外，如果涉及委托生产，应加强对受托生产企业的审计和监督，建立完善的质量管理体系，保障临床受试者的安全。 3.1.4 裸抗质量研究方面 对于裸抗的质量控制，涉及从分子结构到生物学功能等诸多层面。首先，需确认裸抗的一级结构，即氨基酸序列，并通过高级结构分析确保其正确折叠及功能，对于游离巯基和二硫键错配情况需重点关注。其次，对裸抗的翻译后修饰，如糖基化、磷酸化以及潜在的脱酰胺化或天冬氨酸异构化等，进行深入分析，以保证其生物活性和稳定性与预期相符。由于裸抗的糖基化发生在细胞培养阶段，其修饰类型及水平可能受到下游纯化影响，除非偶联过程直接涉及到糖链，否则ADCs原液和制剂生产过程都不会影响糖基化。因此，重点控制裸抗的糖基化修饰[11]。生物学活性评估包括抗原结合活性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒性(complement dependent cyto toxicity，CDC)研究，是确保疗效的重要环节。此外，纯度和杂质控制是保证裸抗安全性和有效性的关键，对于分子大小异质体和电荷变异体，需关注其对于产品安全性和有效性的影响。工艺相关杂质也应进行限度控制，如蛋白质A残留、外源性DNA残留、宿主细胞蛋白质残留、消泡剂、胰岛素和筛选剂等，以避免这些杂质对产品安全性和有效性产生负面影响。裸抗下游纯化的清除能力可减少外源性DNA残留和宿主细胞蛋白质残留，而ADCs原液和制剂的生产均不是这些杂质的重要来源，因此在裸抗部分加以重点控制。对于可能存在的微生物安全问题，需对裸抗的微生物限度及细菌内毒素含量进行控制。在此基础上，制定和完善裸抗的质量标准，确立纯度、杂质、生物学活性等关键质量属性的标准限度，并通过积累多批次数据合理拟定各检项标准限度的范围。同时对分析方法进行初步的验证，包括准确性、精密度和专属性等关键项目。 3.1.5 裸抗稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对裸抗开展长期、加速稳定性研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现; 开展不同影响因素(如高温、光照、振荡、冻融、pH变化、氧化等)的稳定性研究，为确定最佳储存和运输条件提供数据支持。同时，在检项中应增加微生物限度考察，确保裸抗在储存过程中的微生物安全性。稳定性研究结果应能支持Ⅰ期临床试验。 3.2 有效载荷-连接子部分 有效载荷指的是药物到达肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞后发挥作用的小分子，目前最常见的是小分子细胞毒性药物; 而连接子指的是使裸抗与有效载荷稳定连接的化学结构。 生产工艺方面，要重点关注起始物料的选择和生产工艺，基于ICH Q11指南的要求，对于起始物料和中间体加强质量控制，减少潜在杂质的引入[12]。 结构确证方面，应采用各种分析技术(如核磁共振、质谱、红外光谱等)确证有效载荷和连接子的化学结构，包括平面结构和立体构型。 质量研究方面，深入分析生产过程中可能产生的杂质，包括有机杂质、无机杂质、元素杂质、基因毒性杂质、降解杂质、残留溶剂等，参考ICH Q3指南的要求，并制定合理的杂质限度。对于含有手性中心的化合物，需重点关注手性杂质的研究和控制; 对于可与抗体偶联的各种衍生杂质，关注检查方法的专属性，保证拟定方法对各种潜在杂质可有效分离、检出。对于实际检出量较高的杂质进行结构鉴定，必要时作为特定杂质订入各质量标准。总之，杂质含量应控制在药理毒理研究的安全范围内。确保有效载荷和连接子的质量满足临床研究标准也至关重要，包括对外观、纯度、有关物质(特定和非特定杂质)、残留溶剂、水分和含量等方面的严格质量控制。同时，还需建立和完善质量标准，并通过方法学验证以确保检测的准确性和可靠性。此外，连接子与裸抗中的某些残基反应形成共价键的能力理应得到重视。 对有效载荷和连接子也应开展稳定性研究，以确保最佳的储存条件和有效期，稳定性研究结果应支持临床试验期间的研究。在临床研究过程中，根据技术要求和工艺认知的深入，要不断优化生产工艺，并进行批量放大研究和验证，以满足临床试验和后续商业化生产的需求。需要注意的是，用于临床的有效载荷-连接子样品的生产应在符合GMP条件下制备。 3.3 ADCs原液和制剂部分 3.3.1 ADCs原液和制剂生产工艺方面 ADCs原液和制剂的生产工艺与裸抗的生产工艺相比，有诸多方面的差异。首先，ADCs原液需对偶联工艺进行重点关注，研究偶联反应的条件，如抗体浓度、还原剂与抗体的摩尔比、连接子-载荷与抗体的摩尔比、pH值、还原时间、偶联时间等，以确保有效载荷连接子与抗体的有效偶联。同时在中间体和关键质量属性控制环节，ADCs原液需对DAR值、游离小分子药物含量等进行监控，这些是评估偶联效率和产品质量的关键指标。对于ADCs原液和制剂来说，还需要额外关注工艺相关杂质，如小分子药物残留、连接子残留、溶剂残留等，并进行相应的去除和安全性评估。同时，ADCs制剂需要进行处方开发，包括辅料的选择和使用，确保辅料的质量和安全性，考虑辅料与小分子药物的相容性以及辅料对ADCs制剂稳定性的影响。在工艺验证研究方面，无菌工艺模拟也应被纳入开展。 对于工艺稳健性、批间一致性、工艺变更管理、生产规模及转移和委托生产管理的要求，则与裸抗部分保持严格的一贯要求，确保产品的质量一致性和临床安全性。在ADCs药物开发中，经常涉及不同类型的变更，如原材料或中间体供应商变动、处方工艺调整、生产规模扩大、生产场地更迭以及质量标准更新等。多数变更应根据风险评估的基本原则，并参照ICH Q5E等相关指南，通过开展可比性研究来确认其影响，尤其重视变更前后关键质量属性的差异[12]。对于临床试验期间发生的重大变更，申请人应主动及时地与监管机构进行沟通交流。 3.3.2 ADCs原液和制剂质量研究方面 在结构及理化性质表征模块，除了一级结构、高级结构、翻译后修饰、生物学活性、纯度和杂质、微生物安全这些裸抗常规的关注点外，对于ADCs原液还需额外关注偶联位点、DAR值、药物载药量分布等。其中药物载药量分布环节，由于赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联及位点特异性偶联等偶联技术所形成的DAR值分布有明显差异，应加以区分。此外，对于产品相关杂质，应开展对于未偶联裸抗、杂质偶联ADCs、空载连接子、游离小分子、有效载荷-连接子中间体等的检测; 对于工艺相关杂质，要额外开展还原剂残留、偶联试剂/酶残留、有机溶剂残留等检测。 对于ADCs原液和制剂的质量标准及其限度的制定，除了考虑抗体类产品的常规检测项外，还需将DAR值、药物载药量分布、未偶联抗体含量、游离小分子含量等纳入检测项。临床试验期间要持续完善质量标准，同时积累多批次数据合理拟定各检项标准限度范围。 关于ADCs对照品，需关注ADCs对照品的详细来源、标定研究、验收标准、检测报告、稳定性研究结果，如使用多批次对照品，要关注其可溯源性。 3.3.3 ADCs原液和制剂稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对ADCs原液和制剂开展长期、加速稳定性研究，并根据情况有选择性地开展影响因素研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现。在稳定性考察项目中，ADCs原液除了裸抗稳定性研究包含的考察项目，还应特别关注偶联所产生的稳定性问题，如DAR值的变化、新的产品相关杂质等。由于偶联过程中引入了化学结构，ADCs原液通常对光照和温度更为敏感，应加以重视; 同时，ADCs原液和制剂的降解途径可能与裸抗不同，需特别关注由于偶联产生的新降解产物和降解途径。 对于ADCs制剂需开展使用稳定性研究，模拟临床使用条件，评估ADCs制剂在稀释、配伍、输注等过程中的稳定性，确保产品在临床使用过程中保持其疗效和安全性。临床研究用样品的保存、运输和使用均应有稳定性研究数据的支持。 3.3.4 内包材方面 裸抗、ADCs原液和制剂所使用的包装材料，需确保来源明确并符合质量标准，包括对供应商的严格评估和对包材类型、材质、规格的信息收集。其次，开展初步的包材相容性研究，评估其化学惰性、物理稳定性和生物相容性，以确保包材不会影响产品的稳定性，同时防止产品成分从包材中迁移。 3.4 药学研究变更方面 在ADCs的开发过程中，常涉及生产用原材料的变更、处方工艺的调整、生产规模的扩大、生产场地的转移以及质量标准的更新等。面对这些变更，开展可比性研究是至关重要的。可比性研究应以风险评估为基础，并遵循ICH Q5E等相关指南的要求，重点监测变更前后关键质量属性的波动。由于ADCs自身的复杂性，制定和实施变更应更加审慎。如上游生产工艺的变更所造成的裸抗、有效载荷的质量属性差异，这些差异是否会对后续的偶联工艺或ADCs的关键质量属性造成不利影响。此外，在临床研究开展过程中，任何重大变更应及时与监管机构进行沟通和交流，确保变更的透明性和科学性，从而保障ADCs的安全性和有效性。 4 结语 随着ADCs在肿瘤治疗领域的快速发展，其独特的作用机制和广阔的应用前景受到了广泛关注[13]。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床申报现状以及监管法规，并重点探讨了IND阶段药学研究的关注点。在IND阶段，药学研究的核心在于确保ADCs产品的安全性。从裸抗的选择和生产、连接子和有效载荷的设计到ADCs的生产过程和质量控制，每一步都需严格把关。我们期待通过不断的技术创新和深入研究使ADCs产品能够为患者带来更多的治疗选择。同时，监管机构和科研人员应通力合作，确保这类创新药物的安全性和有效性，让更多患者受益于这一革命性的治疗手段。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷第1期 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。