Zanubrutinib

作者 | 辰公子来源 | 医界望远镜近几年创新药企可能会发现，他们面对的研发挑战和之前完全不一样了。随着近年来产业上下游服务的全面发展，新药研发的门槛迅速降低，爬上“巨人肩膀”开发Me-too药的难度直线下降。与此同时，“饱和式研发”的环境也让新晋Biotech们无所适从，“创新”的定义正在变得模糊，“创新”的评价标准也在新时代下重构。如何才能在激变的竞争格局里脱颖而出？最直接的办法是，专注源头创新，用First-in-class药物解决空白领域的临床需求，在以前没有标准疗法的疾病领域设立标准，从追赶者变成先行者，调动起投资人、临床医生和患者共同的期待。典型代表是迪哲医药。舒沃替尼填补了EGFR二十号外显子插入突变（ex20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）近20年的治疗空白，在肺癌领域树立了新的治疗标杆；戈利昔替尼则直接成为全球首创（First-in-class）药物，打破外周T细胞淋巴瘤（PTCL）10年无新药上市的困境。今年ASCO大会上，迪哲管线内的潜力产品DZD8586更是崭露头角，切入了血液瘤最大的一块市场——B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。构建起多元血液瘤管线的迪哲医药，正在成为新时代Biotech的创新标杆。血液瘤——创新药的高地血液瘤是非常有利于创新药的疾病领域。根据《2022年全球癌症统计报告》，2022年全球新增近2000万癌症患者，其中新发血液瘤患者约130万，占比6.5%[1]左右。尽管看上去并不算多，但血液瘤大多生存期长于实体瘤，有很多复发/难治性患者，累积存量患者规模巨大。以我国为例，2021年国内血液瘤新增患者约24万，但非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者存量规模已达到52万人。根据Frost & Sullivan预期，2030年全球与中国NHL将分别达到330/73万人。这也能解释，为什么看上去空间有限的血液瘤市场，不乏商业价值巨大的全球重磅炸弹药物。同时，血液瘤亚型众多的特点也注定，其始终存在着许多未被满足的临床需求亟待解决。如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），作为B-NHL中最大的一类，尽管已经有了BTK抑制剂这样成熟且有效的治疗方案，但依然存在难以避免的耐药问题。复发/难治性患者的后线治疗并不理想。再比如外周T细胞淋巴瘤（PTCL），侵袭性强、预后差，5年OS率仅为30%左右[2]，是NHL中生存率最低的类型，治疗选择非常有限。PTCL的发病具有明显的地域差异，在我国，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25.6%，远高于西方国家的5%～10%[3]。大型MNC的研发动力因此非常弱，只能依赖本土创新药企填补治疗空白。而迪哲医药不仅为现有血液瘤领域临床需求提供了解决方案，更以源头创新的目标和极致巧妙的思路开辟了新天地。T细胞淋巴瘤潜在「最大单品」作为迪哲医药在血液瘤领域的首个First-in-class药物，戈利昔替尼展现出的研发逻辑是值得深入探讨的。JAK/STAT是自免领域的经典信号通路，是迪哲医药最早发现并验证了该通路治疗PTCL的潜力。但JAK抑制剂（JAKi）治疗PTCL仍存在一个巨大障碍，即药物选择性问题。JAK家族的4种蛋白（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）结构极其相似，分别负责激活下游的不同通路。其中主要负责PTCL发展的激酶是JAK1，需要足够高选择性的JAK1抑制剂，才能减少其他JAK激酶抑制导致的不良事件。既往聚焦在自免领域的药物多为泛JAKi，即便是该领域的高选择性JAK1i艾玛昔替尼片，对JAK1和JAK2的选择性差值也仅为9倍[4]，远远满足不了PTCL的治疗需求。戈利昔替尼针对JAK1的选择性高于JAK家族其它成员200-400倍[5]，可以在大幅提升PTCL治疗效果，并确保更好的安全性，这是迪哲医药强大研发实力体现。同时，由于JAK/STAT通路在免疫调节，抗炎等方面的作用，戈利昔替尼具有更立体的抗肿瘤机制，体现在临床数据上就是更长的生存获益。国际多中心关键注册临床JACKPOT8 Part B[6]研究中，戈利昔替尼治疗后的中位中生存期（mOS）达到24.3个月，是目前单药治疗复发/难治（r/r）PTCL最长的药物，突破2年治疗瓶颈。PTCL是异质性很强的疾病，可分成34种亚型[3]。在JACKPOT8 Part B研究中，戈利昔替尼对不同亚型的r/r PTCL均展现出了相较既往靶向治疗方案2倍的高客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率，填补了既往治疗药物在多个亚型治疗上的空白。此外，迪哲还在持续深挖JAK1i的应用潜力，戈利昔替尼一项Ⅱ期前瞻性多中心临床研究JACKPOT26的最新2年随访数据，将首次亮相今年EHA大会，并在ICML以口头报告形式公布。研究结果表明，戈利昔替尼维持治疗经一线系统治疗后缓解的PTCL患者，具有良好的安全性和抗肿瘤疗效，且临床易管理。在入组首次完全缓解（CR1）患者的队列1中，24个月的无病生存期（DFS）率为74.2%，且在不同PTCL亚型中的疗效可比；在入组部分缓解（PR）患者的队列2中，完全缓解率（CRR）为50.0%，mDOR为23.9个月，mPFS为17.4个月，其中最长PFS达35.9个月，且患者仍在持续缓解中。在血液瘤领域，覆盖亚型的数量直接决定了血液瘤药物市场空间的上限。戈利昔替尼仅在r/r PTCL领域潜力，国内有望达到10亿元销售峰值；根据国海证券保守预测，进入全球市场后，其销售峰值有望突破20亿元大关。更值得期待的是，迪哲医药还在持续扩大戈利昔替尼的潜力，联合CHOP方案一线治疗PTCL、联合CHOP方案治疗初治单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL）、单药治疗复发/难治惰性T/NK细胞淋巴瘤、针对复发/难治T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（r/r T-LGLL）以及针对r/r PTCL的真实世界研究等T细胞淋巴瘤领域的多项研究，在EHA大会都显示出了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性和良好的安全性。而这些数据背后的含义是——戈利昔替尼或将成为全球T细胞淋巴瘤领域的最大单品。同时，迪哲医药另一款在研药物DZD8586也在悄然发力，以克服BTK抑制剂（BTKi）耐药作为核心机制，撬动着血液肿瘤最大的市场——B-NHL。撬动B-NHL的超级杠杆B-NHL是血液瘤里占比最大的类型，占比可以达到所有血液瘤的47%[7]，接近一半。B-NHL，顾名思义所有肿瘤细胞都都源于B细胞，所以能够高效针对恶性B细胞的BTK（布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）抑制剂成为了“统治级赛道”，诞生了许多超级大单品。传奇抗肿瘤药伊布替尼的峰值销售额接近100亿美元，头对头击败伊布替尼的泽布替尼也成为了首个“国产十亿美元分子”。但BTKi耐药仍然是困扰临床的重要难题。目前研究发现，耐药机制主要有两种[8]。一种是BTK依赖性耐药，相对好处理，市场上非共价BTKi的开发主要就是为了解决C481X突变引起的耐药问题。另一种则是BTK非依赖性耐药，肿瘤细胞摆脱了主要通路对BTK的依赖，不吃馒头改吃杂粮饭了，即便BTK蛋白降解剂也未必能完全克服，目前没有好的解决办法。迪哲医药自主研发的DZD8586是全球首创（First-in-class）、可完全穿透血脑屏障的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂。当BTK被阻断时，LYN可绕过 BTK直接激活下游分子，是BTK非依赖性耐药机制的代偿枢纽[9]。DZD8586可同时阻断 BCR 信号的 “上游启动”（LYN）和 “核心枢纽”（BTK）两个环节，不仅克服了BTK依赖性和非依赖性耐药，还能抑制BTK降解剂的耐药突变。DZD8586在今年的国际舞台上声音很大，接连入选ASCO、EHA和ICML国际顶尖学术大会，其中一项针对既往接受过共价或非共价BTKi和BTK降解剂治疗的CLL/SLL的Ⅰ/Ⅱ期临床研究的汇总分析，分获ASCO和ICML口头报告。结果显示， DZD8586治疗既往接受过重度治疗的CLL/SLL患者总体ORR高达84.2%，且安全性可控。在既往接受过BTK抑制剂、BTK降解剂或Bcl-2抑制剂治疗，以及携带经典BTK耐药突变（C481X），包括BTK激酶失活突变等其他BTK突变的患者中，均观察到肿瘤缓解，且安全可控，临床上未观察到药物相关出血、房颤或重大心脏风险。纵观血液肿瘤领域，“重磅炸弹”常有，而BTK不常有。在BTKi耐药后的治疗方案各有不同，新药研发的方向要么聚焦适应症寻求颠覆，要么开发新型BTKi与王者争锋。DZD8586则另辟蹊径，从耐药机制出发，在BTKi寻求更多血液瘤亚型覆盖的时候，绘出了“BTKi全覆盖”的图景，撬动了B-HNL的巨大杠杆，给予了市场充分的想象空间。结语迪哲医药能够不断输出潜在爆款单品，背后是简单而质朴的新药研发理念——做真正有价值的源头创新。但最简单的理念往往需要最高级别的靶点理解和最严苛的药物设计执行力去贯彻。戈利昔替尼展现了对临床需求 “庖丁解牛”式的挖掘能力，DZD8586则体现了从早期研发到临床转化的全链条技术的把控。这些“硬功夫”上的表现让迪哲医药成熟的简直不像一个Biotech，是其能够区别于其他Biotech的核心特征。更重要的是，迪哲医药的高光并非不可复制，这也是其给中国创新药产业带来的最大价值。迪哲医药，重新定义了新时代Biotech创新标杆。参考资料[1]Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.[2]2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——淋巴瘤[3]戈利昔替尼治疗外周T细胞淋巴瘤临床应用指导原则（2024年版）[4]Singh R,et al. Emerging Role of Janus Kinase Inhibitors for the Treatment of Atopic Dermatitis. Immunotargets Ther. 2020;9:255-272. Published 2020 Nov 10.[5]Su Q, ,et al. Discovery of (2R)-N-[3-[2-[(3-Methoxy-1-methyl-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propenamide (AZD4205) as a Potent and Selective Janus Kinase 1 Inhibitor. J Med Chem. 2020 May 14;63(9):4517-4527.[6]KIM W, CAI Q, SONG Y, et al. Golidocitinib in treating reactory or relapsed peripheral T-cell lymphoma: primary analysis of the multinational pivotal study results (JACKPOT8) [J]. Hematol Oncol, 2023, 41(S2): 79-80.[7]《血液瘤：创新技术层出，各亚型均有孵化“重磅炸 弹”药物潜力》-开源证券[8]Wang H, et al. The resistance mechanisms and treatment strategies of BTK inhibitors in B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2021 Dec;39(5):605-615.[9]Nguyen PH,et al. LYN Kinase in the Tumor Microenvironment Is Essential for the Progression of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancer Cell. 2016 Oct 10;30(4):610-622.版权/免责声明：本文内容仅用于医疗行业信息传播、知识分享，我们会对发表的内容进行溯源、求证，力求专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；不提供任何医疗、商业、投资建议，欢迎个人转发至朋友圈分享。如需转载，请务必注明文章作者和来源，否则我们将保留追究法律责任的权利。对本文有异议或投诉、开白名单、商务合作请联系：editor.connect@dotnet-pr.com 👇🏻 点击关注，镜镜与你常相见 😉

新一代试验性疗法临床结果显示出深度且持久的缓解潜力，支持推进其关键性研究及未来药政注册BCL2抑制剂索托克拉联合百悦泽®1期研究结果取得了深度缓解的临床结果——R/R CLL患者和R/R MCL患者ORR分别达到96%和79%——与此同时未发现新的安全性信号BTK降解剂BGB-16673的研究结果显示该药物用于难以治疗人群取得强劲早期有效性美国加州圣卡洛斯——百济神州有限公司（纳斯达克代码：ONC；香港联交所代码：06160；上交所代码：688235）是一家全球肿瘤治疗创新公司，今日宣布将在欧洲血液学协会（EHA）年会上展示三款血液肿瘤治疗核心产品最新临床数据。四场口头报告将重点介绍百济神州下一代BCL2抑制剂索托克拉、布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解剂BGB-16673，以及我们血液学领域的核心产品、也是全球获批适应症最广泛的BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）极具前景的临床活性，上述数据进一步证实了百济神州重新定义B细胞恶性肿瘤标准治疗方案的战略愿景。EHA 2025年会上展示的数据凸显出百济神州血液学管线的综合实力，该管线建立在百悦泽®的成功之上，百悦泽®是唯一一款在3期研究中对比伊布替尼取得无进展生存期优效性的BTK抑制剂1。凭借潜在的同类最佳BCL2抑制剂索托克拉和同类首创BTK降解剂BGB-16673，我们不断推进创新疗法，旨在解决B细胞恶性肿瘤耐药机制，并改善患者治疗结果。EHA 2025年会上展示的数据支持将索托克拉和BGB-16673推进至3期研究，并为百济神州该部分项目首次药政递交奠定了基础。百济神州以差异化机制和转化科学为基础的综合性开发方法，让研发项目能够解决血液肿瘤治疗领域尚未满足的关键需求。德国乌尔姆大学综合癌症中心（CCCU）医学教授兼医学主任、早期临床试验部门（ECTU）负责人、德国乌尔姆大学第三内科CLL科主任Stephan Stilgenbauer表示：尽管现有疗法已对CLL及相关恶性肿瘤患者的治疗结果带来了改善，许多患者仍然会出现复发或产生耐药，他们面临的治疗选择依然有限。EHA上公布的最新数据凸显出新型疗法——包括BTK降解剂以及基于BCL2抑制剂的联合疗法——在克服已知耐药机制、为患者提供多种治疗选择方面的潜力。索托克拉联用百悦泽®展示了在CLL和MCL患者中的深度缓解数据将彰显百济神州新一代产品的潜力，解决B细胞恶性肿瘤患者亟待满足的需求。索托克拉联合百悦泽®用于复发性/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者和R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者的1期研究最新结果显示，该治疗方案带来持久、深度的缓解，并且体现出了可管理的安全性特征。索托克拉有望提升BCL2抑制剂类药物的关键性能，在各剂量水平下均展现出稳健、持久的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性特征。R/R CLL/SLL（口头报告S159）：总缓解率（ORR）：96%；完全缓解（CR）：所有剂量水平下52%微小残留病不可检出（uMRD）：总体而言，82%的患者达到该指标，并且随着时间的推移，缓解逐渐加深未观察到肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少症R/R MCL（口头报告S234）：ORR：79%；CR率：66%，至数据截止日期，84%的缓解者持续缓解未发生TLS或房颤/房扑；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（19.6%）潜在同类首创BTK降解剂用于治疗CLL和WM患者取得有力的早期数据作为临床进度最快的BTK降解剂，BGB-16673在多种血液恶性肿瘤中持续展现出潜力。正在进行的1期研究CaDAnCe-101旨在评价BGB-16673用于R/R CLL/SLL和R/R华氏巨球蛋白血症（WM）患者的疗效，最新数据表明BGB-16673在既往接受过多线治疗的各类人群中显示出显著的抗肿瘤活性和可耐受的安全性特征。R/R CLL/SLL（口头报告S158）：ORR：所有剂量均达到84.8%；2期推荐剂量200mg下达93.8%患者既往接受过多线治疗，大多数既往接受过BTK和BCL2抑制剂治疗。既往治疗线数中位值为4线。缓解随着时间的推移而加深≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（24%）和感染性肺炎（11%）；未发生归因于研究药物的死亡病例R/R华氏巨球蛋白血症（口头报告S231）：ORR：84.4%：主要缓解率：75.0%；非常好的部分缓解（VGPR）：31.3%迅速起效（中位起效时间：1.0个月），缓解随着时间的推移而加深在不同遗传背景以及既往接受不同剂量BTK抑制剂治疗的患者中，均观察到有效性最常见的≥3级治疗中出现的不良事件为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（31%）；未报告房颤或发热性中性粒细胞减少症百悦泽®单药显示了持续的OS和PFS获益SEQUOIA 3期临床试验D组数据也将在年会上进行展示（摘要PS1566）。该数据表明，百悦泽®联合维奈克拉有望在各类CLL患者（包括伴有高危突变的患者）一线治疗中提高无进展生存期，并获得深度、持久的总体缓解。SEQUOIA D组研究了百悦泽®联合维奈克拉用于治疗114例伴有或不伴有del（17p）和/或TP53高危突变的初治CLL/SLL患者。中位随访时间为31.2个月时，该联合方案24个月无进展生存率（PFS）达到92%（95% CI，85%-96%），总缓解率（ORR）达到令人振奋的97%。24个月总生存率（OS）为96%（95% CI，90%-98%）。值得注意的是，无论患者del（17p）/TP53突变状态如何，均观察到获益。百悦泽®安全性特征与既往研究结果一致，未发现新的安全信号。SEQUOIA C组研究了百悦泽®单药用于治疗伴有del（17p）突变的TN CLL/SLL患者，这意味着目前在伴有del（17p）的CLL/SLL患者中规模最大的前瞻性队列研究将在EHA上被展示（摘要：PS1565）。中位随访超过5.5年（65.8个月）时，大多数患者保持无进展状态。值得注意的是，在60个月时，接受百悦泽®治疗的患者中有72.2%保持无进展状态（95% CI，62.4，79.8）。经调整COVID-19疫情影响后，60个月时，该队列中73.0%的患者保持无进展状态（95% CI，63.3，80.6）。60个月总生存期（OS）率为85.1%（95% CI，76.9，90.6），经调整COVID-19影响后为87.0%（95% CI，79.0，92.1）。到数据截止日期时，ORR为97.3%，62.2%的患者仍在接受百悦泽®治疗。百悦泽®安全性特征与既往研究结果一致，未发现新的安全信号。百济神州将于美国东部时间6月26日上午8:30举办投资者研发日活动，涵盖其深入且广泛的全球创新管线及平台，以及公司愿景、差异化能力及驱动价值创造的因素等。百济神州官方网站中的投资者关系板块（http://ir.beonemedicines.com；http://hkexir.beonemedicines.com；https://sseir.beonemedicines.com）将对会议进行网络直播。回放视频将在会议结束后保存90天，以供查看。（上下滑动查看详情）关于索托克拉（BGB-11417）索托克拉是旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的B细胞淋巴瘤2（BCL2）蛋白。索托克拉类属BH3类似物，可模拟自然细胞死亡信号。实验室和早期药物开发研究结果表明，索托克拉是一种强效且具有特异性的BCL2抑制剂，半衰期短且无蓄积。索托克拉在多种B细胞恶性肿瘤中表现出良好的临床活性，迄今为止，共有超过1,900例患者入组了该药物全球开发项目。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予索托克拉快速通道认定，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）成年患者。关于BGB-16673BGB-16673是百济神州嵌合式降解激活化合物（CDAC）平台推出的一款靶向布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的口服蛋白降解剂。BGB-16673旨在促进野生型BTK和多种突变型BTK的降解或分解，包括出现疾病进展的患者中对BTK抑制剂产生耐药性的BTK。BGB-16673是目前临床开发进展最快的BTK蛋白降解剂，用于多项全球临床开发项目。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予BGB-16673快速通道认定，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者，以及R/R套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。关于百悦泽®（泽布替尼）百悦泽®是一款可以口服的、布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，其设计主要通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂差异化的药代动力学特征，百悦泽®已被证明能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。百悦泽®是全球获批适应症最广泛的BTK抑制剂。它同时也是唯一一款给药灵活，可每日一次，也可每日两次的BTK抑制剂。百悦泽®也是唯一一款在3期研究中对比第一代BTK抑制剂取得PFS优效性结果的BTK抑制剂。百悦泽®全球临床开发项目迄今已在全球30个国家和地区超过35项试验中入组约7,100例受试者。百悦泽®已在全球超过75个市场获批用于至少一种适应症，并已用于治疗20多万例患者。关于百济神州百济神州是一家注册地位于瑞士的全球肿瘤治疗创新公司，专注于为全世界的癌症患者研发创新抗肿瘤药物。通过在血液学和实体肿瘤领域丰富的产品组合，以及强大的自主研发能力和外部战略合作，我们不断加速开发多元、创新的药物管线，致力于为全球更多患者全面提升药物可及性和可负担性。在全球六大洲，我们拥有超过11,000人的团队。如需了解更多信息，请访问www.beigene.com.cn或关注“百济神州”微信公众号。前瞻性声明本新闻稿包含根据《1995年私人证券诉讼改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他联邦证券法律中定义的前瞻性声明，包括百济神州血液学产品管线的实力；百济神州推进创新疗法及提升B细胞恶性肿瘤患者治疗效果的能力；百济神州的产品满足B细胞恶性肿瘤和血液肿瘤治疗领域未被满足的临床需求的能力；索托克拉提升BCL2抑制剂水平及其自身未来的能力；BGB-16673治疗血液恶性肿瘤患者的潜力；BTK降解剂和BCL2抑制剂为基础的产品组合为患者拓展治疗选择的能力；以及在“关于百济神州”标题下提及的百济神州计划、承诺、愿望和目标。由于各种重要因素的影响，实际结果可能与前瞻性声明中的结果存在实质性差异。这些因素包括：百济神州证明其候选药物功效和安全性的能力；候选药物的临床结果可能不支持进一步开发或上市审批；药政部门的行动可能会影响到临床试验的启动、时间表和进展以及药物上市审批；百济神州的上市药物及候选药物（如能获批）获得商业成功的能力；百济神州获得和维护对其药物和技术的知识产权保护的能力；百济神州依赖第三方进行药物开发、生产、商业化和其他服务的情况；百济神州取得监管审批和商业化医药产品的有限经验，及其获得进一步的营运资金以完成候选药物开发及保持盈利的能力；以及百济神州在最近季度报告10-Q表格中“风险因素”章节里更全面讨论的各类风险；以及百济神州向美国证券交易委员会期后呈报中关于潜在风险、不确定性以及其他重要因素的讨论。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，除非法律要求，百济神州并无责任更新该等信息。— 左右滑动查看更多 —参考文献1. Brown, Jennifer R et al. “Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE.” Blood vol. 144,26 (2024): 2706-2717. doi:10.1182/blood.2024024667