Vincristine Sulfate

原发性干燥病（Sjögren′s disease，SjD）是一种免疫介导的慢性、炎症性疾病，临床表现极为复杂。除常见的外分泌腺功能障碍外，神经和精神系统也常受影响，严重影响患者的生活质量、社会参与度和预后。然而，在SjD患者中，其神经和精神症状常被忽视，且尚未得到全面、系统的评估。 鉴于SjD引起的神经、精神和认知障碍的病理生理学基础尚不完全清楚，且缺乏明确的诊断、调查及管理标准，当前的治疗策略主要遵循一般指导方针。因此，深入探索SjD患者神经和精神系统病变的病理机制，寻找共同的分子特征，并结合临床参数进行综合分析，对于提高诊断准确性、优化治疗方案及改善患者预后具有重要意义。 巴西风湿病学会工作小组对原发性SjD的中枢、周围和自主神经系统表现的诊断和患病率进行了系统回顾，并提出针对性的诊断和管理建议，以期为临床实践提供新的思路与参考。 研究共纳入51项研究，重点关注并分析了周围神经系统和中枢神经系统相关内容，并在此基础上制定了10条建议。 ▲选择用于荟萃分析的关于SjD的神经和精神表现的诊断和流行的研究流程图（图片来源：参考文献[1]) 主要观点 SjD的神经系统受累在解剖学上分为三大类：中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统。 尽管欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）这一疾病活动评估工具纳入了部分神经系统表现，但其并未对某些神经和精神方面的表现进行评估。 神经系统症状可能比干燥症状早几年出现，这进一步增加了诊断SjD的困难性。 与干燥综合征相关的神经和精神障碍展现了一个广泛且高度异质性的临床表现谱系，其中一些症状往往未被识别为潜在疾病的一部分。 推荐意见 01 建议将ESSDAI作为诊断和评估SjD期间神经系统疾病活动的辅助工具。（同意度100%） 02 建议对患有神经系统综合征的患者进行SjD检查，即使患者没有出现干燥症状，尤其是当其他诊断线索无明显进展时。（同意度100%） 03 对于有自身免疫证据（如抗核抗体、抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体、冷球蛋白、类风湿因子）、存在生物标志物（高γ球蛋白血症、低补体水平）、有干燥症状或既往诊断为SjD的患者，建议关注神经系统疾病。（同意度100%） 04 建议对SjD和神经系统疾病患者进行管理，或与专业知识中心密切合作，采用多学科方法。（同意度100%） 周围神经系统 主要观点 周围神经系统的表现通常与体质和内脏症状以及血清生物标志物的改变有关。这些情况可能与ESSDAI评估的较高疾病活动率相关，尽管该工具没有考虑到许多潜在的表现。 周围神经系统受累比中枢神经受累更常见，其中一些可导致较差的生活质量和淋巴瘤的风险增加。 周围神经病变患者的生存率似乎降低，尤其是那些患有多发性单神经炎的患者。 SjD的神经学表现需要特别注意与感染性疾病（麻风病和丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、人类嗜T淋巴细胞病毒感染）、代谢性疾病（糖尿病）、遗传性疾病（法布雷病、淀粉样变性）、副蛋白血症和肿瘤、维生素B12和硒缺乏、酒精或药物毒性以及其他自身免疫性炎症性疾病（乳糜泻、重症肌无力和桥本氏甲状腺炎）进行鉴别诊断。 一些与周围神经症状有关的药物包括抗生素（异烟肼、甲硝唑、乙胺丁醇、呋喃妥因、粘菌素、氨苯砜）、抗有丝分裂药物（长春新碱、顺铂、紫杉醇、阿霉素）、抗病毒药物（双脱氧肌苷、双脱氧胞苷、干扰素）以及其他药物（沙利度胺、秋水仙碱、金制剂、青霉胺、氯喹、环孢素、胺碘酮、苯妥英、双硫仑、碳酸锂片、西咪替丁）。 推荐意见 05 建议在诊断时准确评估每位患者的神经体征和症状以及随访期间的任何不适。（同意度100%） 06 建议对患有SjD和神经系统疾病的患者进行最全面的评估，首先进行完整的神经系统检查。在根据综合征和病变部位进行临床诊断后，应采用适当的辅助检查。（同意度100%） 07 由于淋巴瘤风险增加，建议对SjD和周围神经损伤患者进行血清生物标志物（细胞减少、冷球蛋白、补体C4部分、γ球蛋白血症）、涎腺肿大、淋巴结病和体质症状（发热、盗汗、体重减轻）的评估。（同意度100%） 中枢神经系统 主要观点 SjD的中枢神经系统表现多样，影像学和脑脊液分析是诊断和鉴别诊断的重要工具。 中枢神经系统受累可分为局灶性/多灶性受累（如卒中、视神经炎、多发性硬化样病变和假性肿瘤病变）和弥漫性受累（无菌性脑膜脑炎、认知功能障碍和精神障碍）。 中枢神经系统受累可能导致严重的功能丧失以及更高的发病率和死亡率。 认知障碍、抑郁症、脑病和脑膜炎是弥漫性受累的特征，这种情况更常见，但不是特别严重。血管炎、脱髓鞘疾病伴脊髓炎、视神经炎和运动神经元损伤是局灶性受累的特征，这些疾病罕见且危及生命。 SjD患者神经系统表现的主要危险因素是以前发生过另一种神经系统受累。 辅助诊断评估和管理 推荐意见 08 建议进行辅助检查以明确神经疾病的综合征和病变部位特征，避免误诊。（同意度100%） Ⅰ. 脑脊液对于感染和中枢神经系统肿瘤的鉴别诊断至关重要。在大多数神经精神性SjD病例中，脑脊液检查结果在参考范围内。蛋白升高、淋巴细胞增多和寡克隆带均为非特异性表现，在多达1/4的中枢、颅神经或周围神经系统受累的患者中被观察到。 Ⅱ. 影像学检查，如脑部和神经轴的磁共振成像（MRI），有助于检测局灶性和弥漫性、血管性和脱髓鞘病变。在约80%的有症状或无症状个体的检查中，主要发现是白质中的血管源性病变，这些病变不具有特异性。 Ⅲ. 单光子发射计算机断层成像（SPECT）在评估受损脑区的灌注情况时具有一定价值，尽管其结果并不具有特异性，但当与磁共振成像（MRI）结合分析时，可提供有用信息。 Ⅳ. 肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）是诊断和验证病变部位的重要工具，特别是对于周围神经病变，应在神经系统体格检查之外进行。 Ⅴ. 神经、背神经节、肌肉和皮肤的活检和组织病理学检查分别有助于发现血管炎、神经血管坏死、炎性T细胞浸润和表皮无髓纤维密度降低。 Ⅵ. 建议所有视神经炎或脊髓炎患者进行抗水通道蛋白4抗体筛查。 09 建议对患有SjD并主诉听力损失（无论是否伴有认知障碍）的患者进行早期筛查和定期随访，通过纯音测听检查感音神经性听力损失。（同意度100%） 治疗 周围神经系统管理 周围神经病变的治疗方案应根据临床表现进行个体化调整，以缓解疼痛并优化功能。对于感觉及感觉运动轴索性神经病，治疗策略依据病情轻重及进展而异。轻度、稳定患者多采取对症处理；对于常规治疗无效或病情进展伴运动障碍的严重患者，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）以每月2 g/kg剂量治疗有效。对于难治性病例，可考虑甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗作为二线选择。利妥昔单抗及疾病修饰药物如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等疗效有限。 小纤维神经病的治疗重点在于缓解疼痛，一线药物包括加巴喷丁和普瑞巴林，疼痛控制不佳时可考虑5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂替代或联用。三环类抗抑郁药虽有效但可能加重干燥症状，阿片类镇痛药疗效存疑。症状治疗无效时，可尝试实验性免疫调节或免疫抑制疗法，个案报告显示IVIg有效，但治疗持续时间不明。 在治疗感觉共济失调神经病时，免疫抑制药物、IVIg、抗TNF、抗CD20疗法及糖皮质激素的使用存在争议。其中，糖皮质激素使用较广泛，IVIg常作为一线药物与其联用；免疫疗法、合成药物及血浆置换的研究结果相互矛盾，或与治疗延迟有关。多发性单神经炎常用环磷酰胺和大剂量糖皮质激素治疗。利妥昔单抗可用于冷球蛋白血症性血管炎病变。颅神经病变可用糖皮质激素治疗，根神经节病变可能对IVIg有反应。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可采用糖皮质激素、血浆置换和IVIg治疗。自主神经病变目前仅支持性治疗有效。 中枢神经系统管理 中枢神经系统表现相对罕见，其治疗多为经验性治疗。对于严重、急性或快速进展的中枢神经系统受累患者，首选大剂量糖皮质激素和环磷酰胺，随后逐渐减少糖皮质激素剂量。替代疗法和维持缓解药物包括硫唑嘌呤和霉酚酸酯等，但由于缺乏直接比较免疫抑制剂疗效和安全性的对照研究，因此无法推荐优先使用某一种药物。利妥昔单抗可用于冷球蛋白相关血管炎和NMOSD的抢救治疗。EM样病例应接受特异性EM治疗。对于精神疾病或精神模糊等惰性症状，应进行适当的监测和支持性治疗。 主要观点 对于神经系统表现的治疗多为经验性，其依据主要来自于非对照研究的小病例系列中获得的证据，并以专家意见为指导，这些意见是从治疗SjD本身的其他腺体外表现或治疗其他自身免疫性疾病的类似表现中推断出来。 免疫抑制剂主要用作糖皮质激素保留剂，很少有证据支持选择一种药物优于另一种药物。由于缺乏比较其在SjD中疗效的研究，因此除了考虑患者的特征和合并症的安全性问题外，无法给出具体的推荐。 关于剂量、给药途径和治疗持续时间，目前尚无可用的信息。 推荐意见 10 建议神经系统表现的药物管理应侧重于致病机制，而致病机制因受累类型而异。（同意度100%） 相关阅读 《柳叶刀》：皮肤干燥、剧烈瘙痒？别担心，这类单克隆抗体治疗效果好！ 瘙痒、糜烂、水疱……《柳叶刀》：4大类措施，早日摆脱手部湿疹 嗜睡、疲劳、怕冷、变胖……多半是甲状腺出问题了！《柳叶刀》：关注甲减治疗的5大问题 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] de Oliveira FR, Appenzeller S, Pasoto SG, et al. Recommendations on neurologic, cognitive, and psychiatric manifestations in patients with Sjögren's disease by the Brazilian Society of Rheumatology. Adv Rheumatol. 2025 Feb 11;65(1):7. doi: 10.1186/s42358-025-00438-7. PMID: 39934881. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

撰文 | 郑诗蔚    责编 | 周叶斌 T 细胞谱系急性淋巴细胞白血病（T-lineage ALL）来源于 T 细胞前体的克隆性扩增，如今尽管化疗方案的进步提高了儿童患者的生存率，但复发或耐药病例的预后仍不理想。根据免疫表型，T细胞谱系 ALL可以被细分为处在不同分化阶段的亚型，依次从最具干细胞特性到最具 T 细胞谱系特征，分为谱系不明确的急性白血病（T/My-MPAL）、早期 T 细胞前体 ALL（ETP-ALL）和 T 细胞 ALL。然而，ALL的分子亚型往往能够跨越免疫表型定义的边界，而且ALL细胞的分化状态与治疗反应密切相关。这说明我们需要更精准的策略来表征 T 系 ALL 的分化状态，从而识别针对个体患者最有效的治疗靶点。 近日，由多伦多大学 Soheil Jahangiri 和 Anastasia N. Tikhonova 带领的课题组在 Science Translational Medicine 发表题为 An inflammatory state defines a high-­ risk T-­ lineage acute lymphoblastic leukemia subgroup 的文章，运用多组学全面解析 T 系 ALL 的发育状态及肿瘤异质性的研究成果。 作者使用 CITE-seq、TCR-seq 和单细胞转录组分析对儿童和成人患者的骨髓及血液样本进行研究，并与健康供体进行比较，以探讨 T 系 ALL 的异质性。SCENIC 分析鉴定了异常的转录因子活性，而整合的 scRNA-seq 数据集和 Symphony 映射显示，T 系ALL 的转录特征与造血和胸腺前体细胞相似。CITE-seq 分析进一步根据谱系标志物区分了白血病细胞和非白血病细胞。最终，结合多细胞组学分析和流式细胞术，研究确定了 8 个白血病细胞簇和 5 个非白血病细胞簇，其中健康供体样本富集于非白血病细胞簇。 尽管其免疫表型或基因特征相似，T 系ALL表现出的显著分子异质性，能大幅度影响治疗反应。作者随后对上述白血病细胞进行无偏聚类分析，揭示了 T-ALL 与 ETP-ALL/T/My-MPAL 之间存在不同的基因表达模式，包括转录因子活性和细胞周期调控的差异。基因共表达模块分析鉴定了 22 个功能模块，其中 T-ALL 富集了与 TCR 信号传导和细胞增殖相关的“常规”模块，而 ETP-ALL/T/My-MPAL 则表现出与免疫应答和早期分化停滞相关的“炎症”模块。层次聚类进一步将 T 细胞谱系 ALL 按照转录相似性而非免疫表型分为常规和炎症两个亚型。 22个基因表达模块在各样本中的表达，及常规和炎症性亚型的划分 作者还发现，炎症性 T系ALL 在转录上类似于停滞在早期 T 细胞发育阶段的细胞，主要映射到造血干/祖细胞（HSPC）、早期胸腺祖细胞（ETP）和浆细胞样树突细胞（pDC），而常规 T-ALL 显示出更异质的分化状态。此外，炎症性基因模块的激活与未成熟的分化状态相关，并且 HSPC、ETP 和 pDC 映射的白血病细胞表现出干扰素活性模块的富集以及 IRF5 活性的升高，表明IRF5与炎症状态之间存在关联。用IRF5的六个规管子IRF5，MEF2C，LAT2，MCTP2，PRSS57和ARRB1对T细胞谱系ALL细胞进行打分，不仅能区分炎症性和常规性白血病样本，还与炎症基因模块活性及 HSPC 映射频率呈正相关，说明使用IRF5活性可被用作炎症性 T 系ALL的潜在标志。 划分为常规和炎症性亚型的白血病细胞以及其IRF5的活性状态 IRF5活性与各个基因表达模块的关联 作者接下来重点分析了AALL0434 儿童 T-ALL 数据集，先用 k-means 聚类分析，根据 IRF5 规管子活动将患者分类为炎症状态（IRF5HIGH）和常规状态（IRF5LOW），并确定 38.7% 的患者属于炎症状态，其中包括大多数 ETP-ALL 病例。炎症状态（IRF5HIGH）样本表现出强烈的 IRF5 规管子活性、炎症基因表达的富集、IL-1 信号通路的激活以及 ETP 样分子亚型，而常规状态（IRF5LOW）样本则显示与后期 T 细胞发育和细胞周期通路相关基因的上调。此外，炎症样本与 WT1 和 EZH2 突变相关，这些突变在前人研究中已被发现与炎症过程有关，而常规样本则富含 CDKN2A 突变，突显出由 IRF5 规管子活性驱动的不同分子特征。炎症状态（IRF5HIGH）患者的无事件生存期（EFS）显著较差，但整体生存期（OS）无明显差异，即使在排除 ETP-ALL 病例后，该趋势仍然显著。此外，较高的 IRF5 评分与较差的治疗反应相关，包括第 29 天的微小残留病（MRD）水平升高以及诱导失败率增加，表明炎症与治疗耐受性之间存在关联。在两个独立队列的验证结果证实，高 IRF5 规管子评分与高 MRD 和较差预后相关，进一步加强了炎症性 T 系ALL与不良预后的关联性。 处于炎症状态与常规状态患者的生存期对比 对患者来源的异种移植（PDX）样本进行的体外药物敏感性测试表明，炎症性和常规 T 系ALL对 l-天冬酰胺酶、长春新碱和阿霉素的反应无显著差异，但炎症性样本对地塞米松持续表现出耐药性。炎症性 T 系ALL对地塞米松更强的耐药性，可能是导致这些患者较高的微小残留病（MRD）的原因。作者还发现炎症性 T 系ALL样本中 BCL-2 表达水平升高，并进一步证实这类ALL对 BCL-2 抑制剂 venetoclax 高度敏感。炎症性 T-ALL 样本及 IRF5 高表达的细胞系在体外实验中对 venetoclax 反应良好，且临床前 PDX 模型显示 venetoclax 治疗可减少外周血、骨髓和脾脏中的白血病细胞负荷。这些研究结果表明，炎症性 T 系白血病对地塞米松不敏感，但对 venetoclax 具有高度敏感性，BCL-2 抑制可能成为一种潜在的治疗策略。 炎症性T- ALL对Venetoclax反应良好 综上，本研究确定了一种炎症状态作为高风险 T 系白血病（T-ALL）亚群的标志性特征。通过利用多组学技术和基于 IRF5 的基因特征，研究人员深入揭示了 T 系ALL的生物学特性，并鉴定出一个具有独特治疗脆弱性的临床相关亚群。这些发现对精准医学和针对这种侵袭性白血病的靶向治疗开发具有重要意义。研究最终得出结论：炎症状态并不体现在免疫表型上。这些发现强调了 IRF5 规管子评分作为 T 系白血病患者风险分层和治疗决策重要工具的潜在价值。 撰文 责编 制作 排版 | Sheila   校对 | uu 延伸阅读 儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的多组学分析 史上最大队列！儿童急性淋巴细胞白血病全基因组及基因表达图谱发表 *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） T-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL) is an aggressive cancer comprising diverse subtypes that are challenging to stratify using conventional immunophenotyping. To gain insights into subset-specific therapeutic vulnerabilities, we performed an integrative multiomics analysis of bone marrow samples from newly diagnosed T cell ALL, early T cell precursor ALL, and T/myeloid mixed phenotype acute leukemia. Leveraging cellular indexing of transcriptomes and epitopes in conjunction with T cell receptor sequencing, we identified a subset of patient samples characterized by activation of inflammatory and stem gene programs. These inflammatory T-lineage samples exhibited distinct biological features compared with other T-lineage ALL samples, including the production of proinflammatory cytokines, prevalence of mutations affecting cytokine signaling and chromatin remodeling, an altered immune microenvironment, and poor treatment responses. Moreover, we found that, although inflammatory T-lineage ALL samples were less sensitive to dexamethasone, they exhibited unique sensitivity to a BCL-2 inhibitor, venetoclax. To facilitate classification of patients with T-lineage ALL, we developed a computational inflammatory gene signature scoring system, which stratified patients and was associated with disease prognosis in three additional patient cohorts. By identifying a high-risk T-lineage ALL subtype on the basis of an inflammatory score, our study provides a framework for targeted therapeutic approaches for these challenging-to-treat cancers. DOI: 110.1126/scitranslmed.adr2012 👇点击此处，直达原文