Zanubrutinib

点击蓝字 关注我们 在最新一期的Blood Advances中，Soumerai等研究者发布了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的专家共识治疗指南，这是淋巴瘤研究基金会（LRF）首次召集专家小组制定的系统性内容，标志着治疗领域的重要里程碑。 点击文末“阅读原文”获取完整共识 尽管“范式转变”一词在肿瘤学领域常被使用，但唯有在描述靶向药物引入后CLL治疗格局的变革时，这一表述才显得恰如其分。过去十年间，CLL治疗迈入新纪元：单臂研究逐步发展为随机对照试验，一致证实靶向药物（无论是单药还是联合方案）相比传统化疗免疫治疗的显著优势。基于此，CLL领域已批准多种新型靶向疗法，每种疗法均被证实“优于化疗”。 CLL领域研究者应获得认可——他们设计并执行了多项新型方案的头对头试验。然而，这些研究的结果仍需数年才能揭晓。当前，我们已拥有多种有效治疗方案，其疗程（持续用药 vs 限时治疗）和安全性特征各异。在与患者沟通时，需深入讨论不同方案的差异、优势与风险，通过共享决策综合考虑疾病相关因素（分子和细胞遗传学标志物）、治疗相关因素（疗程、不良反应）及患者相关因素（年龄、合并症、社会支持及患者偏好）。共识指南通过整合长期随访数据及安全性信息，为细化这类复杂对话提供了重要框架。 本次共识的专家小组提出了具体且实用的建议，部分建议在其他实践指南中鲜有体现。作为共识指南的固有特性，专家组在保持包容性、无偏倚和循证原则的同时，对缺乏数据或证据模糊的领域给出了专业见解，堪称典范。 CLL领域正迫切期待多项可能改变或指导实践的试验结果： 针对无症状患者，SWOG S1925（NCT04269902）研究将评估限时维奈克拉联合奥妥珠单抗是否可改善高危CLL患者的生存； 德国CLL研究组的CLL17研究（NCT04608318）将比较伊布替尼（持续用药）、维奈克拉联合奥妥珠单抗（固定疗程）及伊布替尼联合维奈克拉（固定疗程）的疗效； MAJIC试验（NCT05057494）将评估全口服方案（二代BTK抑制剂阿卡替尼联合维奈克拉）对比维奈克拉联合奥妥珠单抗方案的效果； CELESTIAL TNCLL研究（NCT06073821）将探索另一种新型全口服组合（泽布替尼联合sonrotoclax）的潜力； BRUIN-CLL-314（NCT05254743）和BELLWAVE-011（NCT06136559）试验将部分解答共价（伊布替尼）与非共价（匹妥布替尼）BTK抑制剂的差异问题； 针对经治患者，BRUIN-CLL-322（NCT04965493）将探索匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗的增效作用； BELLWAVE-010（NCT05947851）将比较维奈克拉联合nemtabrutinib与维奈克拉联合利妥昔单抗的疗效。 此外，还有更多研究正在复发患者中探索新型作用机制药物，如BTK降解剂、T细胞衔接器、新型细胞免疫疗法及靶向药物。未来共识版本可能纳入更多组合及序贯策略，并进一步明确微小残留病检测在临床实践中的应用。此外，BTK抑制剂或BCL-2抑制剂耐药突变信息的整合，也可能影响未来治疗策略。 尽管这些共识是临床实践的重要资源，但其制定基于所有药物和诊断手段均可充分获取的假设。遗憾的是，这一前提仅在少数国家成立，全球范围内非化疗CLL疗法的可及性仍极其有限。即便在可获得的情况下，许多地区的患者仅能选择有限方案，且药物高昂成本构成障碍。亟需系统研究以理解全球实践差异，包括因成本和可及性问题导致的治疗方案调整。遗憾的是，低资源地区往往并非行业合作的优先方向。多数共识基于资源充足国家的现实优化策略，这意味着全球共识可能缺乏前瞻性试验支持。 总体而言，亟需制定适应本地资源分级的CLL实践共识，需同时考虑诊断局限性和治疗药物的可用性。例如，仅伊布替尼可用的地区，其推荐方案应与诊断手段和治疗选择更丰富的地区存在差异。多个平台可为此项工作提供支持，这为美国血液学会、美国临床肿瘤学会或LRF等专业机构与国际CLL工作组合作提供了契机，可通过全球伙伴子委员会组建多元包容的专家小组，有助于组建涵盖不同资源层级地区代表的多元化专家小组。 最后，这份周全、详尽且均衡的CLL治疗共识的发布不仅为全球CLL患者和医疗团队提供了宝贵的指导，也为推动CLL治疗领域的持续进步奠定了坚实的基础。诊疗“疼痛”是全球性的挑战，但“止痛”手段的可及性却存在显著地域差异。在CLL治疗快速演变的背景下，衷心希望领域共识能够定期更新，平衡"可及性"与"过度治疗"问题。在共同推动全球新型诊疗资源普及的同时，呼吁CLL专家群体和专业组织行动起来，制定因时因地而异的实践共识，以确保所有CLL患者都能获得最佳治疗，消除地理带来的健康不平等。 CLL/SLL治疗流程建议 （1）治疗方法遵循2018年国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）关于CLL/SLL启动治疗的指南； （2）对于因不耐受而停止治疗的CLL/SLL患者，可以考虑治疗间歇期； （3）当对CLL/SLL进行初始治疗时，推荐使用靶向药物，如维奈克拉联合奥妥珠单抗、阿卡替尼（±奥妥珠单抗）或泽布替尼； （4）对于既往接受维奈克拉联合抗CD20单抗治疗、随后疾病进展且需要治疗的患者，如果维奈克拉耐受良好且停药1年内疾病未进展，可考虑再次使用维奈克拉（±抗CD20单抗）治疗； （5）对于一线使用维奈克拉联合奥妥珠单抗后需二线治疗者，如果不倾向于再次使用维奈克拉（±抗CD20单抗），推荐二代共价BTK抑制剂（cBTKi，（阿卡替尼或泽布替尼）； （6）因不耐受停用cBTKi且需要进一步治疗的患者，除非不耐受的原因是危及生命或器官的状况，否则可以考虑另一种第二代cBTKi； （7）对于接受过2种先前治疗（包括cBTKi和维奈克拉）的CLL/SLL患者，如果不倾向于再次使用维奈克拉（±抗CD20单抗）或转换为另一种cBTKi，大多数情况下推荐使用匹妥布替尼。符合条件者，也应考虑将liso-cel用于此治疗线或更后线。 （8）对3线治疗（含维奈克拉、cBTKi和匹妥布替尼）耐药者，若无法参与临床试验或使用liso-cel，可考虑PI3Kδ抑制剂； （9）对至少2线治疗（含维奈克拉和cBTKi）耐药且后续治疗获得缓解者，可转诊至CLL专家组讨论异基因干细胞移植的可行性； （10）当临床试验参与可行且研究目标与患者优先级高度契合时，应考虑让所有CLL/SLL患者参加临床试验； （11）尽管在一线治疗CLL/SLL时，奥妥珠单抗联合阿卡替尼一线治疗可能延长无进展生存期（PFS），但专家组因潜在毒性及静脉输注需求，通常不常规联用奥妥珠单抗。当前主要联用指征为无法控制的自身免疫性血细胞减少症； （12）尽管利妥昔单抗联合维奈克拉获批用于复发/难治CLL/SLL，但专家组在此情况更推荐奥妥珠单抗联合维奈克拉； END （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

关注并星标CPHI制药在线 2025年3月20日，恒瑞医药海外合作伙伴韩国HLB公司在社交媒体上透露，公司与恒瑞医药合作开发的“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），又一次未能获得美国FDA的批准。 恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡 ）联合阿帕替尼（艾坦 ）凭借 III 期临床研究（CARES-310）的惊艳数据，于 2023年1月获国家药监局（NMPA）批准用于晚期肝癌一线治疗。该研究结果显示，双艾组合中位总生存期（mOS）达 23.8 个月，较索拉非尼组（15.2 个月）显著延长，成为全球首个实现PFS与OS双终点突破的肝癌免疫联合疗法，并于同年7月登顶《柳叶刀》主刊。 首次拒批（2024年5月）：FDA 指出生产场地（苏州盛迪亚）存在10项缺陷，包括微生物污染控制不严、数据完整性问题等，并因俄乌冲突导致部分临床试验中心无法核查。 二次申报再败（2025年3月）：尽管恒瑞完成整改并提交补充材料，FDA仍以 “微生物污染控制不严、目视检查协议不一致、自动化系统不完善” 三大问题为由拒绝批准，凸显生产合规性短板。 1 FDA 拒批：生产合规性成 “拦路虎” 恒瑞苏州盛迪亚工厂的生产合规问题并非孤立事件，而是反映了中国药企在国际化进程中面临的系统性挑战。从FDA三次检查结果来看，微生物污染控制不足可能导致药品质量不稳定，影响患者用药安全，这与国际药品生产质量管理规范（GMP）中对无菌环境的严格要求背道而驰。例如，在无菌药品生产车间，空气中浮游菌和表面微生物的超标会直接污染药品，改变其理化性质，降低药效甚至产生毒性 。 目视检查协议不一致和自动化系统不完善则暴露了恒瑞在生产流程标准化和数据完整性方面的短板。目视检查作为药品质量控制的关键环节，其协议的不一致性意味着不同批次药品的质量缺乏统一评判标准，难以保证产品质量的均一性。而自动化系统不完善使得生产过程中的数据记录、采集和分析存在漏洞，无法实现全流程的质量追溯，一旦出现质量问题，难以快速定位根源。 这种生产合规性问题的影响不仅局限于 “双艾” 组合的审批，还可能波及恒瑞其他在研产品的出海计划，甚至影响整个中国创新药行业在国际市场的声誉。国际市场对药品质量的信任建立在严格的生产标准和规范之上，一次生产缺陷的曝光可能引发连锁反应，导致海外监管机构对中国药企的审查更加严格，增加后续产品获批的难度。 同样面临FDA审批挑战，百济神州和君实生物的应对策略与结果为恒瑞提供了宝贵借鉴。百济神州的泽布替尼在2019年首次提交 FDA 申请时，因生产场地问题收到完整回应函（CRL）。百济神州迅速采取行动，投入巨资在美国新泽西州建设自有生产基地，并对全球生产网络进行全面整改。经过两年的努力，2021年泽布替尼成功获批，成为首个在美国获批上市的中国本土自主研发抗癌新药 。自建生产基地不仅解决了生产合规问题，还增强了百济神州对供应链的掌控力，降低了因合同生产组织（CMO）问题导致的审批风险，为其后续产品的国际化奠定了坚实基础。 君实生物的特瑞普利单抗在进军美国市场时也遭遇挫折，2019年FDA以临床试验设计和数据不足为由拒绝批准。君实生物一方面补充国际多中心临床试验数据，纳入更多欧美患者样本，以证明药物在不同种族人群中的有效性和安全性；另一方面，对生产流程进行全面优化，加强与国际标准的接轨。2021年，特瑞普利单抗凭借在鼻咽癌适应症上的出色数据，以及完善的生产质量体系，获得FDA批准，成为首个在美国获批的国产PD-1抑制剂 。这一过程体现了君实生物对 FDA 审批逻辑的深刻理解和积极适应，通过临床与生产的双轮驱动，成功突破了 FDA 的监管壁垒。 2 双艾组合的 “全球价值” 与肝癌治疗格局 尽管出海受挫，但双艾组合在临床疗效上表现卓越。 CARES-310 研究的最终分析数据显示，双艾组合一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌的中位总生存期（mOS）达到 23.8 个月，在所有获批肝细胞癌一线治疗适应症的方案中，刷新了最长 mOS 纪录 。相比之下，罗氏的阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（T+A 方案）在 IMbrave150 研究中的 mOS 为 19.2 个月，双艾组合在生存获益上具有显著优势。 这种卓越的疗效使双艾组合获得了国内外权威指南的高度认可。2024 年，《ESMO 肝癌诊疗指南》将双艾组合纳入晚期肝癌一线治疗推荐，使其成为该指南推荐的唯一小分子 TKI + 免疫组合方案 。同年，《中国原发性肝癌诊疗指南 (2024 年版)》也将双艾组合列为晚期肝细胞癌一线治疗的优先选择方案。这些指南推荐不仅是对双艾组合临床价值的肯定，也为全球肝癌治疗提供了新的标准方案，推动了肝癌治疗从传统靶向、免疫单药治疗向联合治疗的范式转变。 从流行病学角度看，肝癌是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病。2022 年全球新发肝癌 86.6 万例，死亡 75.9 万例，中国作为肝癌高发国家，新发病例和死亡病例均占全球的 45% 左右 。肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术机会，对系统治疗需求巨大。 在市场竞争格局方面，随着免疫治疗时代的到来，PD-1 抑制剂联合疗法已成为晚期肝癌一线治疗的主流。除了双艾组合，罗氏的T+A方案、信达的信迪利单抗+贝伐珠单抗（达攸同）等都在市场中占据一席之地 。双艾组合凭借独特的 “免疫+抗血管” 双通路协同机制，在疗效与安全性上展现出差异化优势。其小分子 TKI（阿帕替尼）相比大分子抗血管药物（如贝伐珠单抗），具有更好的口服便利性和组织穿透性，能够更有效地作用于肿瘤细胞，且在安全性方面表现出色，为患者提供了更优的治疗选择。随着双艾组合在国内的获批和医保覆盖，其市场份额有望进一步扩大，成为肝癌治疗市场的重要力量，为恒瑞医药带来可观的经济效益和社会效益。　 3 恒瑞的 “破局之道” 与中国药企出海启示 面对FDA的两次拒批，恒瑞医药迅速启动危机应对机制，制定了短期和长期的战略规划。在短期策略上，恒瑞首先聚焦于生产合规性的全面整改。为了提升生产流程的精细化管理，恒瑞高薪聘请了FDA前CMC官员团队，为其提供专业的技术指导和咨询服务。这些具有丰富 FDA 工作经验的专家深入恒瑞苏州盛迪亚工厂，对生产流程进行了全方位的梳理和优化，从原材料采购、生产工艺控制到成品检测，每一个环节都按照 FDA 的严格标准进行重新设计和完善。 在微生物污染控制方面，恒瑞投入大量资金升级了生产车间的空气净化系统和污水处理设备，确保生产环境的无菌性和稳定性。同时，建立了更为严格的微生物监测体系，增加了监测频率和范围，对生产过程中的微生物污染进行实时监控和预警 。在数据完整性方面，恒瑞引入了先进的自动化生产管理系统，实现了生产数据的自动采集、存储和分析，避免了人为干预和数据篡改的风险，确保每一批次产品的生产数据都能够完整、准确地追溯。 除了技术层面的整改，恒瑞在申报策略上也做出了重大调整。鉴于美国市场审批难度的增加，恒瑞决定优先推进欧盟申报，计划于 2025年9月提交“双艾”组合的上市申请。欧盟药品监管体系在注重药品质量和安全性的同时，其审批流程和标准与美国有所不同，相对更加灵活和多元化。恒瑞希望通过欧盟市场的突破，积累国际市场的运营经验，提升品牌知名度，为后续重返美国市场奠定基础。 在欧盟申报过程中，恒瑞积极与欧洲药品管理局（EMA）进行沟通和交流，提前了解监管要求和审查重点，根据 EMA 的反馈意见对申报资料进行针对性的优化和完善 。同时，恒瑞还加强了与欧洲当地的临床研究机构和合作伙伴的合作，开展了一系列的临床研究和市场调研，进一步验证 “双艾” 组合在欧洲人群中的疗效和安全性，提高申报的成功率。 恒瑞医药 “双艾” 组合的出海之路虽充满坎坷，但也为中国药企提供了宝贵的经验与教训。在国际化浪潮中，中国药企需以技术为帆、合规为锚，打造全方位的国际竞争力，才能在全球医药市场的广阔海域中破浪前行，实现从制药大国向制药强国的华丽转身。 4 行业展望：中国创新药的 “全球化突围” 恒瑞 “双艾” 组合的出海波折，是中国创新药国际化进程的一个缩影，折射出整个行业在全球市场上面临的挑战与机遇。近年来，FDA 对海外生产基地的审查显著趋严，2023 年印度Biocon等企业因生产合规问题被警告，这为中国药企敲响了警钟 。生产合规性不仅是药品质量的保障，更是国际市场的准入门槛。中国药企在追求创新的同时，必须加强生产质量管理，建立符合国际标准的质量体系，确保每一个生产环节都经得起严格审查。 然而，挑战与机遇总是并存。《2025中国生物药出海趋势蓝皮书》显示，78% 的跨国药企计划与中国企业开展合作研发 。这表明，中国创新药的研发实力已获得国际认可，成为全球医药创新的重要力量。通过与跨国药企的合作，中国药企可以借助其丰富的国际市场经验和完善的销售渠道，加速产品的国际化进程，实现优势互补、互利共赢。 尽管 FDA审批受阻，但双艾组合的临床潜力已获国际认可。若第三次申报成功，其意义不仅在于商业突破，更标志着中国创新药从 “跟随者” 向 “规则制定者” 的跨越。对肝癌患者而言，这场 “与时间赛跑” 的审批战，终将推动更优治疗方案的普及。恒瑞双艾组合的出海挫折，是中国创新药国际化的缩影。它警示行业：临床价值是基石，生产合规是命脉，唯有构建 “研发 - 生产 - 商业化” 全链条能力，方能在全球医药舞台上赢得持久掌声。 参考资料： 1.恒瑞医药官网.　 2.FDA官网 END 2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！ 领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 智药研习社直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~