Doxorubicin Hydrochloride

摘 要：癌症已成为全球人类健康的最大威胁。小分子化疗药临床应用广泛，但由于缺乏肿瘤靶向性，普遍存在全身系统毒性强和耐药频发等问题。因此，如何将足量的化疗药物定向运送至肿瘤部位成为化学治疗的最大挑战。抗体偶联药物(ADC)利用抗体的肿瘤特异性将高毒性小分子靶向递送至肿瘤部位，能克服小分子化疗药物的上述缺陷，是近年来肿瘤药物研发热点。然而抗体的大分子特点使ADC在肿瘤部位的渗透率低，严重限制了ADC的肿瘤治疗效果。近年来，使用具有肿瘤靶向能力的多肽取代抗体发展的多肽偶联药物(PDC)是另一种新型肿瘤药物的靶向递送途径。其中，具有细胞渗透能力的肿瘤靶向肽在癌症治疗中显示出了巨大的潜力。而且多肽结构简单，可以通过化学合成或原核表达手段获得。因此，相对于ADC,PDC具有更高的载量、更强的组织渗透能力、更灵活的多功能化改造以及更低廉的制备成本。随着对胞内转运途径和药物释放机制的深入研究，PDC有望早日投入临床应用。本工作详细介绍了PDC的最新研究进展，重点阐述了不同靶向肽、细胞毒性分子和连接子对PDC抗肿瘤效果的影响，分析了现有研究的优势与不足，总结发展趋势，并为PDC的优化设计提供思路。要 点：(1)综述了肿瘤靶向化疗药物的原理、类型及特点。(2)分析了PDC中的靶向多肽、细胞毒性分子和连接子的种类、特点和在肿瘤治疗中的应用。(3)总结了现有PDC研究的优势和不足，对未来发展进行了展望。关键词：多肽偶联药物；癌症；药物递送；多肽；连接子；细胞毒素；肿瘤靶向；肿瘤渗透1  前言2020年3月《柳叶刀》发表的最新统计结果显示，癌症已超越心血管疾病，成为发达及中等发达国家的首要人口死亡原因凹。国际癌症研究署公布的2018年全球癌症新增病例已高达1810万，死亡人数达960万，中国在其中的比例分别为23.6%(428万)和29.8%(286万),均已远超中国的全球人口占比(18.3%)。如果不采取有效措施，预计到2040年，全球罹患癌症的人数将达到3700万例目。随着发病率和死亡率的持续增高，癌症已成为全球科学家亟待解决的焦点难题。在不同的癌症治疗方法中，化学治疗具有适应症广和经济性好的特点，是最重要的癌症治疗手段之一，并长期应用于临床。然而，传统化疗药物因脱靶毒性高、治疗指数低造成的全身系统性毒性严重影响了患者的生活质量甚至导致生命危险；同时，生物利用度低、转移灶疗效差和继发性耐药频发更是化疗常见的临床障碍。因此，将足够的高效力细胞毒性分子运输至疾病部位，同时减少对健康组织的毒性损伤，成为癌症治疗中药物递送的主要目标。为此，研究人员开发了两种新的给药策略，通过改变药物的药代动力学特性实现其组织分布的优化。第一种是被动靶向递送，采用纳微颗粒或强亲水性高分子作为运载工具，借助此类大尺寸分子特有的EPR效应，将包埋或吸附的化疗药物运输至具有特殊血管结构的肿瘤部位口；第二种是主动靶向递送，以肿瘤组织中过度表达的受体作为靶点，将特异性识别并结合受体的配体作为弹头与药物共价结合，到达肿瘤部位后经过肿瘤微环境激活，重新释放药物恢复其生物活性(即“前药”策略)。与第一种方法相比，“前药”策略不仅能够将药物精准递送至肿瘤部位，并且在递送过程中借助配体的稳定偶联结构有效掩盖或限制药物活性，具有生物安全性更高、非靶点部位释放量较低和非药理成分含量较少等优势。其中最令人瞩目的是将主动靶向性的弹头(抗体或靶向肽)与高细胞毒性药物共价偶联得到的高特异性肿瘤杀伤药物，即抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugate,ADC)和多肽偶联药物(Peptide-drug Conjugate,PDC)。截至2020年5月，已有Trodelvy等8款ADC药物获得美国FDA批准用于三阴性乳腺癌、复发或难治性淋巴瘤等多种临床棘手肿瘤的治疗，其中Kadeyla,Adcetris更已于2019年成功跻身“重磅炸弹”行列，在全球范围获得广泛认可。尽管如此，ADC的发展之路仍是困难重重，而且这些障碍大多是由抗体大分子所固有的如下结构特征带来的：(1)ADC的大分子体积(15~16 kDa)、肿瘤组织的高间质压和异常血管结构直接导致其肿瘤渗透性极低，每克肿瘤组织仅能聚集抗体注射剂量的0.003%~0.08%,当肿瘤细胞内药物远未达到有效药理浓度时，ADC所负载毒素分子就已产生严重的系统毒性。因此，目前ADC药物适应症大多针对血液恶性肿瘤，对实体瘤的治疗效果不明显。(2)ADC基于多种机制在非靶点部位被大量清除，不仅严重降低药效，更直接激发预期外的高毒副作用：一类是通过抗体Fc区与体内广泛表达的FcR受体(Fcy和FcRn)非特异性结合，被网状内皮系统(RES)内化及消除，并在此过程中造成肝脏、脾脏和骨髓剂量限制性毒性;另一类则是高免疫原性抗体与其诱导产生的抗药物抗体ADA(Anti DrugAntibody)特异性结合亦触发RES消除;再则化学偶联的高效力细胞毒性分子在体内复杂血浆环境极易脱落，造成严重的脱靶毒性。(3)抗体大分子序列的复杂性和残基重复性，使现行ADC偶联策略缺乏反应选择性，获得的“异质性”产物，其药物载量及负载结构均不可控,对ADC的药代动力学、药效和安全性均造成不良影响，直接导致大量ADC临床研究的失败，乃至上市药品的撤市。(4)基于抗体分子的引入，ADC在药物分子外排泵的基础上，更激发了内化效率低、细胞周期蛋白沉默、下游信号通路激活和凋亡失调等更多耐药机制，进一步增加了治疗失败的机率。而且，除上述问题外，制造困难和成本高昂亦是ADC应用中不可忽视的现实问题。出于对简单性、模块化、更好生物物理性质和生产便利性的需求，研究者们提出了利用同样具有肿瘤靶向性，但肿瘤渗透性更高、免疫原性更小的小分子多肽代替抗体大分子，通过与毒素分子共价结合形成新的偶联物PDC,有望从多个方面共同提高其靶向治疗效果。多项研究表明，相较于抗体大分子，靶向肽与毒素分子结合的优势主要体现在以下5个方面:(1)分子体积小(2~20 kDa),更容易穿透肿瘤基质，进入肿瘤细胞；(2)结合物无FcR途径、RES途径及ADA途径介导的非药理消除，有效提高药物利用率；(3)可原核表达或化学合成，生产过程简便且易于规模放大；(4)可与阿霉素、紫杉醇多种已获临床验证的细胞毒性分子偶联制备靶向制剂，无须局限于ADC领域中MMAE,DM-1等极少数高毒候选品种，显著降低脱靶毒性影响，可极大地提高PDC制剂平台技术的可行性；(5)部分靶向肽可通过改变入胞机制克服肿瘤细胞的耐药性，实现耐药肿瘤的有效杀伤，打破传统化疗中普遍存在的耐药导致治疗无效的困境。随着各种新型靶向肽的发现和应用，目前已有数十种适用于乳腺癌、非小细胞性肺癌、复发恶性胶质瘤和胃肠道肿瘤等多种实体瘤治疗的PDC进入了临床研究阶段。如Angiochem公司开发了靶向低密度脂蛋白受体相关受体(LRP-1)的药物GRN1005,用于治疗脑转移型非小细胞肺癌及乳腺癌、复发性脑胶质瘤的研究已陆续进入或完成Ⅱ期临床试验；AEterna Zentaris公司的AEZS-108[促性激素释放激素(GnRH)类似物-阿霉素偶联物]治疗晚期前列腺癌、耐药性卵巢癌/子宫内膜癌的研究也已陆续完成Ⅱ期临床试验。本工作将重点从靶向肽、细胞毒性分子和连接子三部分对PDC进行介绍(见图1),深入探究PDC的设计原理，为后续PDC的构建提供思路和方向。图1 多肽偶联药物三个模块的组成(靶向肽，连接子和细胞毒性药物)2 PDC中的多肽大量研究表明，肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞表面的分子表达状态与正常细胞存在较大差别，使区分肿瘤组织与正常组织成为可能。研究者们采用噬菌体展示组合文库、OBOC(One-bead One-compound)组合文库和PSSPCLs (Positional Scanning-synthetic PeptideCombinatorial Libraries)等技术获得大量靶向肽，以此为载体，通过化学连接与细胞毒素形成PDC,利用这些肽特异性靶向肿瘤细胞，在肿瘤细胞或组织的特异生理环境中(如低pH、高表达蛋白酶、高还原性)释放出携载的抗癌药物分子。基于上述机制获得的受体靶向PDC在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤模型中，均已表现出比未偶联多肽的游离化学药物分子更有效的肿瘤治疗效果。表1总结了近年来已被应用于PDC研究的靶向肽。表1 PDC中的细胞靶向肽2.1 细胞靶向肽用于靶向递送的靶向肽受体通常特异性高表达于肿瘤细胞表面、肿瘤内皮血管表面或肿瘤微环境。当细胞毒素与细胞靶向肽结合时，可被选择性地转运并富集在肿瘤组织，一方面可显著提高病理部位的药物浓度，实施精准有效的肿瘤杀伤，另一方面能避免结合物对低表达或不表达这些受体的正常细胞的进攻，从而有效降低药物的系统毒性。2.1.1 肿瘤细胞靶向肽靶向肿瘤细胞是最直接的一种药物递送策略。许多原发性和转移性的肿瘤细胞会不同程度地过表达内源性调节肽，如人类表皮生长因子受体(HER-2)、促性激素释放激素受体(GnRH-R)、转铁蛋白受体(TfR)等，因此靶向肿瘤细胞表面受体的靶向肽能够作为药物递送的弹头。TfR是参与铁吸收过程的必须蛋白，通过受体介导的细胞内吞实现对铁元素的运输。TfR在组织中普遍低水平表达，但在癌细胞中的表达水平升高，如TfR在乳腺恶性肿瘤细胞中的表达量是正常乳腺细胞的4~5倍,且表达量的变化与肿瘤分期或癌症进展密切相关的。基于这种表达量的显著差异，TfR已经成为肿瘤递送药物的主要靶点之一。Sheng等将靶向TfR的多肽HAIYPRH(T7)与细胞外信号调节激酶(ERK)肽抑制剂通过硫醇间隔臂键合，并通过腙键偶联阿霉素(DOX),构建了一种双靶杂合PDC(T10-ERK-DOX)。在MCF-7/ADR耐药乳腺肿瘤模型中，PDC组小鼠的抑瘤率比游离DOX组高58%,但体重减轻率只有后者的近50%,基本克服了后者血小板和白细胞水平严重低于正常范围的问题，表明该PDC不仅能成功利用T7的TfR靶向及受体介导内吞途径，实现DOX的肿瘤细胞靶向递送，降低药物的系统毒性，而且还同时协助ERK肽抑制剂，促进凋亡功能并下调P-糖蛋白(P-gp)实现耐药机制逆转，最终完成DOX对耐药癌细胞的强效杀伤。GnRH-R是调节生殖功能的重要受体，在与生殖系统相关(如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等)或不相关(黑色素瘤、肺癌、胰腺癌等)的癌症组织中过表达。因此，GnRH-R成为重要的肿瘤靶点。Argyros等 将GnRH-R靶向肽[D-Lys₆]-GnRH与抗血管生成物舒尼替尼类似物SAN1通过酰胺键偶联，合成了具有肿瘤靶向功能的SAN1GSC。对DU145前列腺肿瘤模型小鼠的研究表明，SAN1GSC组的1小时肿瘤细胞内药物浓度及20天肿瘤细胞靶向率分别比SAN1给药组高4倍和3.4倍，20天后的肿瘤重量控制率较后者高67.4%,而且同期心脏毒性和血液毒性均明显减弱，有效证实该PDC的肿瘤靶向杀伤及副作用缓解能力。因此，将肿瘤细胞表面高表达受体作为肿瘤细胞靶向位点，能够削弱化疗药物普遍存在的全身系统性毒性，不仅能提高化疗药物的临床治疗效果，还能极大提升患者的生活质量，提高患者对化疗药物的接受能力。2.1.2 肿瘤血管内皮细胞靶向肽肿瘤的生长速度很大程度受限于血液供应，新生血管的生成不仅造成了肿瘤增大，更是肿瘤转移的重要途径。与经常发生突变的肿瘤细胞不同，肿瘤血管系统在遗传上更稳定，抗血管生成疗法更不易引起耐药性的。因此，直接靶向实体瘤新生血管显然也是一种极具潜力的药物递送方式。与正常血管不同，实体瘤新生血管内皮细胞往往特异性高表达某些整联蛋白、内皮细胞生长受体、蛋白酶和细胞表面蛋白聚糖等蛋白的。靶向肿瘤血管最著名的是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)和天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR)的三肽基序。RGD于20世纪80年代初由Ruoslahti首次发现，能够与整合素α៴,β₃结合。α៴,β₃在肿瘤细胞和肿瘤血管处高表达，是影响肿瘤血管生成和转移的重要因素，因此，整合素α៴、β₃成为肿瘤靶向的绝佳靶点。目前，已经有多种含RGD基序的多肽被用于PDC的设计。NGR是通过噬菌体展示技术获得的多肽，能够靶向氨肽酶N(APN或CD13)。CD13是一种能够调节激素和细胞因子、细胞增殖、迁移和侵袭的一种胞外酶，在新生血管中的表达量上调。Tripodi等将柔红霉素(Dau)与环状NGR通过酶敏感型连接子GFLG肽偶联，获得了一种新型靶向肿瘤的PDC药物NGR-Dau [Dau=Aoa-GFLGK(c[NleNGRE]-GG)-NH₂],在HT-29结肠肿瘤模型小鼠中，NGR-Dau组不仅抑瘤率(45.7%)近3倍于游离Dau组(16.9%),而且几乎无明显肝脏毒性和体重影响，表明NGR的肿瘤血管靶向能力不仅能够提高Dau的肿瘤杀伤作用，还能显著降低Dau的全身系统性毒性，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。快速生长的肿瘤对氧气和营养物质的需求量极大，肿瘤血管的大量生长导致与正常血管的差异巨大。因此，靶向肿瘤血管能够将药物运送至肿瘤部位，避免对正常细胞的杀伤，是一种具有巨大潜力的肿瘤靶向策略。2.1.3 肿瘤微环境靶向肽肿瘤是由肿瘤细胞及其微环境共同组成，包括肿瘤血管系统、各种基质细胞、细胞外基质(ECM)和可溶性细胞因子。肿瘤进展的所有阶段都离不开肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用。与正常组织相比，肿瘤微环境表现为间质细胞异常(如肿瘤相关巨噬细胞)、蛋白表达异常(如基质金属蛋白酶)、酸中毒和缺氧等特点。因此，微环境中表现出的明显差异为肿瘤靶向提供了更多的选择。利用肿瘤微环境与正常组织之间的pH差异，Feng等将pH敏感型靶向肽SAPSP与DOX通过二硫键偶联得到了能够靶向肿瘤细胞微环境的SAPSP-DOX。由于SAPSP在生理pH(pH=7.4)下带负电，导致其与细胞表面产生静电排斥作用，无法进入正常细胞；然而，在微酸的肿瘤微环境(pH=6.5~7.0)中，SAPSP带正电荷，逆转了静电排斥，促进了肿瘤细胞的摄取。将游离DOX和SAPSP-DOX分别处理MCF-7,MCF-7/ADR和非癌细胞MCF-10A三种细胞系，细胞毒性实验显示游离DOX和SAPSP-DOX对MCF-7的IC50值相差不大(1.72±0.21 vs.1.19±0.13 μmol/L),但SAPSP-DOX对正常细胞的IC50比游离DOX的IC₅₀高26倍，而对耐药细胞株MCF-7/ADR的IC₅₀比游离DOX的IC₅₀低10倍。上述实验结果表明，SAPSP不仅能够靶向肿瘤细胞，还能克服DOX的多药耐药性，实现对耐药肿瘤细胞的有效杀伤。超域B纤连蛋白(EDB-FN)是一种介导细胞黏附和迁移的高分子糖蛋白，在肿瘤细胞外基质中非常丰富，在肿瘤形成、肿瘤血管生成和转移中起关键作用。KTVRTSADE九肽能与EDB-FN特异性结合，Park等将该多肽与多西他赛通过酶敏感型连接子GFLG偶联得到了一种新型靶向药物(Doce-βA-thioether-CGFLG-C₆-[KTVRTSADE]),在EDB-FN高表达的C4-2前列腺癌细胞系中，该PDC的细胞毒性比低表达对照组高17%,而游离多西他赛对两种细胞系的毒性则无显著差异，表明该靶向肽能够将药物递送至肿瘤部位，实现精准高效的肿瘤细胞杀伤能力。由肿瘤细胞生长代谢异常所导致的肿瘤微环境与正常组织之间存在巨大差异，使针对肿瘤微环境的靶向肽具有极大开发潜力。随着对肿瘤微环境的不断探索，会有越来越多的特异性受体、细胞因子或蛋白成为肿瘤诊断和治疗中的重要靶标，这将不断推动研究人员对靶向多肽的探究和筛选。2.2 细胞靶向渗透肽与严重受限于大分子体积的ADC相比，仅2~20kDa的靶向肽-药物结合物在提高肿瘤组织穿透率方面给出了积极的表现。然而，结合物只能穿透靠近血管的3~5个细胞直径，这种仅依靠减小分子尺寸提高肿瘤组织渗透率的效果仍然有限，必须通过大剂量给药才能实现病理部位的有效药物浓度积蓄。基于上述局限性，研究人员提出，通过序列优化或融合新肽段，使靶向肽同时具备主动渗透功能，实现耦合物向肿瘤组织内部的进攻，进一步提升靶向药物的肿瘤细胞杀伤效率。2.2.1 利用CendR基序的靶向渗透肽CendR是以R/KXXR/K为基序的多肽，因只有在C端暴露的情况下才能够穿透组织和细胞而得名。一方面，CendR能够与神经纤毛蛋白-1(NRP-1)相互作用触发细胞内吞作用，该过程中形成的内吞囊泡很大，平均直径为200nm,能够容纳细胞周围的细胞外液，从而将更多的有效载荷吞入细胞。另一方面，CendR基序能够渗透肿瘤组织，实现细胞间的转运，但有关的转运途径和分子机制尚未明确。有研究表明，这种细胞间的转运可能与细胞的外泌体有关，也可能是借助于肿瘤细胞与内皮细胞之间的导管进行转运。iRGD是利用CendR基序的典型代表。iRGD的序列为CRGDK/RGPD/EC,是由C端与N端形成二硫键连接而成的环形肽。iRGD进入体内后，RGD与肿瘤部位高表达的α៴,整合素结合，经过特定蛋白酶切割产生CRGDK/R,该截短肽与整合素结合活性降低，但同时获得对神经纤毛蛋白-1(NRP-1)的高亲和力,能通过NRP-1介导发生细胞膜穿透效应，实现对肿瘤组织的有效渗透。Sha等将EGFR抗体的可变区片段与iRGD融合获得抗EGFR-iRGD融合肽，研究显示该融合肽对BGC-823胃癌模型小鼠的抑瘤率(63.7%)较抗体片段组(31.5%)有显著提升。Kandela等发现在小鼠肿瘤模型中将药物与iRGD混和共递送，可在增强抗癌功效的同时减轻副作用，表明iRGD即使没有发生共价交联，也可以帮助药物在肿瘤部位富集和渗透。RGDK是由iRGD衍生出的一种具有CendR功能的靶向渗透肽。Vangala等用RGDK修饰脂肽脂质体，将STAT3小干扰RNA(siRNA)与STAT3小分子抑制剂WP1006共封装于脂质体中，用于治疗胶质母细胞瘤。为了探究RGDK的靶向能力，研究人员构建了原位胶质母细胞瘤小鼠，将近红外染料标记的脂质体静脉注射，在给药24h后，RGDK修饰脂质体在肿瘤部位的荧光强度高于RGEK修饰的脂质体。此外，研究人员分别用葡萄糖水溶液和封装有WP1006和STAT3的RGDK-脂质体治疗原位胶质母细胞瘤小鼠，与葡萄糖注射小鼠相比，RGDK-脂质体治疗后的小鼠总体生存能力显著提高(>350%)。表明RGDK能够有效靶向肿瘤细胞，实现药物对肿瘤细胞的精准杀伤。2.2.2 与细胞渗透肽相关的靶向渗透肽细胞渗透肽(CPP)通常是具有两亲性和正电荷的多肽，能够携带药物直接穿透细胞膜磷脂双分子层进入细胞,但肿瘤靶向性的缺乏使其无法成为PDC药物的优势候选。为此，研究人员将CPP与CTP融合表达或偶联，或与某些肿瘤微环境敏感连接子偶联形成可激活CPP(ACPP),使获得的耦合物同时具备肿瘤靶向性和高细胞渗透性。Li等将化学合成的Angiopep-2-TAT肽与紫杉醇偶联，得到一种新型药物递送体系ANG-TAT-PTX。Angiopep-2通过识别脑毛细血管内皮细胞上表达的低密度脂蛋白相关蛋白1(LRP-1),触发转胞吞作用并穿越血脑屏障(BBB);而TAT是具有极强渗透能力的CPP。基于TAT-ANG提高脑摄取和细胞穿透率的能力，ANG-TAT-PTX可使荷U87胶质母细胞瘤脑瘤小鼠的生存率从游离紫杉醇组的0%提升至80%。Cheng等利用伯胺酰胺化2,3-二甲基马来酸酐(DMA)酸性环境下不稳定，易开环释放伯氨基的特点，设计合成了一种ACPP-CR₈G₃PK₆,将其与DOX偶联构建了一种新型的PDC体系DOX-ACPP-DMA。在生理pH=7.4条件下，DMA屏蔽基团通过分子内静电吸附作用抑制聚阳离子CPP(R)的细胞穿透功能；当pH=6.8时，DMA水解后激活CPP的细胞穿透功能，增强药物的细胞渗透能力。H22肝肿瘤模型小鼠的体内实验表明该PDC的抑瘤率可高达97.5%。结果表明肿瘤靶向性的可激活细胞渗透肽ACPP同样有望在肿瘤治疗领域占有一席之地。随着噬菌体展示、多肽合成等技术的不断发展和对肿瘤组织的不断探究，会有越来越多的肿瘤标记物被发现并应用于肿瘤的诊断和治疗中，丰富PDC中靶向肽的种类和数量，不断提高对肿瘤的靶向能力，为今后PDC发展带来更加高效精准的肿瘤杀伤效果，进一步提高肿瘤患者的生存率和生活质量。3 PDC中的细胞毒性分子细胞毒性分子是能够通过破坏DNA或阻止细胞分裂，最终导致细胞凋亡的一类小分子化合物。细胞毒性分子对肿瘤细胞和正常细胞无差别杀伤，由此导致严重的全身系统性毒性；另一方面，给药后的肿瘤细胞会高表达多种转运蛋白(如P-糖蛋白),将多种结构和作用机制不同的毒性分子泵出胞外，使胞内药物浓度不足以杀死肿瘤细胞，即为“多药耐药性”。全身系统性毒性和多药耐药性成为限制细胞毒性分子疗效的主要障碍，需通过分子修饰或优化递药方式来改善细胞毒性分子的治疗效果。利用抗体的精准靶向，ADC能将细胞毒素选择性地递送至肿瘤细胞。但是，由于肿瘤组织渗透率极低，细胞表面抗原表达量有限，肿瘤细胞的内化效率较低，ADC所携载细胞毒素的IC50至少需要达到10的负九次方mol/L才能实现有效的胞内杀伤 。截止目前，临床获批及大量处于临床试验阶段的ADC所携载的药物分子，大多局限于N-acetyl-Calicheamicin(卡奇霉素衍生物)、MMAE/MMAF(海兔毒素10衍生物)及DM-1/DM-4(美登素衍生物)等少数几个品种，但这些小分子却都因系统毒性过高而无法单独用于临床。对于已普遍应用于临床单药化疗或联合化疗的细胞毒素分子，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱及其衍生物等，ADC这种靶向递送技术，需要大剂量给药才能保证疗效，但是由抗体的生物大分子特征导致的系统问题会更加突出。采用靶向肽作为这些药物递送载体的PDC系统，既避免了抗体大分子带来的组织渗透率低、免疫响应和激发新耐药机制等问题，亦无须因引入新化学药物而重新进行全面药理评估，可在较短的时间内有效解决传统化疗药物临床应用中存在的脱靶毒性高、易耐药等问题，可极大地缩短肿瘤靶向药物的研究进程，同时降低研发成本。3.1 阿霉素(DOX)阿霉素(DOX)是一种蒽环类药物，用于治疗多种癌症，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性淋巴细胞白血病等，属于临床一线药物。DOX通过自由扩散进入细胞，利用与蛋白酶的高度亲和作用形成DOX-蛋白酶复合物，利用蛋白酶将DOX携带进入细胞核后与拓扑异构酶结合抑制双链DNA的合成，从而导致细胞死亡。然而，DOX的非肿瘤靶向性导致在临床应用中产生了恶心、呕吐、腹泻和心脏毒性等毒副作用，尤其对心脏会产生不可逆转的损伤。另一方面，DOX的多药耐药性同样限制了其临床应用效果。Zhang等设计了一种TAT-DOX偶联物，其对耐药性KB-V1细胞的毒性(86%)远超游离DOX(14%),证实PDC设计可以非常有效地克服肿瘤细胞的耐药性。Darwish等设计了由精氨酸(R)和色氨酸(W)组成的环肽[C(WR)₄K],与DOX通过二硫键偶联，构建了新型药物递送系统DSC(DOX-SS-[C(WR)₄K]),利用对还原性环境敏感的二硫键，改善DOX的细胞摄取能力和肿瘤细胞杀伤能力。结果显示，DSC将游离DOX对HT-1080肿瘤细胞的增殖抑制率从0%提升至49%,而小鼠成肌细胞的存活率则从28.6%提升至71%,表明靶向肽递送的DOX在提高肿瘤杀伤能力的同时还大幅降低其心脏毒性，为改善其临床效率提供有益思路。3.2紫杉醇(PTX)紫杉醇(PTX)是一种从红豆杉中分离得到的天然产物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌和子宫癌等多种癌症的治疗。PTX能够与β-微管蛋白相互所用，从而引起微管的聚集，导致细胞周期停止在G2/M期并诱导细胞凋亡。尽管具有广谱抗肿瘤活性，但PTX的无靶向性使大量患者不可避免地产生严重的骨髓和肠胃毒副作用，极差的水溶性使其必须通过特殊媒介递送并由此带来更多的毒副作用，同时多药耐药性造成的治疗失败更是几乎无法逃避的用药后果。通过对PTX进行靶向修饰能够很好地解决上述临床局限。Salem等利用EphA2激动型靶向肽123B9的二聚体作为靶向多肽，通过抗三唑接头与PTX偶联，设计合成了(123B9)₂-L₂-PTX。利用123B9的肿瘤靶向能力和对EphA2的激活能力，提高PTX的肿瘤靶向性，抑制肿瘤细胞的转移，4T1乳腺小鼠模型的研究表明其肺转移率可被(123B9)₂-L₂-PTX降低75%。3.3 喜树碱(CPT)喜树碱(CPT)是从喜树中分离得到的一种天然产物，通过抑制I型DNA拓扑异构酶来诱导细胞凋亡。尽管CPT对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种癌症都具有细胞毒性，但低水溶性和稳定性差严重影响其生物利用度。Zhang等将CPT与pH敏感的细胞渗透肽LHHLLHHLHHLLHHHNH₂(LH)偶联得到一种靶向肿瘤微酸环境的PDC药物LH-CPT,将Hela细胞在pH=7.4时的细胞存活率从50%降至pH=6.0时的5%,成功赋予CPT肿瘤组织选择性。3.4 顺铂顺铂可以与细胞内的碱基结合，改变DNA的化学结构，从而影响细胞复制，可用于治疗卵巢癌、前列腺癌、肺癌等多种实体肿瘤，单独使用时对消化系统、肾脏、造血系统等器官或组织造成毒副作用，临床上给药剂量需严格控制。同时，获得性或内源性的耐药性也会限制Pt(II)在化疗中的应用。Massaguer等叫将吡铂衍生物与c(RGDfK)靶向肽通过酰胺键偶联得到Pt-c(RGDfK),以整合素高表达的SK-MEL-28黑色素瘤细胞为实验组，CAPAN-1胰腺癌细胞和1BR3G成纤维细胞作为阴性对照，实验结果表明，Pt-c(RGDfK)(ICs=12.8±2.1μmol/L)在黑色素瘤中的抗肿瘤活性比游离吡铂高2.6倍。相反，在缺乏整合素的对照组中，Pt-c(RGDfK)的细胞毒性受到抑制。因此，与靶向肽结合，能够降低顺铂对正常细胞的杀伤能力，降低毒副作用，提高药物的肿瘤杀伤能力。3.5 其他除了上述化疗药物，干扰素、肿瘤坏死因子等蛋白质类药物亦可通过诱导细胞凋亡、抑制胞内蛋白质合成等途径实现有效的抗肿瘤治疗效果。但是，与化疗药物类似，他们也存在缺乏靶向性、生物利用度低等普遍性问题。因此，将靶向肽与蛋白药物偶联的多肽-蛋白偶联药成为解决蛋白质类药物问题的另一重要手段。干扰素-α₂ᴀ(IFN-α₂ᴀ)是一种能够抗病毒、免疫调节和抗肿瘤的多功能细胞因子，在多种肿瘤治疗中表现良好。然而，IFN-α₂ᴀ不能专一性杀伤肿瘤细胞，IFN-α₂ᴀ的治疗通常会带来神经毒性、免疫紊乱等严重的毒副作用。Li等叫采用融合表达技术构建能靶向肿瘤细胞的IFN-α₂ᴀ-NGR,对A549荷瘤小鼠研究表明，归功于NGR与肿瘤血管的高亲和力，肿瘤靶向且高浓度富集的IFN-α₂ᴀ-NGR抑瘤率(65.8%)较IFN-α₂ᴀ。组(7.9%)得到大幅提升。死亡受体是激活肿瘤凋亡的最重要途径之一，因此研究人员将死亡受体激动剂作为肿瘤治疗药物的研究方向。肿瘤坏死相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是一种存在于免疫效应细胞的Ⅱ型跨膜蛋白，能够激活肿瘤细胞的凋亡而对正常的细胞毒性较小。可溶性TRAIL(sTRAIL)是TRAIL的胞外区域的一部分，保有对肿瘤细胞的杀伤活性，能够诱导多种肿瘤细胞的凋亡，但对肝细胞产生严重毒性。为了克服上述缺陷，Huang等将sTRAIL与iRGD融合表达，构建了能够靶向肿瘤细胞的新型药物sTRAIL-iRGD,将药物与MKN45细胞构建的3D多细胞球体共孵育，sTRAIL组肿瘤增大33.7%,sTRAIL-iRGD组几乎无增长，而sTRAIL-iRGD与PTX的共孵育组减小20%;对荷瘤小鼠的治疗则更进一步凸显了sTRAIL-iRGD抑制肿瘤和降低副作用的效果。尽管化疗药物在肿瘤治疗中占有举足轻重的地位，但在临床治疗中的缺陷同样不容忽视。通过构建PDC肿瘤靶向平台，对临床应用中的化疗药物进行系统修饰，在无须过多的资金投入前提下，不仅能够改善由于无选择性导致的全身系统性毒性，还能够克服化疗药物普遍存在的多药耐药性等问题。4 PDC中的连接子连接子是将细胞毒性分子与多肽进行共价偶联的中间体。PDC的优势在于它在体循环过程中保持前药状态，仅在肿瘤组织靶点处释放抗肿瘤药物。因此，连接子在该顺序递送释放过程中起着至关重要的作用。为实现这种预期的肿瘤靶向杀伤功能，连接子必须满足如下几个核心要求10697:(1)在到达靶点部位前的体循环过程中保持良好的稳定性，避免药物在非病理部位释放造成的系统毒性；(2)PDC被靶细胞吞噬后，能被靶细胞内特殊微环境触发，快速断裂释放药物分子；(3)疏水性不能过强，否则PDC易因疏水聚集造成体内稳定性差，药效下降，同时产生强烈系统毒性及免疫副反应。根据不同类型药物的释放机制和循环稳定性，连接子主要分为可裂解型和不可裂解型两大类。根据肿瘤微环境触发机制的不同，如高浓度谷胱甘肽、低pH值和高浓度特殊蛋白酶，可断裂连接子又可分为化学断裂型和酶敏感型。与ADC类似，不同裂解机制的连接子可直接影响PDC药物的半衰期。4.1 不可裂解型连接子不可裂解连接子是最简单的连接子。与可裂解型连接子相比，不可裂解连接子的最大优势在于良好的血浆稳定性以及可预期的更低脱靶毒性、更大治疗窗和更好药物耐受性。但连接相同靶向肽与药物分子时，不可裂解连接子的偶联产物在多种肿瘤模型中均显示出较低的体内活性。长链的不可断裂连接子能够延长靶向肽与有效负载之间的空间距离，降低由于偶联导致的空间屏蔽作用，有利于多肽与受体之间的相互作用 。碳链、酰胺键和醚键都是不可裂解连接子的常见形式，除此之外，还包括不可断裂的连接基团，如γ-氨基丁酸、6-氨基己酸和短肽片段等。质子偶联的寡肽转运蛋白1(PEPT1)是寡肽转运体超家族成员，在寡肽和拟肽药物的吸收中起重要作用。肿瘤细胞无节制的增长导致对于代谢的需求增加，因此在肝癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞表面，寡肽转运蛋白的表达上调。Gong等将能够靶向PEPT1的三肽甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸与DOX通过酰胺键偶联，得到了能够靶向人肝细胞癌细胞的PDC。在pH=6.0的HBSS缓冲液中以偶联物的形式被细胞摄取入胞，表明酰胺键连接的PDC在低pH环境能稳定存在，不释放游离DOX。HCC肝癌模型小鼠的治疗结果表明，PDC不仅抑瘤率(42.13%)高于游离DOX组(42.13%);并且以5倍DOX当量给药时，PDC组小鼠精神状态和活性能力也仍优于DOX组，表明CTP的偶联不仅提高DOX的肿瘤抑制效果，还降低了DOX的毒副作用。Redko等10将靶向整合素α៴β₃的新型环状靶向肽ALOS-4(Cys-Ser-Ser-Ala-Gly-Ser-Leu-AC，Phe-Cys,二硫键连接的环状多肽)通过γ-氨基丁酸(GABA)与CPT的E环进行偶联，设计合成了ALOS4-CPT,在提高肿瘤靶向性的同时，能够稳定CPT的E环内酯键。在生理环境(pH=7.4,37℃)下孵育5h后，有40%的游离CPT发生内酯开环，而ALOS4-CPT组开环发生率仅6%。这表明连接子不仅使药物在体循环时稳定，还能够稳定药物结构，避免药物由于官能团的破坏而失效。4.2 可裂解型连接子可裂解型连接子是PDC构建中更为常用的设计，其在血液循环过程中长期稳定，在肿瘤微环境中又具有快速高效响应释放药物的能力。4.2.1 化学裂解型连接子pH敏感型连接子通过酸解断裂实现负载药物的可控释放。由于肿瘤细胞快速生长代谢，肿瘤血管无法提供足够的营养和氧气，导致肿瘤细胞内部的厌氧糖酵解产生大量乳酸无法完全排出，从而在肿瘤组织内形成酸性环境。一般生理环境pH值为7.4,而肿瘤组织和内涵体/溶酶体中的pH值分别为6.85~6.95和4.5~6.5。因此，较大的pH变化使pH敏感型连接子能够在循环系统中稳定，一旦到达肿瘤微环境或细胞器则被快速裂解并释放出有效荷载。Mollaev等用pH敏感型的顺式乌头酸酐(CAA)偶联阿霉素和人α-甲胎蛋白(3dAFPpG),得到了能够靶向肿瘤细胞并可控释放的新型给药体系3dAFPpG-CAA-SPDP。研究显示，在生理条件下(pH=7.4),3dAFPpG-CAA-DOX能够保持稳定，24h后的DOX释放率小于10%,而当pH下降时，DOX的释放率增加到50%(pH=6.0)和80%(pH=5.0)。当3dAFPpG-CAA-DOX与含有溶酶体提取物的溶液共孵育时，DOX释放率不变，表明该pH敏感型连接子不受酶的影响，药物的释放速率仅与pH值的变化相关。4.2.2 还原敏感型连接子二硫键在还原环境中会断裂分解。谷胱甘肽是一种存在于细胞质中的还原剂，其胞内浓度(0.5~10 mmol/L)比血浆中(2~20 μmol/L)高1000倍,同时，肿瘤组织中血流的异常状态导致缺氧，进一步激活了还原酶的活性，使二硫键在血浆中具有相对稳定性，而在肿瘤组织中，可被分解释放出负载的细胞毒性分子。Whalen等设计合成了PEN-221。PEN-221是将奥曲肽衍生物与作用于微管的DM1通过多肽C端的二硫键进行连接。静脉注射PEN-22124h后，裸鼠血浆中PEN-221与总DM1的浓度-时间曲线大致相同，表明二硫键连接的PEN-221在血浆中能够稳定存在。体外实验证明PEN-221具有受体依赖性细胞毒性(IC=10nmol/L)。在HCC-3小鼠模型中观察到低剂量(0.33 mg/kg)的PEN-221能够有效抑制肿瘤生长，该剂量约为小鼠MTD(2.0mg/kg)的六分之一，具有较大的治疗窗口。EI-Sayed等将环状细胞穿透肽[W(WR)4,K(βAla)]与CPT分别通过甲酰基和二硫键进行偶联，得到了两种能够靶向肿瘤细胞的CPT₁甲酰基连接)和CPT₂(二硫键连接)。MCF-7细胞的抗增生实验表明，CPT₂的抑制活性约为60%,而CPT₁约为38%,与CPT的抑制活性(约为35%)相似，因此，CPT₂具有更高的细胞毒性，这可能与二硫键的有效断裂并释放出游离CPT有关。4.2.3 酶敏感型连接子酶敏感连接子一般为特定序列的短肽，能够被肿瘤部位某些特定蛋白酶裂解，可用作药物和载体之间的可裂解间隔臂。酶敏感型连接子经过蛋白酶裂解后会产生氨基酸碎片，该碎片不应影响其连接的负载分子生物活性。受环境pH值和血清中蛋白酶抑制剂的影响，特定蛋白酶通常在细胞外活性极低。因此，这些酶敏感连接子在血浆中具有良好的稳定性。蛋白酶所在的位置和表达水平与肿瘤进展和转移直接相关，故酶促切割可以高特异性地在肿瘤部位进行，实现靶向释放活性药物。组织蛋白酶B(CatB)和基质金属蛋白酶(MMPs)等是肿瘤组织中常见的高表达蛋白酶。CatB是存在于正常细胞溶酶体中的半胱氨酸蛋白酶，是细胞内行使酶解功能的主要蛋白酶。在恶性肿瘤和恶变过程中，CatB在mRNA和蛋白质水平均高度上调。CatB能够裂解分裂Arg-Arg,Ala-Leu,Phe-Arg,Phe-Lys,Ala-Phe-Lys,Gly-Leu-Phe-Gly,Gly-Phe-Leu-Gly和Ala-Leu-Ala-Leu等多种连接肽段。在CatB存在下，所有这些短肽可被快速且定量断裂。Soler等将细胞穿透肽BP16 (KKLFKKILKKL-NH,)通过GFLG连接子与苯丁酸氮芥(CLB)偶联得到BP332(CLB-GFLG-BP16),相对于无GFLG连接子的BP325(CLB-BP16),BP332对CAPAN-1,PC-3和SKMEL-28等肿瘤细胞的毒性分别提高约2~4倍，但对非肿瘤细胞的细胞毒性几乎无影响。显然，利用高细胞渗透性BP16与CatB酶促断裂GFLG连接子的协同作用，可有效提升CLB的肿瘤特异性杀伤效果。MMPs是一类存在于细胞外基质(ECM)的蛋白酶家族，能够水解ECM成分并释放可溶性因子，对多种肿瘤恶性的进展有促进作用。You等将DOX与HER-2亲和肽AHNP(YCDGFYACYMDVNH₂,二硫键连接的环状多肽)通过可以被MMP-2酶解的连接子GPLGLAGDD进行偶联，设计合成靶向HER2阳性人乳腺肿瘤细胞的MAHNP-DOX,在模型小鼠中，MAHNP-DOX组较DOX组的抑瘤率提升40%(v)和45%(m),而体重减轻率降低71%。再次充分证明肿瘤靶向肽与酶促断裂连接子的协同作用不仅显著增强肿瘤抑制效果，更有效抑制化疗药物的毒副作用，提高临床安全性。前列腺特异性抗原PSA(Prostate Specific Antigen)是丝氨酸蛋白酶，在前列腺中高表达，且仅在前列腺细胞癌的间隙空间具有活性。SSKYQSL是一种能够被PSA酶解的多肽。KYL(KYLAYPDSVHIW)是通过噬菌体展示技术获得的前列腺肿瘤细胞LNCaP特异性多肽。Barve等将KYL与磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)抑制剂TGX-D1通过酶敏感型连接子(SSKYQSL)偶联制备得到KYL-TGX,可显著增强人体前列腺癌C4-2细胞对TGX-1的摄取，使荷瘤小鼠体内的AUC提升3.2倍。中性粒细胞弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，在感染或炎症刺激下，储存在中性粒细胞中的蛋白会被释放到细胞外空间。弹性蛋白酶在原发性和转移瘤中均有高水平表达，不仅能够灭活肿瘤抑制因子，还能促进致癌信号的转导，因此，中性粒细胞弹性蛋白酶的升高与实体瘤的不良预后相关。Raposo等将能够被中性粒细胞弹性蛋白酶降解的三肽NPV作为连接子，将环RGD与PTX偶联，得到了一种新型PDC药物环RGD-NPV-PTX,在有或无弹性蛋白酶时，其体外稳定性差异达30倍以上，对760-O肿瘤细胞的抑制作用更是相差超过250倍，表明RGD-NPV-PTX能够在体循环时保持稳定，并在肿瘤部位高效快速释放PTX,实现有效的肿瘤杀伤。连接子的选择需要考虑许多因素：负载的毒性分子，靶向多肽的功能以及特定疾病的性质等。选择合适的连接子不仅能够提高药物在体循环时的稳定性，还能够充分发挥毒性分子的细胞杀伤效果，扩大毒性分子的治疗窗。不可断裂连接子能够提高药物在体循环时的稳定性，降低非靶点部位释药导致的毒副作用，通常高毒性分子倾向利用不可断裂连接子进行偶联。可断裂连接子能够提高药物的有效释放率，并保证药物仅在肿瘤部位释放，降低全身系统性毒性。但是，可断裂连接子存在过早释放药物的风险，在一定程度上会造成正常组织的损伤。因此，需要根据所负载药物的特点以及靶向部位的特征进行分析，综合上述各类型连接子的利弊进行选择。随着对肿瘤组织研究的不断深入，越来越多肿瘤微环境的特征被发现并应用于连接子的设计中，必将不断丰富连接子的种类和数量，为实现PDC的药物稳定性和高效的药物释放能力奠定基础。5  结语与展望本工作通过对多肽、细胞毒性分子和连接子进行分析，为构建PDC给药体系提供了有力的支持。在PDC的构建中，首先需要确认肿瘤的种类，因为不同的肿瘤细胞的生物学特性差异大，甚至相同类型的肿瘤在不同阶段也会出现不同的受体表达和代谢特点。在确认靶向目标后，靶向肽的选择对药物的治疗效果同样至关重要。对作用于相同细胞系的同一种药物，靶向肽的选择决定了药物的分布、吸收、代谢和排泄等药代动力学特性，对PDC的药效影响深远。与ADC相比，由靶向肽引导的PDC具有优秀的肿瘤组织渗透性，药物能够在靶标处累积至高浓度从而高效杀伤肿瘤细胞，因此PDC可用于负载毒性相对较低且已获临床验证的化疗分子，如DOX,PTX,CPT等。此外，连接靶向肽和细胞毒性分子的连接子在控制药物释放中作用不容小觑。如通过在CPP中加入可断裂连接子，能够实现有效的肿瘤靶向杀伤；将靶向肽与酶敏感型连接子偶联，不仅能够提高药物在肿瘤部位的有效积累，还可提高药物在体循环时的稳定性。与ADC药物相比，PDC的分子体积和分子质量(2~20 kDa)显著降低，因此，PDC具有较高的组织渗透能力，更易穿透肿瘤基质进入肿瘤细胞。然而，小分子量的PDC远小于肾小球过滤阈值(60 kDa),其快速清除限制了药理部位细胞毒素的有效积累。因此，必须将PDC进行进一步的蛋白质工程技术改造或化学修饰，才能保证给药后的持续暴露。目前，这类小分子载体-药物偶联物较常采用的半衰期延长策略有两种：(1)进行PEG修饰，通过增加药物水合体积，降低肾脏清除率;(2)与人血清白蛋白(HSA)或抗体Fc片段融合，利用人体内新生儿Fc受体(FcRn)介导的补救机制实现体内长循环。如Kalimuthu等将PDC包被到PEG修饰后的金纳米颗粒(PEG-AuNPs)表面，PDC-PEG-AuNPs在小鼠肝脏匀浆中的半衰期(21.0~22.3 h)可达游离PDC(10.6~15.4min)的130倍。Liu等将RGDK靶向肽与白蛋白结合域(ABD)融合表达，借助ABD与人血清白蛋白(HSA)的高亲和作用，将DOX的大鼠体内半衰期(4.38±1.28 h)延长了近5.5倍(23.88±0.94h)。但需要注意的是，这些技术带来分子尺寸增大的同时会一定程度抵消PDC的关键优势，即小尺寸带来的高渗透优势和高载药比。此外，与ADC相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色。因此，在PDC分子设计时需要对所有因素进行综合权衡评价。在未来，随着多肽合成和筛选技术的不断发展，将有越来越多的肿瘤靶向或细胞渗透肽被挖掘；同时对肿瘤组织和微环境的研究也会涌现出更多的靶点和响应信号，将更有利于推动抗肿瘤类PDC的顺利发展。免责声明：本文为行业交流学习，版权归 原作者所有，如有侵权，可联系删除。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

点击蓝字，关注我们编者按：在肿瘤治疗技术快速发展的今天，乳腺癌患者的生存期显著延长，但抗肿瘤治疗带来的心脏毒性问题日益凸显。作为肿瘤心脏病学这一新兴交叉学科的重要议题，如何平衡抗肿瘤疗效与心脏安全性已成为临床实践中的关键挑战。在近期举行的“2025杭州湘湖乳腺癌治疗理念前沿论坛”（以下简称湘湖论坛）肿瘤心脏病分会场上，大连医科大学附属第一医院方凤奇教授为我们分享了“乳腺癌抗肿瘤治疗相关心脏安全性管理”的前沿见解。会后，肿瘤瞭望特邀采访了方凤奇教授，请她就乳腺癌治疗相关心脏毒性管理的最新进展、风险评估策略以及多学科协作模式等热点问题进行了深入阐述。01肿瘤瞭望：在肿瘤心脏病分会场，您分享了乳腺癌抗肿瘤治疗相关心脏安全性管理的内容。 能否为我们介绍一下这一主题的重要性和当前的研究现状？方凤奇教授大连医科大学附属第一医院在本次湘湖论坛的肿瘤心脏病分会场上，我分享了乳腺癌抗肿瘤治疗相关心脏安全性管理的相关进展。这个话题的重要性不言而喻：随着肿瘤治疗技术的持续进步，乳腺癌患者的生存率有了显著提升。然而，抗肿瘤治疗过程中的心脏安全性问题却日益凸显，成为临床治疗中不容忽视的关键点，也备受临床关注。心血管疾病和肿瘤是全球范围内威胁人民生命健康的主要疾病，越来越多的证据表明这两者之间存在相互影响。例如，心力衰竭患者罹患肿瘤的风险增加，而肿瘤也可能引起全身代谢、炎症和微生物的改变，进而损害心脏功能。此外，抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗和放疗等，都可能带来心血管毒性。因此，如何确保乳腺癌患者在接受抗肿瘤治疗的同时，心脏安全得到妥善管理，就显得尤为重要。在当前的研究现状方面，肿瘤心脏病学作为一门新兴的交叉学科，其重要性愈发显著。该领域的研究热点集中在探讨心血管疾病和肿瘤之间共同的病理生理机制，以及如何通过多学科交叉协作，有效将研究进展转化为患者护理措施。然而，目前的研究仍面临诸多难点，其中之一就是如何发现肿瘤心脏病高危人群。现有的风险评估工具中，《2022ESC肿瘤心脏病指南》提出HFA-ICOS评分，对7种肿瘤药物心血管基线风险评估，区分出低风险、中风险、高风险、极高风险，虽然提供了一定的指导，但临床应用起来较为复杂，需要更简便、有效的评估手段。在此背景下，大连医科大学附属第一医院肿瘤心脏病学中心研发了“肿瘤心脏病学AI筛查大模型”（CO-GPT），智能化地结合国内外各大指南及文献，在临床上抓取患者信息，筛选肿瘤治疗心脏毒性中高危人群，积极监测和防治，减少心脏毒性的发生。另一方面我们通过搭建中国肿瘤心脏病学的研究协作组，应用大量临床证据优化评估模型，完成肿瘤患者心血管健康的随访、收集和管理标准化高质量科研数据，从而建立适合中国人的临床指南和评估标准。这将有助于优化抗肿瘤治疗心血管毒性的预防、诊断、治疗和管理，提高肿瘤患者的护理质量。总之，乳腺癌抗肿瘤治疗相关心脏安全性管理是一个复杂而重要的课题，需要多学科专家的共同努力和持续研究，以期为肿瘤患者的心脏健康保驾护航。02肿瘤瞭望：您认为在乳腺癌患者治疗过程中，应如何有效评估和管理心脏毒性风险？方凤奇教授大连医科大学附属第一医院在乳腺癌患者治疗过程中，有效评估和管理心脏毒性风险至关重要，尤其是开始化疗、靶向治疗、放疗的患者。以下是一些建议措施：首先，在治疗前的风险评估阶段，全面系统的评估至关重要。需要重点收集以下关键信息：一是心血管疾病史，包括心力衰竭、冠心病和严重心律失常等基础心脏疾病；二是既往抗肿瘤治疗史，特别是高剂量蒽环类药物使用（>200mg/m²）、其他心脏毒性药物暴露史，以及蒽环类与曲妥珠单抗等靶向药物的联合应用情况，还需关注免疫治疗和胸部/纵隔放疗史；三是传统心血管危险因素，如高龄（>65岁）、高血压、糖尿病、血脂异常和家族性心脏病史等；四是生活方式相关因素，包括肥胖、吸烟、饮酒和缺乏运动等不良习惯。通过系统评估这些危险因素，可以准确识别高危患者，优化基础心血管疾病管理，并据此制定个体化的心脏监测方案，这构成了肿瘤治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）早期防治的重要基础。其次，治疗中应定期进行心脏毒性的筛查和监测。常用的监测手段包括超声心动图、心电图、心脏核磁以及心脏血清生物标志物等。这些检查可以帮助医生及时发现心脏功能的异常变化。特别是心脏标志物如心肌肌钙蛋白T/I（cTnT/I）、B型利钠肽（BNP/NT-proBNP）等，它们在心脏受损时会显著升高，对心脏毒性的早期发现具有预测价值。预防方面，对于中高风险人群应优先考虑使用心脏毒性较小的化疗药物和靶向药物。例如，多柔比星脂质体在心肌细胞中的浓度较低，也可以减少心脏毒性的发生。对于HER2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗等靶向药物，应密切监测心脏功能，每3个月复查一次心脏超声，并根据需要调整药物剂量或停药。最后，治疗后的定期复查同样重要。乳腺癌患者出现心脏毒性的时间变化很大，有些治疗诱发的心血管副作用可能在治疗结束后才出现。因此，患者应在治疗后的时间里定期进行心脏功能的复查，以便及时发现并处理潜在的心脏问题。综上，通过治疗前风险评估、治疗中定期筛查和监测、密切关注身体状况、合理选择药物以及治疗后的定期复查等措施，可以有效评估和管理乳腺癌患者治疗过程中的心脏毒性风险。03肿瘤瞭望：您认为在肿瘤心脏病学领域，多学科协作的重要性体现在哪些方面？您认为应如何加强这种协作？方凤奇教授大连医科大学附属第一医院肿瘤心脏病学领域多学科协作是非常重要的。由于肿瘤和心脏病这两种疾病往往相互影响，使得患者的治疗变得更为复杂。而多学科协作可以打破传统学科之间的壁垒，将肿瘤学、心血管病学、影像学、病理学、药学等多个学科的专业知识融合在一起，为患者提供更为全面、个性化的治疗方案。这种协作模式不仅可以提高治疗效果，还可以降低治疗过程中的并发症风险，从而提高患者的生存率和生活质量。那么，如何加强肿瘤心脏病学领域的多学科协作？我有以下几点建议：一是建立多学科协作团队：由肿瘤内科、心血管内科、放疗科、外科、影像学、病理学等多个学科的专业人员组成协作团队，共同参与患者的诊断和治疗过程。二是制定个体化治疗方案：根据患者的病情、年龄、性别、身体状况等因素，制定个体化的治疗方案。这需要团队成员之间的紧密沟通和协作，以确保治疗方案的全面性和可行性。三是定期召开多学科协作会议：定期召开会议，讨论患者的治疗方案和进展情况，及时调整治疗策略。这有助于确保患者得到最佳的治疗效果，并降低治疗过程中的风险。四是加强患者教育和随访：向患者及其家属介绍多学科协作的优势和治疗方案，提高他们的参与度和满意度。同时，对患者进行定期随访，了解治疗效果和病情变化，及时调整治疗方案。五是推动学科交流与合作：鼓励不同学科之间的交流与合作，促进学科之间的知识共享和技术创新。这有助于推动肿瘤心脏病学领域的发展，为患者提供更好的治疗选择。综上，有效评估和管理乳腺癌患者治疗过程中的心脏毒性风险以及加强肿瘤心脏病学领域的多学科协作是提高患者治疗效果和生活质量的重要途径。通过全面的风险评估、定期监测心功能、合理使用心脏保护药物、及时调整治疗方案以及加强多学科协作等措施，可以为患者提供更为全面、个性化的治疗方案，从而提高他们的生存率和生活质量。04肿瘤瞭望：对于乳腺癌患者，应如何进行有效的抗肿瘤治疗心脏安全性教育，以提高她们的治疗依从性和生活质量？方凤奇教授大连医科大学附属第一医院对于乳腺癌患者，进行有效的抗肿瘤治疗心脏安全性教育，以提高她们的治疗依从性和生活质量，可以从以下几个方面进行：一是详细介绍治疗方案：向患者详细介绍抗肿瘤治疗的具体方案，包括化疗、靶向、免疫、放疗等以及可能产生的副作用，特别是心脏毒性风险。通过专业的医学知识讲解，帮助患者理解治疗方案的必要性和安全性，从而增强对治疗的信心。二是强调心脏监测的重要性：告知患者在治疗前筛查、治疗期间会定期进行心脏功能检查，如心肌标志物、心电图、超声心动图等，以监测心脏健康状态。强调这些检查对于及时发现并处理心脏问题的重要性，确保治疗的安全性。三是提供心脏保护建议：向患者提供心脏保护的具体建议，如保持健康的生活方式，包括均衡饮食、适量运动、戒烟限酒等。同时，指导患者如何识别心脏不适的症状，如胸闷、心悸、气短等，并教育她们在出现这些症状时及时寻求医疗帮助。四是心理支持与辅导：提供心理支持与辅导，帮助患者缓解因治疗带来的焦虑、恐惧等负面情绪。通过心理咨询、团体活动等方式，增强患者的心理韧性，提高她们面对治疗挑战的勇气和信心。最后是定期随访与沟通：建立定期随访机制，与患者保持密切沟通。及时了解她们的治疗进展、身体状况以及心理状态，针对个体差异调整治疗方案和心脏保护策略。同时，鼓励患者主动反馈治疗过程中的问题和困惑，以便医生及时给予指导和帮助。通过以上措施，可以有效提高乳腺癌患者对抗肿瘤治疗心脏安全性的认识，增强她们的治疗依从性，从而提高生活质量。方凤奇 教授医学博士 博士研究生导师大连医科大学附属第一医院 肿瘤科 副主任中国抗癌协会（CACA）乳腺肿瘤整合康复专业委员会常务委员中国抗癌协会（CACA）肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会委员中国抗癌协会（CACA）整合肿瘤心脏病学分会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤新药研发专家委员会委员中华医学会心血管病学分会（CSC）肿瘤心脏病学学组委兼秘书北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会委员辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会理事辽宁省医学会肿瘤学分会委员大连市医学会肿瘤学专科委员会 副主任委员大连市中日经济合作交流协会健康医学分会 副秘书长曾于日本北九州市立医疗中心研修交流擅长乳腺癌、肿瘤心脏病学、肿瘤人工智能诊断临床医学研究（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。