Randomized Phase 2/3 Trial of Vincristine-Irinotecan-Regorafenib in Combination With Vincristine-Doxorubicin-Cyclophosphamide (VDC) and Ifosfamide-Etoposide (IE) in Patients With Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma

This phase II/III trial compares the effect of vincristine, irinotecan, and regorafenib (VIrR) in combination with vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide (VDC), ifosfamide and etoposide (IE) to usual treatment with VDC/IE for the treatment of newly diagnosed Ewing sarcoma or other round cell sarcomas that have spread from where they first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Vincristine is in a class of medications called vinca alkaloids. It works by stopping tumor cells from growing and dividing and may kill them. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and deoxyribonucleic acid (DNA) repair and may kill tumor cells. Regorafenib, a type of kinase inhibitor and a type of antiangiogenesis agent, blocks certain proteins, which may help keep tumor cells from growing. It may also prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Doxorubicin is in a class of medications called anthracyclines. Doxorubicin damages the cell's DNA and may kill tumor cells. It also blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair. Cyclophosphamide is in a class of medications called alkylating agents. It works by damaging the cell's DNA and may kill tumor cells. It may also lower the body's immune response. Ifosfamide, a type of alkylating agent and a type of antimetabolite, attaches to DNA in cells and may kill tumor cells. Etoposide is in a class of medications known as podophyllotoxin derivatives. It blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair and may kill tumor cells. Giving VIrR/VDC/IE may be more effective than usual treatment with VDC/IE in treating patients with newly diagnosed metastatic Ewing sarcoma or other round cell sarcomas.

开始日期2025-07-15

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

NCT06594939

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Multicenter Phase II Study of Mosunetuzumab and Polatuzumab Vedotin With Split-Dose CHP Chemotherapy for Elderly Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma

This single-arm, interventional phase 2 study is designed to evaluate whether the inclusion of mosunetuzumab subcutaneous and polatuzumab vedotin (Mosun-Pola) to a split-dose CHP chemotherapy backbone will improve outcomes for elderly patients with a new diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

Medical College of Wisconsin

NCT06124157

/ Not yet recruiting临床3期IIT

A Randomized International Phase 3 Trial of Imatinib and Chemotherapy With or Without Blinatumomab in Patients With Newly-Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive or Philadelphia Chromosome-Like ABL-Class B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

This phase III trial compares the effect of the combination of blinatumomab with dasatinib and standard chemotherapy versus dasatinib and standard chemotherapy for treating patients with Philadelphia chromosome positive (PH+) or Philadelphia chromosome-like (Ph-Like) ABL-class B-Cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Blinatumomab is a bispecific antibody that binds to two different proteins-one on the surface of cancer cells and one on the surface of cells in the immune system. An antibody is a protein made by the immune system to help fight infections and other harmful processes/cells/molecules. Blinatumomab may bind to the cancer cell and a T cell (which plays a key role in the immune system's fighting response) at the same time. Blinatumomab may strengthen the immune system's ability to fight cancer cells by activating the body's own immune cells to destroy the tumor. Dasatinib is in a class of medications called tyrosine kinase inhibitors. It works by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply, which may help keep cancer cells from growing. Giving blinatumomab and dasatinib in combination with standard chemotherapy may work better in treating patients with PH+ or Ph-Like ABL-class B-ALL compared to dasatinib and chemotherapy alone.

开始日期2025-05-29

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与盐酸多柔比星相关的临床结果

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100 项与盐酸多柔比星相关的转化医学

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100 项与盐酸多柔比星相关的专利（医药）

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109,341

项与盐酸多柔比星相关的文献（医药）

2025-12-31·DRUG DELIVERY

Incorporation of doxorubicin into plant-derived nanovesicles: process monitoring and activity assessment

Article

作者: Mucha, Piotr ; Jaikishan, Shishir ; Wielgomas, Bartosz ; Kalinowski, Leszek ; Heinz, Andrea ; Płoska, Agata ; Waleron, Krzysztof ; Czyrski, Grzegorz S. ; Wiedmer, Susanne K. ; Dziomba, Szymon ; Chen, Rui ; Targońska, Monika ; Jasiecki, Jacek ; Steć, Aleksandra

Extracellular vesicles (EVs) are an experimental class of drug carriers. Alternative sources of EVs are currently being explored to overcome limitations related to their manufacturing from mesenchymal stem cells. In this work, Citrus limon-derived EVs were tested as carriers for the widely used chemotherapeutic drug - doxorubicin (DOX). Capillary electrophoresis (CE) and nanoplasmonic sensing (NPS) were developed for the quality control of DOX-EV preparations. It was found that the CE method enables simultaneous detection of free and incorporated DOX and allows assessing the stability of the preparations and the drug leakage. NPS, on the other hand, demonstrated that DOX is accumulated in the interfacial region of the carrier. The activity of DOX-loaded EVs was tested on HeLa (cervical cancer cells) and HEK293T (human embryonic kidney cells) cell lines. It was found that DOX incorporation into plant-derived EVs virtually does not affect the drug's cytotoxicity to HeLa cells but significantly decreases DOX activity against HEK293T cell line.

2025-12-31·European Journal of Psychotraumatology

Dream Enactment Behaviour in Post-Traumatic Stress Disorder

Article

作者: Jennum, Poul ; Sandahl, Hinuga ; Carlsson, Jessica ; Baandrup, Lone ; Asah, Cresta

Background: Sleep disturbances are widely reported in Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). Although Dream Enactment Behaviour (DEB) has long been associated with PTSD, its high prevalence has only recently been recognized, sparking discussions about the classification of trauma-related sleep disorders. The impact of DEB on treatment outcomes in PTSD remains unexplored.Objective: To investigate the role of DEB in functional impairment, symptom severity, subjective sleep disturbances, and treatment response in patients with PTSD, and how it relates to Trauma-Associated Sleep Disorder (TASD). Methods: We analyzed data from a randomized controlled trial carried out in a specialized mental health clinic in Denmark. The trial investigated refugees with PTSD allocated to four groups receiving different combinations of PTSD therapy. Participants completed self-report questionnaires assessing functional impairment, symptom severity, and subjective sleep disturbances, including the REM Sleep Behaviour Disorder Screening Questionnaire (RBDSQ), the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), and the Typical Dream Questionnaire (TDQ), at baseline and follow-up. The sample was split into two groups based on the presence of self-reported DEB, and compared at baseline and follow-up. Statistical analyses included chi-square test, Mann-Whitney U test, and regression. Results: A sample of 176 RBDSQ respondents was studied, of which 71% met the criteria for DEB (N = 125). DEB was significantly associated with a poorer treatment response on sleep quality as assessed by the PSQI (N = 122, p = .035), irrespective of treatment group. No differences were observed in functional impairment or symptom severity. Of the 67 TDQ respondents with DEB, 60% did not have trauma-related nightmares (N = 40). Conclusions: DEB is a significant feature of sleep in PTSD and seems to limit the efficacy of treatment interventions. TASD does not encompass all cases of DEB in PTSD and the concept needs further development to be clinically useful.Trail Registration: ClinicalTrials.gov identifier: NCT02761161; clinicaltrials.gov/study/NCT02761161.

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Effect of repeated bolus and continuous doxorubicin administration on bone and soft tissue concentrations– a randomized study evaluated in a tumour-free porcine model

Article

作者: Hanberg, Pelle ; Harlev, Christina ; Rasmussen, Hans Christian ; Safwat, Akmal ; Hansen, Jakob ; Stilling, Maiken ; Hansen, Thomas Baad ; Petersen, Elisabeth Krogsgaard ; Jørgensen, Andrea René ; Bue, Mats

Abstract:

Purpose:

The aim of this study was to evaluate plasma and bone- and soft-tissue concentrations of doxorubicin following two administrations of either bolus or continuous infusion administered at a three-week interval. The achievement of adequate concentration at target sites is believed to be positively correlated to effect, and it has been suggested that concentrations are affected by the number of administrations.

Methods:

Eighteen female pigs were included in the study and randomized into two groups of nine receiving either a bolus or continuous infusion. The animals received a dosage of 2 mg/kg on day 1 and on day 22. From day 1 to 10, doxorubicin concentrations, as well as kidney and liver function, were monitored with plasma samples (total concentrations). On day 22, doxorubicin was measured in plasma samples (total concentration) and microdialysates (unbound concentrations) from subcutaneous tissue, muscle, synovial fluid of the knee joint, cancellous bone, and intravenously.

Results:

On day 22, the pharmacokinetic profiles were comparable between the two groups except for plasma AUC0 − 12 h, which was higher after continuous infusion, and intravenous Cmax, which was higher after bolus infusion. Bone- and soft tissue concentrations were below 0.10 µg/mL. Except for mean plasma (total) concentration at the 6 h timepoint on day 1 and 22 in the continuous group, which was higher after the first administration (p = 0.037), no differences in plasma concentrations were found between the two administrations.

Conclusion:

Low mean tissue doxorubicin concentrations and similar pharmacokinetic profiles were found between the bolus and continuous infusion groups. Thus, similar anti-neoplastic efficacy is to be expected with both administration types.

959

项与盐酸多柔比星相关的新闻（医药）

2025-04-10

·药精通Bio

Biofabrication | 3D打印肿瘤芯片：用于培养乳腺癌球体并评估抗癌药物

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。肿瘤芯片(ToC)是研究肿瘤生理学和评估抗癌药物疗效和毒性的有用平台。然而，生物医学界对ToC的获取还远未普及，同时，微流体装置的制造工艺依然很麻烦。3D打印可以大大简化设计和测试新微流体装置的周期。基于此，来自墨西哥蒙特雷理工学院的Mario Moisés Álvarez团队在《Biofabrication》期刊发表了题为“A 3D-printed tumor-on-chip: user-friendly platform for the culture of breast cancer spheroids and the evaluation of anti-cancer drugs”的文章。该研究专注于ToC应用，特别是同型(MCF7)和异型(MCF7/BJ)球体的培养，以及作为研究抗癌药物测试平台。该研究中，3D打印的芯片将为药物开发提供一个强大而可靠的平台。1.ToC系统介绍微流体装置采用光聚合半透明树脂打印而成，并改装了PMMA盖子，以实现可视化。芯片由三个主要隔室组成：一个中央室和两个侧通道。中央室用于容纳水凝胶。在本研究中，使用具有中等程度甲基丙烯酰改性的5% GelMA培养MCF7和MCF7/BJ球体。左、右隔室是流体通道，通过液体流提供细胞培养基。每个通道的侧面通过内置的六边形网格状网状结构向中央隔室开放。网格的设计旨在保留放置在中央室中的水凝胶，并允许液体从侧通道渗透。值得注意的是，可以通过改变每个入口的流速来调整中央室内的压力分布。图1. 3D打印芯片的设计、制造和组装2.打印树脂细胞相容性评估使用非常规材料进行细胞培养时，细胞相容性是一个明显的问题。为此，使用树脂打印了一个96孔板，并进行活/死和乳酸脱氢酶(LDH)活性测定。在实验中，两种基质的接种密度一致。然而，培养24小时后，传统聚苯乙烯培养表面上的 MCF7细胞密度似乎更高。假设树脂上较低的初始细胞粘附性可能导致了这种细胞密度差异。重要的是，没有观察到在常规细胞培养板或3D打印板中MCF7细胞在细胞活力方面的性能有任何显著差异。培养24小时后，大量细胞仍然活着并成功附着在96孔板的PS和树脂表面上。此外，LDH结果显示，在两种表面生长的培养物上清液中观察到了统计学上相似的LDH活性。这些实验表明，打印树脂适用于MCF7细胞培养实验。在评估打印表面是否适用于细胞培养时，评估其对蛋白质或药物吸附的敏感性很重要。实验结果表明，在暴露于阿霉素溶液24小时后，阿霉素确实被吸收到3D打印树脂表面。然而，与PDMS相比，阿霉素在打印树脂表面的吸收率明显较低。图2. 打印树脂的细胞相容性3.在芯片上培养乳腺癌衍生的球体将直径范围为650±72 μm的同型(MCF7)和异型(MCF7/BJ)球体与100 μL 5% GelMA混合并放入装置的中央腔中进行交联。封装后，连续明场图像分析表明MCF7和MCF7/BJ球体的侵袭指数都以类似的方式随时间增加。然而，到第9天MCF7球体的侵袭指数高于MCF7/BJ球体。使用异型球体的芯片实验表明，成纤维细胞和癌细胞都表现出迁移行为。同时，该工作还研究了VEGF-A(癌组织的关键标志物）的存在情况。免疫染色结果显示，在第1天和第10天，两种球体中均存在VEGF-A，而且异型球体中的VEGF-A量高于同型球体。qPCR实验表明第1天两种培养物之间的VEGF-A表达水平没有统计学差异。第10天异型球体中VEGF-A的表达水平明显高于同型球体。通过进一步的实验结果表明，两种球体中VEGF-A基因表达均由于高缺氧水平而上调。图3. 在微流体系统中培养乳腺癌衍生的球体评价4.抗癌药物测试本研究将溶解氧加入培养基可延长芯片上异型球体培养的实验时间。为了进行药物测试，首先在连续培养基灌注下连续培养异型球体5天。然后，灌注阿霉素 (17.10 μM) 96小时。实验结果表明，在没有阿霉素的情况下，经过前5天的连续灌注后，球体正有效消耗葡萄糖，因此具有代谢活性。在第5天，治疗组开始使用阿霉素治疗，经阿霉素处理的芯片中测得的出口葡萄糖浓度几乎保持恒定，该浓度与培养基的浓度相似。这表明经阿霉素处理的癌症球体消耗的葡萄糖可以忽略不计。96小时后的LIVE/DEAD分析显示在用阿霉素处理的球体中观察到的红色区域比在未处理的球体中观察到的红色区域(死细胞)大得多。LDH活性实验表明，经阿霉素处理的芯片中LDH活性显著升高。这些结果也表明阿霉素治疗严重损害了癌性球体的活力和葡萄糖摄取。其次，研究者还通过测量裂解的caspase-3和-8水平来评估细胞死亡。免疫染色图像显示，用阿霉素处理的球体的caspase水平高于未处理的对照球体，而且经处理的球体中 caspase-8的水平高于caspase-3，这与之前的报告一致。图4. 抗癌药物芯片评估5.总结该研究设计了一种用于ToC应用的3D打印芯片。该芯片的目的是重现一个癌变环境，这种微流体装置的制造和设置非常简单，这大大增强了ToC的实用性。预计这种用户友好的微流体装置可用于广泛的实验应用，包括癌症研究和抗癌药物筛选。文章来源：光谱与液芯器械医工交叉团队END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

临床研究

2025-04-10

·teruisipharm.com

TRS005一线联合临床项目CRO、SMO、LAB、PopPK、联合用化疗药物招标公告

所属行业:生物制药标讯类别:国内招标项目所属地区:浙江省湖州市报名截止时间：2025年4月23日一、招标基本情况（一）招标人：浙江特瑞思药业股份有限公司（二）开标地点：浙江省湖州市南太湖新区生物医药产业园环山路799号（三）开标时间：以招标文件为准，如遇特殊情况，时间另行确定二、招标项目情况（一）项目名称：“评价TRS005联合环磷酰胺/多柔比星/泼尼松（CHP）一线治疗CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I/II期临床研究”。 1.主要目的（1）评价TRS005联合CHP在未经治疗的CD20阳性的DLBCL患者中的安全性、耐受性，探索TRS005联合CHP的最大耐受剂量（MTD）；（2）确定联合用药的临床推荐剂量。 2.次要目的（1）评价TRS005联合CHP在未经治疗的CD20阳性的DLBCL患者的有效性（包括ORR、PFS、DOR、EFS、OS等）；（2）评价TRS005的药代动力学（PK）特征；（3）评价TRS005的免疫原性（ADA）。（二）招标公告：本次招标包括CRO、SMO、中心实验室、定量药理以及联合用化疗药物采购五个标段予以公示。三、资质要求（详细需求以招标文件、项目方案为准）（一）本次招标不接受联合体投标和任何挂靠形式的投标。（二）投标人具有独立法人资格，经营状态存续，且具有相应资质和能力。标段一：CRO服务商资质要求 1. 资质和认证：（1）企业注册资本≥1000万人民币或等值美金；（2）成立年限≥6年；（3）医学、运营、药物警戒、质量、数据和统计团队规模≥200人；（4）既往承接过淋巴瘤特别是弥漫大B细胞淋巴瘤领域注册类临床试验；（5）具备完善的医学、运营、药物警戒、质量、数据和统计团队;拥有高效的项目管理能力，包括完善的项目执行计划、文件管理、沟通、监测和报告机制等；（6）公司符合《药物临床试验质量管理规范》等法规和标准要求，项目组成员需具备GCP认证，符合质量和伦理要求。 2.团队经验：（1）项目经理至少具有5年项目管理经验（须有I/II期肿瘤项目项目管理经验）；（2）医学人员具有临床专业背景和至少5年肿瘤项目经验；（3）PV经理至少具有3年药物警戒管理经验；（4）数据经理和统计师既往负责注册类肿瘤项目管理分别不低于5项，具有国内较高的行业影响力数统团队，能够参与本研究过程及最终药政部门的沟通。 3.资源和能力匹配：参标CRO公司需具备足够的资源和能力来满足项目需求，包括人员数量、设备设施、技术能力及临床试验机构覆盖能力等方面的匹配，可以迅速响应申办方的需求，具有加快推进临床试验进程的能力。 4.数据质量和合规性：参标CRO公司应对数据质量和合规性进行管理和控制，具有完善的质量管理体系、数据验证流程，遵守伦理准则和法规等。 5.成本效益：参标CRO公司须具有合理的费用结构和优质的服务价值。 6.良好的业内口碑：参标CRO公司可通过提供参考案例研究、客户评价、合作伙伴推荐等方式体现公司具有良好的业内口碑。标段二：SMO服务商资质要求 1.资质和认证：公司成立时间应≥5年，注册资金应不少于500万；既往承接过淋巴瘤领域注册类临床试验；公司符合《药物临床试验质量管理规范》等法规和标准要求，项目组成员需具备GCP认证，符合质量和伦理要求。 2.团队经验：（1）项目经理至少具有3年项目管理经验（须有Ⅰ/Ⅱ肿瘤项目项目管理经验）；（2）CRC要求具有1年以上CRC经验。 3.资源和能力匹配：需具备足够的资源和能力来满足项目需求，包括人员数量、设备设施、技术能力及临床试验机构覆盖能力等方面的匹配，可以迅速响应申办方的需求，具有加快推进临床试验进程的能力。 4.良好的业内口碑：可通过提供参考案例研究、客户评价、合作伙伴推荐等方式体现公司具有良好的业内口碑。标段三：中心实验室服务商资质要求 1.资质要求：成立时间应≥5年，注册资金应不少于2000万元；中心实验室应具备相应的资质，如ISO15189认证或美国病理学家协会(CAP)认证等，以确保其质量管理和检测能力符合国内标准；既往至少参与申办方10项以上的临床研究，需具有ADC项目经验，参与并通过国家局现场核查。 2.硬件设施：实验室应有足够的场地和适当的操作区域，以及必要的设施设备，如专业分析仪器、基础辅助设备、仓储空间和供电设施等。 3.管理体系：中心实验室应具备完善的管理体系，包括质量管理体系、方法学建立/验证体系、文件管理体系、仪器设备管理体系、数据管理体系、样本管理体系和人员管理体系等。 4.检测项目：中心实验室应能够进行临床试验中所需的特定检测项目，包括但不限于疗效、预后和试验药物相关的研究项目。 5.样本管理：实验室应有完整的样本接收、转运、交接、入库、处理和销毁等操作流程管理制度，确保样本的可追溯性。 6.数据管理：中心实验室应有电子数据的管理体系和流程，能够涵盖电子数据产生、保存、传输、备份和存档的整个生命周期。 7.人员管理：实验室应有及时有效的组织架构图、人员管理制度以及对各个岗位具体的职责要求。（1）参与至少5项新药临床检测服务; （2）带队完成10项及以上方法学开发及验证工作; （3）参与的项目中至少有1个产品已注册成功; （4）既往组织完成1项及以上ADC药物检测服务; （5）PM要求具有3年以上项目管理经验，既往参与肿瘤项目不低于5项。 8.成本效益：参标中心实验室供应商须具有合理的费用结构和优质的服务价值。 9.组织实施：申办者、中心实验室和临床试验机构应明确各自的职责，并确保按照中心实验室手册的要求执行相关流程。标段四：定量药理服务商资质要求 1.资质要求：公司成立时间应≥5年，注册资金应不少于100万；符合ICH、GCP、GLP及相关监管机构法规要求；能够进行建模与模拟、群体药代动力学分析等。既往至少完成申办方20项以上的注册类临床项目的临床药理分析工作，有3项以上与CDE沟通临床药理项目经验，公司具备具有国内较高的行业影响力的专家。 2.质量体系：具备完善的质量管理体系（QMS）和标准操作程序（SOP）。 3.团队经验：拥有经验丰富的临床药理学家、统计学家及技术支持团队。需具备肿瘤领域临床试验相关的经验和专业知识，临床药理分析及统计专家要求具有5年以上项目经验，既往参与肿瘤项目不低于5项。 4.业内口碑：公司可通过提供参考案例研究、客户评价、合作伙伴推荐等方式体现公司具有良好的业内口碑，具备高效的项目管理能力和透明的沟通机制。标段五：联合用化疗药物采购供应商资质要求 1.供应链稳定、能够保证持续供应的生产厂家或代理商，避免临床试验过程因药品供应问题而受到影响。 2.I期试验药物总用量：（1）注射用环磷酰胺（规格：200mg/瓶）约5200瓶；（2）注射液盐酸多柔比星（规格：10mg/瓶）约6355瓶；（3）醋酸泼尼松片（规格：5mg/片，100片/瓶）约57780片（578瓶）。 3.优先选择通过一致性评价，纳入中国上市药品目录集的药物。（三）投标人应具有良好的经营和财务状况，能提供良好的支持和服务，资信良好，近三年内无不良记录或严重违法违纪行为。 1.信誉要求：投标人具备完善的临床试验质量管理体系和有效的合规管理制度，近三年内没有发生质量和安全事故。 2.财务要求：①提供近三年经过社会审计机构出具的审计报告（2022-2024年度）；如2024年度审计报告暂未出具，可提供2024年度财务报表，包括资产负债表、损益表和现金流量表。②提供2023年及2024年增值税、所得税申报表（年度申报表即可，所得税年度申报表未申报的，提供2024年第四季度申报表）。四、合同形式：书面合同，清单报价。五、付款方式：里程碑付款，比例及节点以双方最终合同为准。六、税率要求：全额增值税专用发票。七、参与方式：（一）参标供应商提交《招投标资格审核文件》，招标人通过对参标公司资质、信誉、财务状况、规模及团队情况、项目经验案例等情况进行审核，通过资格审核后方可参标。（二）通过资格审核后，招标文件由招标授权人通过电子邮件的形式发送至参标供应商。（三）参标供应商按照招标文件要求编制投标文件并进行现场述标（技术交流及商务谈判）。（四）报名参与“标段五：联合用化疗药物采购”的参标供应商，联系招标人联系人报价投标即可。八、报名截止时间（一）凡有意参加投标者，请于2025年4月10日至2025年4月23日完成“招投标资格审核文件”递交。（二）欢迎有实力的公司积极参与以上项目，下载【招投标资格审核文件】填写完毕后发送至邮箱：juyang.wang@teruisipharm.com ，发送完成请电话确认。联系人：王桔阳电话：13587285580（微信同号）附件：招投标资格审核文件及保密协议

申请上市临床1期

2025-04-09

·ioncology

ADC小课堂丨扒一扒三代ADC的传承和创新

点击上方蓝字关注我们编者按：抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是一种创新的癌症治疗策略，它结合了单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒性药物的强大杀伤力。自20世纪初Paul Ehrlich提出“魔术子弹”概念以来，ADC经历了漫长的发展历程，逐渐成为现代癌症治疗领域的重要组成部分。近年来，随着生物技术、纳米技术和分子药理学的飞速发展，ADC在治疗多种癌症类型方面展现出巨大的潜力。本文将探讨ADC的发展历程，从第一代到第三代的技术进步和挑战。第一代ADC：鼠源单抗和不可裂解连接子第一代ADC的特点是使用鼠源单克隆抗体和不可裂解的连接子，这些连接子缺乏对肿瘤组织的精确靶向性和高细胞毒性。例如，20世纪90年代进行的临床试验中，使用了通过酸不稳定连接子连接的抗Lewis Y嵌合单克隆抗体和多柔比星（BR96-Doxorubicin，BR96-Dox），但由于连接子的不稳定性和非靶向毒性，这些试验结果并不令人满意[1]。此外，这些ADC的治疗窗口非常窄，因其连接子要么过于稳定，导致效力下降，要么过于不稳定，导致系统性毒性增加。例如，腙类连接子（Hydrazone linker）的半衰期仅为43小时，这种设计缺陷导致BR96-Dox在2000年被FDA批准用于治疗CD33阳性急性髓性白血病（AML）后，因毒性问题在2010年被撤市[2]。后来，BR96-Dox在2017年重新获得批准，用于治疗复发或难治性CD33阳性急性髓性白血病[3]。△腙类连接子的水解位点示意图及第一代ADC BR96-Dox结构示意图第二代ADC：均质性差导致非靶向性高第二代ADC在克服第一代ADC的缺点方面取得了显著进展，特别是在单克隆抗体（mAb）技术、细胞毒性有效载荷和连接子的开发方面。这些ADCs通过使用人源化抗体、更高效的细胞毒性有效载荷和稳定的连接子，显著提高了靶向选择性和临床安全性。然而，仍然存在一些缺点，包括未结合抗体的存在，以及高药物抗体比（DAR）导致非靶向毒性和快速清除。第二代ADC的一个关键改进是通过位点特异性设计的mAb来解决异质性问题，包括使用修饰的半胱氨酸（Cys）残基和其他来源的氨基酸，以生产均质性更好的产品。此外，通过使用更稳定的连接子和优化的药物载荷，第二代ADCs在药代动力学和治疗窗口方面表现出更好的性能。例如，使用auristatin和maytansine等微管破坏剂作为有效载荷，可以在不引发抗体聚集的情况下，将多个活性细胞毒性分子装载到每个mAb上[4]。第二代ADCs的DAR值通常在2到8之间，具体取决于ADC的类型。例如，Trastuzumab emtansine（T-DM1）的平均DAR为3.5，Brentuximab vedotin（BV）的DAR为4，而Inotuzumab ozogamicin的DAR为6[5,6]。这些ADCs中未结合的mAb比例较低，约为5%，而第一代ADC如Gemtuzumab ozogamicin（GO）的未结合比例高达50%[7,8]。DAR值超过4的ADC通常表现出较低的耐受性、更快的血浆清除率，从而降低了体内疗效[6]。为了进一步提高第二代ADC的效率和特异性，研究者们还采用了调节疏水性的策略，例如使用亲水性连接子，并应用化学结构-治疗活性关系。这些改进有助于提高ADC的血浆稳定性和DAR的均匀分布。尽管第二代ADCs在治疗效果和安全性方面取得了显著进展，但仍然需要解决治疗窗口不足的问题，这主要是由于非靶向毒性和DAR值过高导致的药物快速清除。第三代ADC：新型偶联技术助力提质增效第三代ADCs的研究旨在扩大治疗窗口，提高ADCs的活性和特异性。例如，开发双特异性mAb（包括IgG样和非IgG样）具有两个不同的结合位点[9]。此外，使用抗原结合片段（Fabs）代替完整的mAb也是一个创新技术。这些Fabs具有更高的稳定性、更容易内化、相对容易纯化，并且通常具有更低的免疫原性。第三代ADCs的一个重要特点是通过位点特异性偶联技术（SSC）获得均质性更好的ADC产品，这些产品具有明确的DAR（2或4），并展现出最佳的细胞毒性和更好的药代动力学效率。例如，2019年，FDA批准了Polatuzumab vedotin（PV）、Enfortumab vedotin（EV）和Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）；2020年4月，则批准了Sacituzumab govitecan（SG）[10,11]。第三代ADCs的制造技术更加注重治疗靶向性。例如，MEDI4276（一种针对HER2的双表位mAb，通过马来酰亚胺连接子连接到四个tubulysine分子）、Vadastuximab talirine（一种针对CD33的mAb，通过蛋白酶可裂解连接子连接到两个PBD）和IMGN779（一种针对CD33的mAb，通过可裂解的二硫键连接子连接到三个Indolinobenzodiazepine分子）都是这一技术的代表[12]。ADC安全性：减少非靶向效应是关键尽管ADCs具有许多优势，但仍存在一些安全性问题。一个主要问题是非靶向效应，这些效应是由于细胞毒性药物与非靶向分子结构的相互作用而产生的。由于单克隆抗体对肿瘤细胞的选择性不足，它们可能会与健康细胞上表达的抗原相互作用，导致正常组织中的细胞死亡。此外，肿瘤细胞的异质性也是一个问题，因为肿瘤细胞可能表达不同水平的目标抗原，这可能导致耐药性和疾病复发[13]。为了减少ADC的细胞毒性，研究者们提出了多种策略[13]：优化抗体对靶标抗原的特异性；谨慎选择在健康细胞中表达量极低但在肿瘤细胞中高表达的靶标抗原；使用稳定的连接子以确保药物在靶点释放；在临床前评估非靶向毒性；在临床试验期间仔细监测患者的不良反应；此外，使用人源化或全人源抗体可以减少ADC的免疫原性。总之，ADC作为一类创新的癌症治疗药物，结合了单克隆抗体的高靶向性和细胞毒性药物的强大杀伤作用，为癌症治疗提供了新的希望。从第一代到第三代，ADC技术不断进步，显著提高了靶向选择性、治疗效果和安全性。目前，全球已有多种ADC获得批准，用于治疗乳腺癌等多种实体瘤以及血液恶性肿瘤；而且有层出不穷的新型ADC正在开展临床试验中。然而，ADCs的发展仍面临非靶向毒性、肿瘤异质性和药物耐受性等挑战。未来的研究需要进一步优化ADC的结构和功能，以提高其治疗效果和安全性，推动其在个性化医疗和癌症治疗中的广泛应用。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Gogia, P.; Ashraf, H.; Bhasin, S.; Xu, Y. Antibody-Drug Conjugates: A Review of Approved Drugs and Their Clinical Level of Evidence. Cancers 2023, 15, 3886.[2]Petersdorf, S.H.; Kopecky, K.J.; Slovak, M.; Willman, C.; Nevill, T.; Brandwein, J.; Larson, R.A.; Erba, H.P.; Stiff, P.J.; Stuart, R.K.;et al. A Phase 3 Study of Gemtuzumab Ozogamicin during Induction and Postconsolidation Therapy in Younger Patients with Acute Myeloid Leukemia. Blood 2013, 121, 4854–4860.[3]Rowe, J.M.; Löwenberg, B. Gemtuzumab Ozogamicin in Acute Myeloid Leukemia: A Remarkable Saga about an Active Drug.Blood 2013, 121, 4838–4841.[4]Erickson, H.K.; Widdison, W.C.; Mayo, M.F.; Whiteman, K.; Audette, C.; Wilhelm, S.D.; Singh, R. Tumor Delivery and in Vivo Processing of Disulfide-Linked and Thioether-Linked [5]Antibody-Maytansinoid Conjugates. Bioconjug. Chem. 2010, 21, 84–92.Donaghy, H. Effects of Antibody, Drug and Linker on the Preclinical and Clinical Toxicities of Antibody-Drug Conjugates. mAbs 2016, 8, 659–671.[6]Hamblett, K.J.; Senter, P.D.; Chace, D.F.; Sun, M.M.C.; Lenox, J.; Cerveny, C.G.; Kissler, K.M.; Bernhardt, S.X.; Kopcha, A.K.;Zabinski, R.F.; et al. Effects of Drug Loading on the Antitumor Activity of a Monoclonal Antibody Drug Conjugate. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063–7070.[7]Beck, A.; Haeuw, J.-F.; Wurch, T.; Goetsch, L.; Bailly, C.; Corvaïa, N. The Next Generation of Antibody-Drug Conjugates Comes of Age. Discov. Med. 2010, 10, 329–339.[8]Beck, A.; Goetsch, L.; Dumontet, C.; Corvaïa, N. Strategies and Challenges for the next Generation of Antibody–Drug Conjugates.Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 315–337[9]Liao, M.Z.; Lu, D.; Kågedal, M.; Miles, D.; Samineni, D.; Liu, S.N.; Li, C. Model-Informed Therapeutic Dose Optimization Strategies for Antibody–Drug Conjugates in Oncology: What Can We Learn From US Food and Drug Administration–Approved Antibody–Drug Conjugates? Clin. Pharmacol. Ther. 2021, 110, 1216–1230[10]Morgovan, C.; Dobrea, C.M.; Butuca, A.; Arseniu, A.M.; Frum, A.; Rus, L.L.; Chis, A.A.; Juncan, A.M.; Gligor, F.G.; Georgescu, C.;et al. Safety Profile of the Trastuzumab-Based ADCs: Analysis of Real-World Data Registered in Eudra Vigilance. Biomedicines 2024, 12, 953.[11]Kamath, A.V.; Iyer, S. Preclinical Pharmacokinetic Considerations for the Development of Antibody Drug Conjugates. Pharm. Res.2015, 32, 3470–3479.[12]Abdollahpour-Alitappeh, M.; Lotfinia, M.; Gharibi, T.; Mardaneh, J.; Farhadihosseinabadi, B.; Larki, P.; Faghfourian, B.; Sepehr,K.S.; Abbaszadeh-Goudarzi, K.; Abbaszadeh-Goudarzi, G.; et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) for Cancer Therapy:Strategies, Challenges, and Successes. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 5628–5642.[13]Chis AA, Dobrea CM, Arseniu AM, et al. Antibody-Drug Conjugates-Evolution and Perspectives. Int J Mol Sci. 2024;25(13):6969. Published 2024 Jun 26. doi:10.3390/ijms25136969审批编号：CN-20250402-00007（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果引进/卖出

100 项与盐酸多柔比星相关的药物交易

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D01275	盐酸多柔比星	L01DB01	DB00997

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
艾滋病相关性卡波西肉瘤	日本	Baxter Holdings Ltd. (Japan)	2007-01-04
卡波西肉瘤	日本	Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.	2007-01-04
骨癌	日本	山德士有限公司	2005-02-14
骨组织肿瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
儿童恶性实体瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
子宫内膜癌	日本	山德士有限公司	2005-02-14
尤文肉瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
肝母细胞瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
多发性骨髓瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
视网膜母细胞瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
横纹肌肉瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
软组织肿瘤	日本	山德士有限公司	2005-02-14
尿路上皮癌	日本	山德士有限公司	2004-01-03
肺癌	中国	辉瑞制药（无锡）有限公司	2001-01-01
卵巢癌	美国	Pfizer Inc.	1987-12-23
胃癌	美国	Pfizer Inc.	1987-12-23
膀胱癌	日本	山德士有限公司	1979-05-22
急性淋巴细胞白血病	美国	Pfizer Inc.	1974-08-07
急性髓性白血病	美国	Pfizer Inc.	1974-08-07
乳腺癌	美国	Pfizer Inc.	1974-08-07

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	申请上市	中国	NATCO Pharma Ltd.	2022-01-30
肿瘤	申请上市	中国	Dr. Reddy's Laboratories Ltd.	2022-01-30
复发性卵巢癌	临床3期	中国	西安杨森制药有限公司	2013-06-01
局部晚期乳腺癌	临床3期	-	Sanofi SA	2002-09-01
局部晚期乳腺癌	临床3期	-	Roche Pharma AG	2002-09-01
局部晚期乳腺癌	临床3期	-	Amgen, Inc.	2002-09-01
卵巢上皮癌	临床3期	-	SEQUUS Pharmaceuticals, Inc.	1997-05-01
卵巢上皮癌	临床3期	-	Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC	1997-05-01
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Seagen, Inc.	2023-12-14
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2023-12-14

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Blood Adv 人工标引	N/A	滤泡性淋巴瘤	220	initially treated with bendamustine-rituximab, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone (R-CHOP) second-line	齋獵襯網糧蓋積襯鏇積(衊繭淵遞顧齋網築鬱襯) = 願鏇艱顧築願廠膚選廠鏇構廠鏇獵齋獵鹽艱憲 (積選簾製簾艱觸襯夢觸, 56 ~ 70) 更多	积极	2025-03-11
NCT03742258 (CTgov)	临床1期	高级别B细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排 \| T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	12	cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin hydrochloride+Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor+Rituximab+Vincristine Sulfate+TAK-659 (TAK-659 60mg + R-CHOP)	獵網衊積糧餘餘淵遞獵(膚獵繭繭遞艱壓壓齋簾) = 蓋觸壓蓋淵製顧窪鬱簾製糧齋製壓遞衊願餘襯 (夢構網襯簾醖獵壓壓膚, 窪觸鬱壓夢蓋衊遞觸窪 ~ 夢顧衊膚顧壓製範窪膚) 更多	-	2025-01-29
				cyclophosphamide+Prednisone+Doxorubicin Hydrochloride+Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor+Rituximab+Vincristine Sulfate+TAK-659 (TAK-659 80mg + R-CHOP)	獵網衊積糧餘餘淵遞獵(膚獵繭繭遞艱壓壓齋簾) = 簾構網簾顧願夢膚餘襯製糧齋製壓遞衊願餘襯 (夢構網襯簾醖獵壓壓膚, 觸襯壓廠範範觸獵壓壓 ~ 積淵網齋繭鑰糧餘選窪) 更多
NCT00170573 (CTgov)	临床2期	铂敏感性原发性腹膜癌 \| 复发性卵巢癌	77	Caelyx	齋窪築壓膚簾窪簾鏇襯(鏇鹹醖壓艱淵鏇窪網積) = 鹹夢餘襯廠觸觸鹹襯構繭鬱鏇餘衊夢壓醖遞願 (糧膚衊壓齋鹽鹽網壓醖, 選憲鹹廠獵齋鑰夢膚製 ~ 鏇遞鏇築願糧鹹蓋壓餘) 更多	-	2024-12-16
NCT04996004 (TTI-621-03, CTgov)	临床2期	平滑肌肉瘤	76	Doxorubicin+Ontorpacept (Phase I: Ontorpacept 0.2 mg/kg + Doxorubicin)	觸願選遞遞夢膚選鏇憲 = 簾範糧壓鹽艱願積蓋醖艱觸鏇顧夢蓋選願齋獵 (廠餘願壓襯夢夢壓積遞, 窪網襯蓋繭淵蓋窪網範 ~ 壓憲顧壓醖膚範範鹽艱) 更多	-	2024-12-11
				Doxorubicin+Ontorpacept (Phase I: Ontorpacept 0.7 mg/kg + Doxorubicin)	觸願選遞遞夢膚選鏇憲 = 積壓襯衊鏇憲蓋廠夢獵艱觸鏇顧夢蓋選願齋獵 (廠餘願壓襯夢夢壓積遞, 築製餘繭襯齋願膚廠鬱 ~ 築蓋製鹹獵鬱膚窪廠選) 更多
NCT03274492 (POLARIX, ASH2024) 人工标引	临床3期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	879	Polatuzumab Vedotin Plus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (Pola-R-CHP)Prednisone (Pola-R-CHP)	淵餘繭鹽膚襯顧鹹夢衊(夢壓鏇製餘遞鏇憲獵選) = 蓋餘蓋繭獵壓醖壓憲選廠簾願範範鏇獵顧壓壓 (廠鹹繭選襯糧淵鑰願遞, 65.46 ~ 77.05) 更多	积极	2024-12-08
				Rituximab + Cyclophosphamide + Doxorubicin + Vincristine +Prednisone (R-CHOP)	淵餘繭鹽膚襯顧鹹夢衊(夢壓鏇製餘遞鏇憲獵選) = 餘簾繭糧構遞蓋選選鑰廠簾願範範鏇獵顧壓壓 (廠鹹繭選襯糧淵鑰願遞, 59.45 ~ 71.45) 更多
ASH2024	N/A	霍奇金淋巴瘤	-	Brentuximab Vedotin, Cyclophosphamide, Doxorubicin and Prednisone (B-CAP)	簾窪衊選餘獵蓋廠製淵(糧窪簾齋選壓遞壓壓夢) = Primary G-CSF support documented in 98% of patients 鹹鑰憲願憲鏇積願窪膚 (鹹築製獵鬱積夢觸鏇淵 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	非霍奇金淋巴瘤	-	Levofloxacin 500 mg	艱網窪憲憲衊鏇蓋鏇獵(網鏇餘鏇積鹽獵顧積壓) = 遞鹽鏇築艱獵淵衊鑰鑰夢壓觸鏇鏇獵壓窪齋顧 (範願蓋鑰選鏇選窪觸衊 ) 更多	-	2024-12-07
				Placebo	選艱範鏇廠襯窪選齋廠(鏇夢夢範遞範鏇衊膚鹽) = 積獵繭鬱網製觸壓窪淵遞憲齋鑰齋積廠膚選願 (製衊簾糧窪築網膚艱鬱 ) 更多
NCT02641847 (BCTOP-T-A01, Literature) 人工标引	临床3期	三阴性乳腺癌	498	docetaxel+doxorubicin or epirubicin+cyclophosphamide+gemcitabine+cisplatin (High risk group A)	積網選觸糧醖餘簾遞簾(製範築繭蓋積顧壓願廠) = 壓範築廠餘遞築餘廠願願衊選夢襯網繭顧廠遞 (簾襯壓鏇積膚製築淵醖 ) 更多	积极	2024-10-23
				docetaxel+doxorubicin or epirubicin+cyclophosphamide (High risk group B)	積網選觸糧醖餘簾遞簾(製範築繭蓋積顧壓願廠) = 鹹顧築築網網衊膚鏇願願衊選夢襯網繭顧廠遞 (簾襯壓鏇積膚製築淵醖 ) 更多
NCT01678664 (EVACEL \| FFCD 1104-EVACEL-GTE, CTgov)	临床2期	肝转移 \| 内分泌腺肿瘤 \| 神经内分泌肿瘤	74	embolization+Doxorubicin+Everolimus	憲艱觸餘壓遞淵壓積範(壓餘顧構壓遞獵憲鬱夢) = 願蓋夢獵憲鹽壓築鏇鏇醖夢顧蓋鹹鑰糧衊淵鹹 (憲淵鬱淵醖鑰鑰簾糧醖, 廠鬱積範觸窪糧製鹽衊 ~ 鬱窪積壓餘遞襯鏇積壓) 更多	-	2024-09-25
NCT04535713 (gallant, ESMO2024) 人工标引	临床2期	肉瘤二线	76	Metronomic gemcitabine, doxorubicin, and docetaxel plus nivolumab	顧鹹顧鏇蓋積窪憲鑰壓(艱壓築觸觸顧顧積網憲) = 簾範範築窪蓋鬱艱糧衊顧網鏇淵築蓋衊範鹹顧 (醖蓋築鏇簾構壓夢夢糧, 6.4 ~ 10.0) 更多	积极	2024-09-14